Multifaktoriální / Polygenní dědičnost

Dihybridismus - volná kombinovatelnost

Parentální generace (čistá linie) genotyp AABB x aabb nebo aaBB x AAbb

Gamety AB ab aB Ab

F1 generace (genotyp) AaBb Fenotyp i genotyp uniformní

Gamety AB, Ab, aB, ab

gamety AB Ab aB ab

AB AABB AABb AaBB AaBb

Ab AABb Aabb AaBb Aabb

aB AaBB AaBb aaBB aaBb

Ab AaBb Aabb aaBb aabb

F2 generace

Fenotypový štěpný poměr

9 : 3 : 3 : 1

Nealelní genové interakce

Hybridizace F2 Bc

Komplementarita 9 : 7 1 : 3

Recesivní epistáze 9 : 3 : 4 1 : 1 : 2

Dominantní epistáze 12 : 3 : 1 2 : 1 : 1

Nekumulativní duplicitní geny s dominancí

15 : 1 3 : 1

Kumulativní duplicitní geny s dominancí

9 : 6 : 1 1 : 2 : 1

Kumulativní duplicitní geny bez dominance

1 : 4 : 6 : 4 : 1 1 : 2 : 1

gamety AB Ab aB ab

AB AABB AABb AaBB AaBb

Ab AABb Aabb AaBb Aabb

aB AaBB AaBb aaBB aaBb

Ab AaBb Aabb aaBb aabb

Interakce dvou nealelních genů - komplementarita

Křížením dvou bělokvětých odrůd hrachoru zahradního vznikly v F1

generaci rostliny s růžovými květy. Po samoopylení rostlin F1 generace

byl v F2 generaci teoretický poměr rostlin s růžovými květy a rostlin s

bílými květy 9 : 7

Určete genotyp parentální generace

Jaký genotyp podmiňuje růžovou barvu květu?

AABB AABb AaBB AaBb

AABb AAbb AaBb Aabb

AaBB AaBb aaBB aaBb

AaBb Aabb aaBb aabb

F2:

9 (růžové květy) : 7 (bílé květy)

Genová interakce na úrovni

metabolismu antokyanů

Parentální generace

aaBB x AAbb

bílé květy x bílé květy

F1: AaBb (růžové květy)

Interakce nealelních genů – recesivní epistáze

Tvorba pigmentu potkana je

podmíněna chromogenem C,

determinujícím enzym tyrosinasu

Recesivní homozygoti (cc) netvoří

melanin (albíni)

Barvu srsti podmiňuje gen B; černou

alela B (dominantní), hnědou b

(recesivní)

V parentální generaci jsme křížili

potkany s černou srstí s albíny

Stanovte fenotyp F1 generace a

fenotypové štěpné poměry F2

generace

CCBB CCBb CcBB CcBb

CCBb CCbb CcBb Ccbb

CcBB CcBb ccBB ccBb

CcBb Ccbb ccBb ccbbF1 – CcBb (černí)

F2 – 9:3:4

Antigeny AB0 krevního systému

interakce nealelních genů

Antigen H je prekurzor antigenů A i B. Je tvořen pěti monosacharidy;

N-acetylglukosamin, D-galaktosa, N-acetylgalaktosamin, D-

galaktosa, L-fukosa v uvedeném pořadí

Pokud je ještě navázán 6. monosacharid - jedná se o antigen A (N-

acetylglukosamin) nebo B (D-galaktosa).

Krevní skupina 0 znamená pouze přítomnost prekurzoru H; jde o

ztrátovou mutaci

Schéma antigenů a protilátek v AB0 a H systému

Krevní skupina A a B antigeny

v buňkách

anti-A a anti-B

protilátky v séru

anti-H proti-

látky v séru

A (AA;A0) A anti-B žádné

B (BB;B0) B anti-A žádné

AB (AB) AB (A i B) žádné žádné

0 (00) žádný anti-A i anti-B žádné

Bombajský fenotyp v AB0 krevním systému

Interakce dvou nealelních genů – H,h a AB0

Matce s krevní skupinou 0 se

narodilo dítě s krevní skupinou

AB; manžel měl skupinu A

Záměna dítěte byla vyloučena

Sestry matky (monozygotní

dvojčata) měly skupinu 0

Prarodiče dítěte z matčiny strany

byl bratranec a sestřenice 1.

stupně

Přirozené protilátky v AB0

systému u matky a jejích dvou

sester (monozygotních dvojčat)

Matka 1.sestra 2. sestra

anti-A

anti-B

anti-H

anti-A

anti-B

anti-H

anti-A

anti-B

anti-H

Rodokmenová studie

0 0 0

AB

A

h. h.

hhB.

HhAB

B.

