www.kup.at/JNeurolNeurochirPsychiatr Indexed in EMBASE/Excerpta Medica/Elsevier BIOBASE P.b.b. 02Z031117M, Verlagspostamt: 3002 Purkersdorf, Erscheinungsort: 3003 Gablitz; Preis: EUR 10,– Krause & Pachernegg GmbH . VERLAG für MEDIZIN und WIRTSCHAFT . A-3003 Gablitz Homepage: www .kup.at/ JNeurolNeurochirPsychiatr Online-Datenbank mit Autoren- und Stichwortsuche Member of the Myasthenia gravis Zimprich F, Assem-Hilger E Journal für Neurologie Neurochirurgie und Psychiatrie 2010; 11 (2), 52-63
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www.kup.at/JNeurolNeurochirPsychiatr Indexed in EMBASE/Excerpta Medica/Elsevier BIOBASE
P . b . b . 0 2 Z 0 3 1 1 1 7 M , V e r l a g s p o s t a m t : 3 0 0 2 P u r k e r s d o r f , E r s c h e i n u n g s o r t : 3 0 0 3 G a b l i t z ; P r e i s : E U R 1 0 , –
Krause & Pachernegg GmbH . VERLAG für MEDIZIN und WIRTSCHAFT . A-3003 Gablitz
Aus der Universitätsklinik für Neurologie, Medizinische Universität WienKorrespondenzadresse: Univ.-Prof. Dr. med. Fritz Zimprich, Universitätsklinik fürNeurologie, Medizinische Universität Wien, A-1090 Wien, Währinger Gürtel 18–20;E-Mail: [email protected]
Einleitung
Die Myasthenia gravis ist eine neuromuskuläre Erkrankung,die komplexe Behandlungsstrategien erfordert. Akute Exazer-bationen der Symptomatik im Rahmen myasthener Krisenmachen ein rasches Handeln notwendig; zugleich müssenlangfristige Therapiekonzepte hinsichtlich ihres Nutzen-Risi-ko-Potenzials abgewogen werden. Im vorliegenden Artikel,der in erster Linie an Ärzte in Ausbildung gerichtet ist, ver-suchen die Autoren einen Überblick über die wesentlichenAspekte dieser Erkrankung zu geben.
Pathophysiologie
Zentrales Charakteristikum der Erkrankung ist die rascheErmüdbarkeit der quergestreiften Muskulatur, die je nachManifestationstyp unterschiedliche Körperregionen betreffenkann. Bei den meisten Patienten liegt eine Autoimmunpatho-genese zugrunde, wobei Autoantikörper gegen den postsynap-tischen Acetylcholin-Rezeptor oder assoziierte Proteine (wiedie muskelspezifische Rezeptor-Tyrosinkinase [MuSK]) dieneuromuskuläre Übertragung hemmen [1–5]. Da in der Regelmehr Acetylcholin ausgeschüttet wird, als für die Auslösungeines Aktionspotenzials im Muskel benötigt wird (manspricht vom „Sicherheitsfaktor der neuromuskulären Über-tragung“), manifestiert sich eine Schwäche erst dann, wennein gewisser muskelspezifischer Schwellenwert unterschrit-ten wird. Die pathogenetischen Autoantikörper sind polyklo-nal gegen unterschiedliche Epitope des Acetylcholin-Rezep-tors gerichtet, womit das gesamte Protein Ziel des Immunan-griffs wird. Als verantwortlicher Mechanismus, der zur Stö-rung der neuromuskulären Übertragung führt, wird eineantikörpervermittelte Rezeptordegradation (durch eine Re-zeptorvernetzung) sowie eine immunmediierte Zerstörungdes gesamten postsynaptischen Apparates vermutet. Schließ-lich dürfte auch eine direkte Hemmung der Acetylcholin-Bin-dung an den Rezeptor durch blockierende Antikörper ursäch-lich mitspielen. Die Erkrankung wird in erster Linie als eineB-Zell-vermittelte Autoimmunerkrankung verstanden, aber
auch T-Lymphozyten kommt eine entscheidende Bedeutungzu. Dies spiegelt sich in der zentralen Rolle des Thymus, der„Lymphozytenschule des Körpers“ für die Pathogenese derErkrankung wider. Laut Literatur liegt bei bis zu 70 % der Pa-tienten (bei Manifestation der Myasthenie vor dem 40. Lebens-jahr [LJ]) eine lymphoproliferative Hyperplasie mit aktivenKeimzentren vor. Bei weiteren 10–15 % der Patienten (vorallem bei späterem Erkrankungsalter) findet sich ein Thymommit paraneoplastischer Genese der Antikörperproduktion,vermutlich einem molekularen Mimikry-Mechanismus ent-sprechend. Bei etwa 10 % der Patienten liegt keine offensicht-liche Thymuspathologie vor [3–7]. Eine rezente Studie zeigteallerdings etwas geringere Häufigkeiten einer Thymusauffäl-ligkeit als in früheren Arbeiten berichtet [8]. Generell wirddavon ausgegangen, dass die Häufigkeit einer Thymuspatho-logie mit fortschreitendem Lebensalter abnehmen dürfte.
In sehr seltenen Fällen mit Manifestation im Kindesalter kanndie Erkrankung auch durch genetische Defekte von Proteinendes synaptischen Apparates bedingt sein [9].
Epidemiologie
Die Angaben zur Inzidenz der Erkrankung schwanken. Diejährliche Neuerkrankungsrate (Inzidenz) wird auf etwa 1–2/100.000 Einwohner geschätzt, während die Punktprävalenzmit etwa 14–20/100.000 angenommen wird. Manche Autorenschätzen die Prävalenz unter Einbeziehung milder Fälle sogarnoch höher ein [10–16]. Unter der Annahme einer Prävalenzvon 20/100.000 würden in Österreich ca. 1600 Menschen andieser Erkrankung leiden. Die klinischen Erfahrungen zeigen,dass die überwiegende Mehrheit der Patienten gut im ambu-lanten Setting zu führen ist. Nach Angaben des Österreichi-schen Gesundheitsinformationssystems (ÖGIS) waren imJahr 2008 in Österreich 684 individuelle Patienten mit derICD-Diagnose einer Myasthenia gravis stationär aufgenom-men (Abb. 1). Zahlreiche Studien belegen, dass die Erkran-kung jedes Lebensalter betreffen kann (Abb. 2). JuvenileMyastheniefälle (vor der Pubertät) machen in der europäi-schen Bevölkerung etwa 10–15 % der Myasthenien aus. EinErkrankungsgipfel besteht in der dritten Dekade mit einemGeschlechterverhältnis von m:w = 1:6. Bei der Altersmyas-thenie (ab dem 60. LJ) ist die Geschlechterverteilung wiederausgeglichen [5, 15]. Insgesamt überwiegen die Patienten mitAltersmyasthenie. In den vergangenen Jahrzehnten konnte ein
DFP
Kurzfassung: Die Myasthenia gravis ist eine Er-krankung der neuromuskulären Endplatte, meistauf Basis einer Autoimmunpathogenese bedingtdurch Autoantikörper gegen den postsynaptischenAcetylcholin-Rezeptor oder assoziierte Proteine.Klinisches Kardinalsymptom ist eine belastungs-abhängige Muskelschwäche, die unterschiedli-che Körperregionen betreffen und sich jederzeitkrisenhaft verschlechtern kann. Im vorliegendenÜbersichtsartikel werden die klinischen, patho-
physiologischen und diagnostischen Aspektedieser Erkrankung zusammengefasst. Zusätzlichbietet der Artikel eine praxisnahe Übersicht überdie verfügbaren Behandlungsansätze.
Abstract: Myasthenia Gravis. Myastheniagravis is a disease of the neuromuscular junc-tion. In most cases, it is an autoimmune disorderwith autoantibodies against the postsynapticnicotinic acetylcholine receptor (AChR) or asso-
ciated proteins playing a central pathogeneticrole. The clinical hallmark of myasthenia gravisis a fluctuating use-dependent muscle weak-ness with the possibility of acute critical exacer-bations at any time during the course of the dis-ease. In this article, the authors review the mostimportant clinical aspects of this disorder anddiscuss the current diagnostic and therapeuticstandards. J Neurol Neurochir Psychiatr2010; 11 (2): 52–63.
For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH.
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Abbildung 2: Alters- und Geschlechtsverteilung von 684 stationären Patienten aus ganz Österreich (aus dem Jahr 2008, siehe auch Legende zu Abb. 1). Es zeigt sich sehr schöndie 2-gipfelige Altersverteilung. Im ersten Gipfel (2.–5. Dekade) überwiegen Frauen. Beim zweiten Gipfel ab dem 60. Lebensjahr ist die Geschlechterverteilung ausgeglichenermit einem leichten Überwiegen von Männern. Die Daten wurden freundlicherweise von Herrn Dr. G. Fülöp, Gesundheit Österreich GmbH, zur Verfügung gestellt.