H.A.

anti-H

anti-A

anti-B

Multifaktoriální (polygenní) dědičnost

Na celkovém fenotypu se podílí více genů

Výsledný fenotyp je souhrou účinku několika genů a vlivů vnějšího prostředí

Geny se nemusí nacházet na jednom chromosomu

Kvantitativně měřitelné znaky jsou na příklad výška a váha člověka, barva kůže, hodnota IQ, krevní tlak, hladina cukru v krvi atp.

Modely polygenní dědičnosti využívají statistické metody

Znak se manifestuje v kontinuálním rozptylu hodnot (Gausovské rozložení)

Shodný genotyp nemusí podmiňovat shodný fenotypový projev

Multifaktoriálně podmíněný znak → kombinace genetických i negenetických faktorů → obě skupiny faktorů mají samy o sobě jen částečný účinek

Alely

Variabilita (V) fenotypu způsobená genotypem je trojího typu: VA, D a E

A - aditivní účinek genů:

Minor-geny – soubor genů malého účinku (i 100 a více) – polygenní

systém

Alely – neutrální a aktivní

Každý gen (každá zúčastněná alela) se v genotypu udržuje a přenáší

na potomky dle pravidel pro monohybridismus

Aditivita (kumulace) účinků

D - efekt dominantních a recesivních alel v jednom genu

E - interakce nealelních genů (epistáze)

Heritabilita

Podíl genetické informace na

celkové variaci fenotypu se

označuje heritabilita (dědivost)

h2 = Vg / Vf

Vg - rozptyl genetický

Vf - rozptyl fenotypový

Rozptyl fenotypový je součet

rozptylu genetického a rozptylu,

který vyvolají vlivy prostředí

Hodnoty 0 ≤ h2 ≤ 1

Studie na MZ a DZ dvojčatech

Multifaktoriální dědičnost

V rodinách, kde je vysoká přítomnost určitého znaku, ale dědičnost neodpovídá Mendelovým pravidlům (tzn. AD, AR, GD, GR dědičnost) – pravděpodobně polygenní genetická podstata

Multifaktoriálně dědičné znaky nemají typický rodokmen

Rizika postižení pro příbuzné jsou přímo závislá na:

frekvenci choroby v dané populaci;

koeficientu příbuznosti k postiženému;

počtu postižených příbuzných;

stupni závažnosti postižení;

pohlaví, kdy je populační četnost postižení mužů a žen různá;

faktorech prostředí

Multifaktoriální dědičnost

Polygenní dědičnost – nedědí se choroba, pouze předpoklad pro její manifestaci – DISPOZICE (~predispozice)

Prahový efekt polygenní dědičnosti:

nutný určitý limitní počet alel pro určitou míru znaku (pro vznik onemocnění)

Pro určení pravděpodobnosti rizika projevu dané choroby u potomků -Edwardsův vzorec anebo tabulky empirických rizik

Prevence:

zlepšení životního prostředí vede ke zvýšení prahové hodnoty nižší pravděpodobnost postižení

Edwardsův vzorec

~ riziko postižení = druhá odmocnina z relativní četnosti choroby

v populaci (f) x počet postižených příbuzných 1. stupně (n)

Edwardsův vzorec (odhad pravděpodobnosti postižení) platí jen pro

příbuzné 1. stupně

V případě, že je postiženo více příbuzných 1. stupně, potom je

výsledek vynásoben jejich počtem (n)

Příbuzenské sňatky zvyšují riziko postižení

Podíl faktorů vnějšího prostředí se liší u různých znaků

Kdo je příbuzný 1. stupně? a) Rodič - dítě

b) Sourozenci

Příklad

?

?

?

Jaké je riziko rozštěpu páteře (polygenně

dědičné choroby) u sourozence postiženého

jedince (A, B) a jeho potomka (B)?

Frekvence RNT v populaci: 0,0009

A)

B)

A) 3%

B) >>6%

>3%?

?

Příbuzenské sňatky

Zvyšují podíl homozygotů v další generaci, nemění frekvenci alel v populaci

Koeficient příbuznosti – pravděpodobnost, že dvě příbuzné osoby zdědily gen od společného předka

r = (1/2)n n… počet kroků v genealogii

Koeficient inbreedingu – pravděpodobnost, že jedinec získal obě alely téhož genu od jednoho předka

F = (1/2)n+1

Stupeň

příbuznosti

r F

rodič/dítě 1 1/2 1/4

sourozenci 1 1/2 1/4

strýc/neteř 2 1/4 1/8

bratranci 1.

stupně

3 1/8 1/16

bratranci 2.