Abbildung 1: In dieser Regionen-Landkarte Österreichs wird dargestellt, wie viele Patienten im jeweiligen Wohnbezirk (pro 100.000 Bevölkerung) mit einer LKF-dokumentiertenICD-Diagnose „Myasthenia gravis“ im Jahr 2008 stationär aufgenommen wurden (Aufnahmen in Krankenhäusern außerhalb des Wohnbezirks wurden in dieser Graphik demjeweiligen Wohnbezirk zugeordnet). Im Jahr 2008 wurden so insgesamt 684 individuelle Patienten erfasst. Es zeigen sich starke regionale Unterschiede bei den stationärenAufnahmen, die wohl am ehesten durch die diagnostische Genauigkeit (z. B. bedingt durch unterschiedliche fachärztliche Versorgung) sowie durch die bevorzugte Art derAbklärung/Behandlung (ambulant vs. stationär) zu erklären sind. Die Daten wurden freundlicherweise von Herrn Dr. G. Fülöp, Gesundheit Österreich GmbH, zur Verfügunggestellt.
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deutlicher Anstieg der Häufigkeit der Erkrankung verzeichnetwerden, was wohl auf die verbesserten diagnostischen Metho-den und die im Vergleich zu früher geringere Letalität der Er-krankung zurückgeführt werden kann [13, 17].
Klinik, Verlauf
Das Leitsymptom der Erkrankung ist die rasche Ermüdbarkeitder betroffenen (ausschließlich quergestreiften) Muskulatur.Typisch ist der fluktuierende Verlauf der Schwäche im Ver-lauf des Tages mit einer Symptomzunahme gegen den Abendhin. Die Erkrankung fluktuiert aber auch bei längerfristigerBetrachtung über Jahre; es können zu jedem Zeitpunkt Phasender Verschlechterung bis hin zu myasthenen Krisen auftreten.Diese Krisen können entweder spontan einsetzen oder durchseelische und körperliche Belastungen oder durch Infekte aus-gelöst werden. Auch das plötzliche Absetzen von immunsup-pressiven Medikamenten oder die Einnahme bestimmter (diemyasthene Symptomatik aggravierender) Medikamente kanneine Ursache für die Auslösung einer krisenhaften Verschlech-terung sein (Tab. 1).
Klinisch werden mehrere Manifestationstypen unterschieden.Je nach der betroffenen Muskulatur kann eine okuläre von ei-ner generalisierten Verlaufsform abgegrenzt werden. Bei dergeneralisierten Myasthenie kann weiters differenziert werden,ob bevorzugt bulbäre und faziale Muskelgruppen betroffensind, ob eher die Extremitätenmuskulatur betroffen ist oder obeine Atemschwäche dominiert.
Zu Beginn der Erkrankung steht noch bei 85 % der Patienteneine okuläre Symptomatik im Vordergrund, innerhalb von3 Jahren entwickelt aber die große Mehrheit der Patienten(90 %) eine generalisierte Myasthenie [15, 17]. Während sichdie Schwäche der meisten Muskeln im längerfristigen Verlaufeher bessert, scheint es im Krankheitsverlauf zu einer Fre-quenzzunahme einer Manifestation der Atemmuskulatur zukommen [5, 15].
Okuläre SymptomatikDie Symptome der okulären Myasthenie sind Doppelbilderund Ptose. Die Blickparesen, die keinem zentralnervösen oderAugennervenmuster entsprechen, sind häufig asymmetrisch
und fluktuierend. Die Doppelbilder können durch Seitwärts-blick über eine kurze Zeitspanne verstärkt werden. Auch diePtose, die initial oft nur intermittierend auftritt, kann durcheinen Aufwärtsblick über eine Minute deutlicher sichtbarwerden (Simpson-Test). Oft bestehen aber nur recht unspezi-fische Symptome wie verschwommenes Sehen oder das sub-jektive Gefühl „schwerer Augenlider“. Störungen der Pupil-lomotorik sind nicht durch eine Myasthenie erklärbar. Übereinen längerfristigen Beobachtungszeitraum sind etwa 10 %der Patienten ausschließlich der okulären Form zuzuordnen,wobei vor allem ältere Personen oder juvenile Patienten zudieser Gruppe zählen.