stupně

5 1/32 1/64

Polygenně dědičné vady a choroby

Vady a choroby s nízkou četností < 1%

VVV (vrozené vývojové vady): rozštěpy obličeje nebo nervové trubice, srdeční vady, nesprávný vývin kyčelních kloubů, zúžení jícnu (stenóza pyloru)

VVV vznikají během embryogeneze

Vady a choroby se střední četností (< 5%)

schizofrenie (rozštěp osobnosti), maniodepresivita (bipolární psychóza), slabomyslnost (oligofrénie)

manifestace během pozdního věku

Vady a choroby s vysokou četností (> 5%)

hypertenze (vysoký krevní tlak), diabetes mellitus II (cukrovka druhého typu), poruchy imunity (alergie – např. astma, atopie)

Rozštěp rtu

Vrozená

vývojová vada

Polygenně dědičné vady a choroby

Rozštěpové vady - multifaktoriální dědičnost

Dosud i při prevenci rozštěpových vad neubývá

Celosvětově se rodí průměrně 1 postižený jedinec na 500 zdravě narozených dětí

Ve střední Evropě 1 pacient na 600 až 700 zdravých dětí, ale i zde počet kolísá podle různých oblastí

K postižení plodu dochází v prvních týdnech gravidity → rozštěp neznamená jen nespojení tkání, ale zároveň jejich ztrátu atp

A) genetická predispozice

B) zevní vlivy prostředí, výživa, zdravotní stav matky v prvním trimestru, viry jako např. EB virus a mnoho dalších dílčích faktorů

Pandemie civilizačních chorob

Diabetes mellitusTyp 2 (v 60–90 % je spojen s obezitou)

Rezistence vůči inzulinu

mutace inzulinového receptoru nebo porucha přenosu inzulinového

signálu do buňky

Koncentrace inzulinu v krvi zpočátku zvýšené; v průběhu onemocnění

porucha sekrece inzulinu - ztráta schopnosti reagovat syntézou inzulinu na

zvýšenou hladinu glukózy

Manifestace převážně v dospělosti (nad 40 let), vysoká dědivost

Diabetes mellitus 1. typu je absolutní nebo téměř úplný nedostatek

endogenního inzulinu

Onemocnění vzniká v důsledku destrukce β-buněk Langerhansových

ostrůvků pankreatu - autoimunita u geneticky predisponovaných jedinců

Spouštěcím mechanismem je pravděpodobně virová infekce a další exogenní i

endogenní agens

Pandemie civilizačních chorob Obezita

Obezita - zmnožení tukové tkáně

Počet jedinců postižených obezitou v posledních letech strmě stoupl; v

ČR až 30 % obyvatel

Vzestup vzhledem ke krátkému období nárůstu počtu nemocných

nemohl být vyvolán změnami v lidském genomu

Genetická složka podmiňující sklony k obezitě se v populaci nezměnila

(např. lipogeneze a lipolýza; hladiny hormonů tukové tkáně; vztah k

hladině inzulinu; a další)

Nárůst počtu obézních - vliv životního stylu – nízká fyzická aktivita,

vysokoenergetická strava, špatné složení složek potravy, chronický

stres, ale i intrauterinní vývoj atd.

Další příčiny:„Nastavení“ hypotalamických center hladu a sytosti (např. Prader-Willy),

Endokrinopatie (hypotyreóza, insulinom)

Léky – thyreostatika, kortikoidy

Pandemie civilizačních chorob - Obezita

Komplikace obezity

•Kardiovaskulární choroby – hypertenze, ICHS, arytmie

•Respirační

•Artrózy,

•Kožní – mykózy, ekzémy

•Psychosociální poruchy.

•Hormonální poruchy − častá infertilita

•Zvýšený výskyt nádorů- GIT, urogenitální

Pandemie civilizačních chorob – kardiovaskulární choroby

Ischemická choroba srdeční

Aterosklerotické pláty zužují lumen koronární tepny

Pláty jsou dvojího typu:

fibrosní – hyalinisované kolagenní vazivo, málo lipidů

ateromový – obsahuje kašovité hmoty s obsahem lipidů

Příčiny

Ovlivnitelné: arteriální hypertenze, příjem tuků, kouření, cukrovka, obezita,

nedostatek pohybu

Neovlivnitelné: věk, rodinná zátěž

Pandemie civilizačních chorob

Astma

Astma je chronické zánětlivé onemocnění dýchacích cest

zanícené cesty pod vlivem různých rizikových faktorů jsou hyperreaktivní a

mají omezenou průchodnost

Prevalence astmatu neustále narůstá, především u dětí, astma patří mezi

jednu z nejčastějších chronických chorob

Příčiny : faktory genetické, vývojové i vlivy zevního prostředí;

genetická predispozice – rodinná či osobní (atopie); uplatňují se složky

imunitního systému (dendritické buňky, T regulační lymfocyty, cytokiny -

Interleukiny)