Bulbäre und faziale Muskelschwäche
Das initial am häufigsten auftretende bulbäre Symptom isteine Dysarthrie, die besonders bei längerem Sprechen offen-sichtlich wird. Zusätzlich kann eine Schwäche des Schluckensund der Kaumuskulatur hinzukommen. Die Patienten berich-ten anfangs über Schwierigkeiten beim Verzehr fester Speisenund sind oft auf breiige Nahrung angewiesen. Eine dadurchbedingte Gewichtsabnahme ist nicht untypisch. In schwerenFällen kann die Ernährung über eine Nasensonde notwendigwerden. Eine Schwäche der mimischen Muskulatur zählt zuden klassischen Symptomen der Myasthenie und führt durchdie fehlende mimische Komponente der Kommunikation zueiner psychischen Belastung der Patienten im Alltag.
Extremitäten- und Stammmuskulatur
Die Schwäche der Extremitäten betrifft in erster Linie die pro-ximale Muskulatur. Die Patienten klagen über eine allge-meine Müdigkeit bei körperlicher Tätigkeit. Typischerweisefallen Arbeiten über Kopf (Frisieren) schwer, ebenso dasTreppensteigen. In der Regel sind die Extensoren stärker be-troffen als die Beugemuskulatur. Die Schwäche der Nacken-muskulatur zwingt die Patienten zu einer erhöhten muskulä-ren Anstrengung, um den Kopf gegen die Schwerkraft haltenzu können und kann damit zu Nacken- und Kopfschmerzenführen.
Atemmuskulatur
In der Regel tritt eine Schwäche der Atemmuskulatur nicht zuBeginn der Erkrankung, sondern erst im weiteren Verlauf auf;sie besteht dann selten isoliert. Der Eintritt der Atemschwäche
Tabelle1: Die Myasthenie aggravierende Medikamente. Die Liste jener Medikamente, die eine Myasthenie verschlechternkönnen, ist sehr umfangreich und beruht zum Teil auf Einzelfallberichten. Anzuraten ist, im Bedarfsfall über laufend aktuali-sierte Online-Datenbanken zusätzliche Informationen einzuholen (z. B. www.rxlist.com). Myastheniespezifische Listen wer-den auch von der Deutschen Gesellschaft für Neurologie geführt (www.dgn.org) und von der amerikanischen Myasthenie-gesellschaft (www.myasthenia.org). Im Folgenden sind nur die wichtigsten Medikamente angeführt.
Betablocker und Kalziumantagonisten Oxprenolol, Pindolol, Practolol, Propranolol, Timolol, Verapamil, Diltiazem, NifedipinBenzodiazepine, Antikonvulsiva und Alle Benzodiazepine, Amitriptylin, Chlorpromazin, Zolpidem, Zopiclon, Lithium, Phenytoin,andere Psychopharmaka Barbiturate, Ethosuximid, Carbamazepin, GabapentinAntiarrhythmika, Antimalariamittel und Chinidin, Ajmalin, Mexitil, Procainamid, Chinin, Chloroquin, D-PenicillaminAntirheumatikaSonstige Substanzen Statine, Lokalanästhetika (vom Ester-Typ) (jene vom Amid-Typ unproblematisch), Magnesium
bei hohen Dosen, Botulinumtoxin, Morphinpräparate, Schleifendiuretika, Muskelrelaxantien (beiCurare-Derivaten Dosis reduzieren; Succinylcholin gänzlich meiden)
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ist schwer vorhersehbar und kann in Einzelfällen rasch (auchinnerhalb von Stunden) manifest werden. Aus diesem Grundist eine entsprechende Observanz gefährdeter Patienten not-wendig. Selten manifestiert sich die Atemschwäche auch beizuvor nicht diagnostizierter (weil mild verlaufender) Myas-thenie im Rahmen einer Operation. Diese Patienten könnenetwa dadurch auffallen, dass sie postoperativ nur schwierigbzw. protrahiert vom Respirator entwöhnt werden können.
Muskelatrophien
Atrophien der betroffenen Muskeln können im Rahmen einerchronischen, schwer verlaufenden oder insuffizient behandel-ten Myasthenie auftreten. Etwa 6–10 % der Patienten entwi-ckeln eine solche Defektmyasthenie [5]. Aufgrund des breitenEinsatzes immunsuppressiver Therapien werden diese jedochzunehmend seltener gesehen.
Myasthene Krisen
Bis zu 10 % der Myasthenie-Patienten erleiden im Verlaufihrer Erkrankung eine krisenhafte Verschlechterung, die vorallem durch Infekte, aber auch die Einnahme bestimmterMedikamente oder die abrupte Beendigung einer immunsup-pressiven Therapie verursacht werden kann. Die Mehrzahl dermyasthenen Krisen tritt innerhalb der ersten 3–5 Erkran-kungsjahre auf [5, 15, 17]. Obwohl keine exakte Definitionexistiert, wird eine Krise von den meisten Experten als eineSchwäche der Atemmuskulatur in Kombination mit einerschweren bulbären Symptomatik und/oder einer schwerenExtremitätenschwäche definiert. Es droht damit eine Atem-insuffizienz, darüber hinaus besteht die Gefahr der Aspirationinfolge einer hochgradigen Dysphagie. Oft liegt eine weitge-hende Bewegungsunfähigkeit vor. In diesen Fällen ist eine(intensiv-) medizinische Überwachung angezeigt. Von dermyasthenen Krise zu unterscheiden ist die cholinerge Krise,welche durch eine Überdosierung von Acetylcholinesterase-hemmern, wie z. B. Pyridostigmin, verursacht wird. Meisttritt die cholinerge Krise in Kombination mit einer schwerenmyasthenen Symptomatik auf, man spricht dann von einergemischten Krise. Die klinische Unterscheidung gelingtdurch die bei der cholinergen Krise zusätzlich zur Muskel-schwäche bestehenden muskarinergen Symptome wie ver-mehrter Speichelfluss, Miosis und Bradykardie. Elektroneu-rodiagnostisch lässt sich die myasthene Krise mittels Dekre-menttest diagnostizieren und damit von der cholinergen Kriseabgrenzen.
Langzeitprognose
1958, also noch vor der Ära der Immunsuppression, verstar-ben noch etwa 30 % der Myasthenie-Patienten an dieser Er-krankung, der Großteil davon im ersten Jahr nach Diagnose-stellung [5, 15, 17]. Mit Entwicklung immunsuppressiverTherapien und den Fortschritten auf dem Gebiet der moder-nen Intensivmedizin ist die Mortalität deutlich gesunken undliegt heute bei Myasthenie-Patienten nicht wesentlich überder Normalbevölkerung. Damit ist heutzutage von einer gutenLangzeitprognose dieser Erkrankung auszugehen. ErhöhteMortalitätsraten zeigen sich vor allem bei älteren (nicht seltenmultimorbiden) Patienten mit Thymomen und schwerermyasthener Symptomatik [16]. Zwischen 6 und 10 % der Pa-tienten entwickeln im Verlauf der Erkrankung schwere Mus-kelatrophien [5]. Die Chance für eine komplette Remission
(ohne Therapie) liegt nach 10 Krankheitsjahren bei etwa 20 %[15].
Diagnostik
Die Diagnose einer Myasthenia gravis ist im Wesentlicheneine klinische. Zusatzuntersuchungen kommt letztlich nureine unterstützende Rolle zu, da keiner der verfügbaren Tests100 % Sensitivität oder Spezifität besitzt [1, 5, 18–20].
In der Anamnese sind vor allem die typische Erschöpfbarkeitbei Belastung und die Fluktuation der Symptomatik rich-tungsweisend. Die körperliche Untersuchung zielt ebenfallsdarauf ab, die aktivitätsabhängige abnorme Ermüdbarkeit derMuskulatur zu demonstrieren. Sinnvollerweise erfolgt diekörperliche Untersuchung unter Zuhilfenahme speziellerMyasthenie-Scores (Tab. 2, 3). Aufgrund der vergleichsweisetypischen klinischen Symptomatik der Myasthenie ist dieDiagnosestellung dieser Erkrankung (insbesondere bei zu-sätzlich positivem Antikörpernachweis) im Allgemeinennicht von großen differenzialdiagnostischen Unklarheiten be-gleitet. Als wesentlichste Differenzialdiagnosen (vor allem inder Abgrenzung gegenüber rein okulären Erstmanifestationeneiner Myasthenie) sind Erkrankungen mit Beteiligung desHirnstammes (z. B. Insult), entzündliche Hirnnervenerkran-kungen, die endokrine Orbitopathie oder das Lambert-Eaton-Syndrom zu nennen. Tabelle 4 fasst die wichtigsten Differen-zialdiagnosen zusammen.