Faktory prostředí - alergeny – čím častější a větší expozice, tím větší riziko:

respirační infekce, pasivní kouření, škodliviny prostředí, tělesná či psychická

zátěž, prudké změny teploty, chlad

Stárnutí organismu a civilizační choroby

Fyziologické hodnoty odchylky během stárnutí poklesy funkcí se lišímezi orgánovými systémy

Diagnostické metody odlišují proces stárnutí od onemocnění, vyšší věk je rizikový faktor pro nástup různých zdravotních potíží

Rychlost stárnutí je řízena

a) genetickou složkou

b) složkami vnějšího prostředí životní styl (tělesná aktivita, omezený příjempotravy);

Omezení množství potravy při zachování biologické kvality, strava bohatá naovoce a zeleninu je spojena s nižším rizikem kardiovaskulárních chorob, DM,obezity a některých typů rakoviny

Teorie vysvětlující stárnutí multifaktoriálně podmíněné děje dlouhověkost je schopnost jedince udržet homeostázu obrannými a reparačními mechanismy

Genetická složka

Např. gen Klóthó dostal jméno podle sudičky Klóthó (v řeckých bájích rozpřádala nit

lidského života)

Gen Klóthó kóduje protein buněčné membrány → uplatňuje se např. při regulaci

syntézy žlučových kyselin, koncentrace vápníku a vitaminu D a i v metabolismu tuků

Existuje ve dvou kopiích:

a) 3 % lidí nesou homozygotní mutaci; dvě třetiny z nich umírají před 65 rokem

věku

b)19 % lidí má mutovanou jen jednu kopii tohoto genu (heterozygotní mutace) a ti

se dožijí vyššího než průměrného věku

Tento objev byl testovaný na myším modelu - po odstranění genu Klóthó myši onemocněly

nemocemi stáří, které jsou typické pro lidi, ale ne pro myši (např. osteoporózou nebo

arterosklerózou)

Ovlivnění stárnutí organizmu - Glykace

Reakce mezi proteiny a glukózou

Patologické spojení proteinu a cukru jedna z příčin stárnutí

Závisí na hladině glukózy vznik nežádoucích konečných produktů

AGE

( AGE – advanced glycation end product)

AGE interagují s proteiny důsledek např. tuhnutí pojivových tkání

Vazba AGE s kolagenními vlákny redukce jejich solubility a

redukce reakce s jinými proteiny

Spojení s vazebnými místy buněk (např. makrofágy, endoteliální

buňky …) zánětlivé reakce stimulace tvorby volných radikálů

Volné radikály

Volné radikály – vysoce reaktivní molekuly

Obsahují nepárový elektron (O2.-)

Nadprodukce mění činnost enzymů, organel, membrán …

Oxidační stres se podílí na patogenezi mnoha zánětlivých a degenerativních

onemocnění a i podstatou fyziologického stárnutí je akumulace malých chyb

systémů antioxidační ochrany

Antioxidační enzymatické systémy – např. superoxiddismutasy

Snadno se oxidují

Přednostně reagují s kyslíkovými radikály

O2.- mění na O2 a H2O2

H2O2 rozkládá katalasa na vodu a kyslík

Volné radikály

Buněčná membrána

Volné radikály a lipofuscin - „stařecké barvivo“

Reakce volných radikálů s nenasycenými mastnými kyselinami peroxidace

lipidů reakce s bílkovinami, nukleovými kyselinami apod.chaotické celky –

biologicky neúčinná forma

nepotřebný buněčný odpad lipofuscin

Spinální

ganglion Granule

lipofuscinu

Granule

lipofuscinu

Satelitní

buňky

Během stárnutí se množství lipofuscinu

plynule zvyšuje, zejména v srdci

Lipofuscin v jádrech buněk srdečního

svalu

Volné radikály

Tvorba kyslíkových radikálů je nevyhnutelnou součástí aerobního metabolizmu

Organizmus čelí oxidačnímu poškození svých biomolekul antioxidační ochranou

(komplex endogenních systémů, mezi které patří např. superoxiddismutasy)

Nízkomolekulární antioxidanty jsou jen malou součástí ochrany

Navyšování příjmu vitaminů C, E a beta-karotenem nad běžné dávky u normálně

živených lidí nemá zdůvodnění

Pouze kuřáci potřebují vyšší dávky vitaminu C, naopak by měli být varováni před

potravními doplňky s beta-karotenem

Možnosti ovlivnění stárnutí jsou kalorická restrikce a fyzická aktivita

Příznivý vliv konzumace ovoce a zeleniny na lidské zdraví je dán obsahem

antioxidačních fenolů