Edrophoniumchlorid-Test
Die pharmakologische Testung mit Edrophoniumchlorid,einem kurz wirksamen Cholinesterasehemmer, ist dann sinn-voll, wenn ein klares Zielsymptom besteht und damit die zuerwartende Verbesserung durch die Gabe von Edrophonium-chlorid beobachtet werden kann. Die Substanz wird zunächstin einer Testdosis von 2 mg langsam intravenös verabreichtund die Symptomatik über ca. 1 min beobachtet. Wenn keineWirkung zu erkennen ist, kann abermals eine Dosis von 3 mgund gegebenenfalls eine dritte Dosis von 5 mg verabreichtwerden. Die Wirkdauer von Edrophoniumchlorid sollte maxi-mal einige Minuten anhalten. Der Test muss aufgrund derpotenziellen Nebenwirkungen (Bradykardie, Hypotonie, Bron-chokonstriktion) unter Atropin-Bereitschaft durchgeführtwerden. In der Praxis berichten die Patienten häufig über dieNebenwirkung des „Darmgrimmens“. Als wesentlichste Kon-traindikationen sind eine Bradykardie, Herzrhythmusstörun-gen und Asthma bronchiale zu nennen. Eine Alternative zumEdrophoniumchlorid-Test ist die Beobachtung der Wirkungeiner oralen Dosis von Pyridostigmin. Der Edrophoniumchlo-rid-Test ist weder absolut spezifisch (Spezifität um 0,9) nochabsolut sensitiv (Sensitivität zwischen 0,8 und 0,97) [5, 23].
Elektrophysiologie
Bei der repetitiven Nervenstimulation wird eine niederfre-quente (3 Hz) supramaximale Serienreizung des N. accesso-rius oder des N. facialis vorgenommen und die Summen-potenzialamplitude des jeweiligen Muskels (M. trapeziusoder M. nasalis) gemessen. Die Amplitude der 5. Antwortwird mit jener der ersten Antwort verglichen. Ein Abfall(Dekrement) von mehr als 10 % gilt als pathologisch. Die re-petitive Stimulation ist bei etwa 20 % der Patienten mit okulä-
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rer Myasthenie positiv und in etwa 80 % der generalisiertenFälle. Die Einzelfaser-Elektromyographie gilt zwar als höchstsensitiv, wird aber aufgrund des hohen Zeitaufwandes und derbenötigten Expertise nur selten routinemäßig zur Myasthenie-Diagnostik eingesetzt. Die konventionelle Elektromyogra-phie hat keinen Stellenwert in der Myasthenie-Diagnostik [3,5, 20].
Antikörperdiagnostik
Antikörper gegen den Acetylcholin-Rezeptor (AChR-Ak)finden sich bei 80–90 % der Patienten mit generalisierterMyasthenie, aber nur bei 50 % der okulären Myasthenie-Pati-enten [24]. Thymom-assoziierte Myasthenien weisen fastimmer positive AChR-Antikörperspiegel auf [3, 5, 20]. Bei66 % der Patienten, die mit dem herkömmlichen RIA-TestAChR-Ak-negativ erschienen (und auch Anti-MuSK negativwaren), konnten mit einem sensitiveren Fluoreszenz-Immun-test letztlich doch Antikörper gegen den Acetylcholin-Rezep-tor nachgewiesen werden [25].
Prinzipiell dient der Nachweis von Antikörpern nicht nur zurDiagnostik der Erkrankung. Die absolute Höhe der Antikör-
per-Titer korreliert zwar nicht mit dem Schweregrad der Sym-ptomatik im interindividuellen Vergleich. Bei manchen Pati-enten korreliert aber der Antikörperspiegel im individuellenVerlauf mit dem Schweregrad der Symptomatik, allerdings istdies nicht zwingend der Fall. Die Zweckmäßigkeit wiederhol-ter Antikörperbestimmungen im Sinne einer Verlaufskontrol-le wird daher kontrovers beurteilt. Antikörper gegen die mus-kelspezifische Rezeptor-Tyrosinkinase (MuSK), ein Protein,das mit dem Acetylcholin-Rezeptor assoziiert ist, finden sichin 20–40 % der AChR-Ak-negativen Patienten. Nach bisheri-gen Berichten dürften MuSk-Ak-positive Patienten im Ver-gleich zur Gesamtpopulation der Myasthenie-Patienten häufi-ger weiblichen Geschlechts sein, eher jünger sein und häufi-ger unter einer schwereren bulbären/generalisierten Sympto-matik leiden [26–28]. AChR-Ak-negative Patienten solltennach Möglichkeit auf anti-MuSK-Antikörper getestet werden.
Im Rahmen der Myasthenie wurden zusätzlich zu den be-schriebenen Antikörpern noch weitere gefunden, deren patho-genetische Bedeutung zwar noch unklar ist, die aber diagnos-tisch hilfreich sein können. So finden sich z. B. mitunter Anti-körper gegen Titin, ein intrazelluläres strukturelles Muskel-
Tabelle 3: Klinische Klassifikation der Myasthenia gravis (MGFA-Klassifikation 2000)
Kategorie Bemerkung
Klasse I Okuläre Myasthenie beschränkt auf äußere Augenmuskeln und ggf. den Lidschluss
Klasse II Leicht- bis mäßiggradige generalisierte Myasthenie mit Einbeziehung anderer Muskelgruppen, ggf. einschließlich derAugenmuskeln
IIa Betonung der Extremitäten und/oder der Gliedergürtel, geringe Beteiligung oropharyngealer MuskelgruppenIIb Besondere Beteiligung der oropharyngealen und/oder der Atemmuskulatur, geringere oder gleichartige Beteiligung der
Extremitäten oder rumpfnahen Muskelgruppen
Klasse III Mäßiggradige generalisierte MyasthenieIIIa Betonung der Extremitäten und/oder der Gliedergürtel, geringe Beteiligung oropharyngealer MuskelgruppenIIIb Besondere Beteiligung der oropharyngealen und/oder der Atemmuskulatur; geringere oder gleichartige Beteiligung der
Extremitäten oder rumpfnahen Muskelgruppen
Klasse IV Schwere generalisierte MyasthenieIVa Betonung der Extremitäten und/oder Gliedergürtel, geringe Beteiligung oropharyngealer MuskelgruppenIVb Besondere Beteiligung der oropharyngealen und/oder der Atemmuskulatur, geringere oder gleichartige Beteiligung der
Extremitäten oder rumpfnahen Muskelgruppen
Klasse V Intubationsbedürftigkeit mit und ohne Beatmung, abgesehen von einer postoperativen Nachbehandlung; Notwendigkeiteiner Nasensonde ohne Intubationsbedürftigkeit entspricht der Klasse IVb
Tabelle 2: Myasthenie-Score, modifiziert nach Besinger u. Toyka [21, 22]. Für jedes Test-Item werden mit zunehmenderSymptomatik bis zu 3 Punkte vergeben. Der Score errechnet sich aus der Summe der Punkte, dividiert durch die Anzahl derTestgrößen.
Armhalteversuch > 180 s 61–180 s 11–60 s 0–10 s(90°, stehend/sitzend,dominanter Arm)Beinhalteversuch > 45 s 31–45 s 6–30 s 0–5 s(45°, Rückenlage)Kopfhalteversuch > 90 s 31–90 s 6–30 s 0–5 s(45°, liegend)Vitalkapazität (L) > 3,0 L/> 4,0 L > 2,0–3,0 L/> 2,5–4,0 L > 1,2–2,0 L/> 1,5–2,5 L < 1,2 L/< 1,5 LFrauen/MännerKauen/Schlucken normal leichte Störungen bei nur Flüssigkeiten oder Magensonde
festen Speisen breiigGesichtsmuskulatur normal kräftiger leichte Schwäche beim unvollständiger Lidschluss kein mimischer Ausdruck(Lidschluss) Lidschluss vollständigen LidschlussDoppelbilder > 60 s 11–60 s 1–10 s spontan(Blick zur Seite)Ptose (Blick nach oben) > 60 s 11–60 s 1–10 s spontan
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protein, welches bei jüngeren Patienten eine starke Assozia-tion mit Thymomen aufweist [29].
Bildgebung
Die Bildgebung dient in erster Linie dem Nachweis einerThymuspathologie. Die Abgrenzung eines vergrößerten Thy-mus von der Involution ist sowohl mit der MRT als auch mitdem CT verlässlich möglich, die MRT jedoch ist zur Beurtei-lung der normalen Thymusstruktur besser geeignet. BeideUntersuchungen sollten zur Erfassung von Thymomen mitKontrastmittel durchgeführt werden [30].
Dokumentation des klinischen Verlaufs
Zur Dokumentation des klinischen Verlaufs empfiehlt es sich,klinisch erprobte und standardisierte myastheniespezifischeSkalen anzuwenden. Der Myasthenie-Scores nach Besinger etal. bietet einen guten Überblick über die aktuelle Kraftsitua-tion verschiedener Muskelfunktionsgruppen [20, 21] (Tab. 2).Um eine Vergleichbarkeit der Scores im Verlauf zu erzielen,sollte die Symptomatik jeweils zum selben Zeitpunkt nach derEinnahme von Acetylcholinesterasehemmern evaluiert wer-den. Ein Fragebogen zur myastheniespezifischen Erfassungder Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL-Score) wurde ent-wickelt und zeigt gut die funktionellen Beeinträchtigungender Patienten auf [31].
Von der amerikanischen Myasthenie-Gesellschaft (MGFA)wurde eine Skala zur Erfassung des Myasthenie-Schwere-grades entwickelt, die die früher verwendete Osserman-Skalaweitgehend ersetzt hat [22] (Tab. 3).
Thymome und andere assoziierte Erkran-
kungen
Bei Thymomen (sie können bei etwa 15 % der Patienten miteiner Myasthenia gravis diagnostiziert werden) handelt essich um meist benigne, abgekapselte oder infiltrativ wachsen-de Tumoren mit guter Prognose, die die Fähigkeit zur Lym-phozytenreifung beibehalten haben. Histologisch bestehenThymome aus kortikalen oder medullären thymischen (anti-genpräsentierenden) Epithelzellen (der neoplastischen Kom-ponente) und zahlreichen (wahrscheinlich nicht neoplasti-schen) Lymphozyten. Nach der zellulären WHO-Klassifika-tion werden sie in hochdifferenzierte Tumoren – Typ A (me-dullär), Typ B (kortikal) oder Typ AB (Mischtumoren) – undin die selteneren, nicht metastasierenden Thymuskarzinomeeingeteilt. Die höchste Assoziation zur Myasthenia gravisweisen die kortikalen Tumoren auf. Das Staging erfolgt nachdem Ausmaß der Invasivität nach Masaoka und ist der besteIndikator für die Überlebensrate, die im Stadium I (abgekap-selter Tumor) nach 20 Jahren um 90 % beträgt [6, 7, 32, 33].
Tabelle 4: Differenzialdiagnose der Myasthenia gravis
Differenzialdiagnose Bemerkungen
Lambert-Eaton-Syndrom Präsynaptische Störung der neuromuskulären Erregungsübertragung (in 50 % para-neoplastischer Genese)10× seltener als Myasthenia gravisDiagnostik: Dekrement in der 3-Hz-Serienreizung; nach maximaler Willkürinnerva-tion über 10 sec Inkrement (> 100 %); in 80–90 % positive Auto-Antikörper gegenKalziumkanäle vom P/Q-Typ („Voltage-gated calcium channels“ [VGCC])Typischerweise autonome Symptomatik (z. B. Obstipation, Mundtrockenheit, erektileDysfunktion)
Erkrankungen mit Beteiligung des Hirnstamms z. B. bei Hirnstamminsult, Blutung, Entzündung, MSDiagnostik: MRT, Lumbalpunktion
Myopathien
Polymyositis, Dermatomyositis Nichtfluktuierende Schwäche, extraokuläre Muskulatur nicht betroffen.Erhöhte Muskelenzyme, häufig Schmerzen und/oder Schwellung.Diagnostik: Haut-, Muskelbiopsie, EMG, evtl. MRT der betroffenen Muskulatur
Medikamenteninduzierte myasthene Syndrome Medikamentenanamnese: z. B. D-Penicillamin, ChloroquinMyasthene Symptomatik reversibel nach Absetzen der Medikamente
Bulbäre Form der ALS Paresen der kaudalen Hirnnerven (progressive Bulbärparalyse), Augenmuskeln nursehr selten betroffen, keine Krankheitsphasen mit teilweiser oder kompletterSymptomremissionDiagnostik: EMG
Botulismus, Überdosierung von therapeuti- Anamnese: Therapeutische Anwendung von Botulinumtoxin? Aufnahme des Toxinsschem Botulinumtoxin durch kontaminierte Nahrungsmittel (Konserven, Hausgeräuchertes, Honig)? Weitere
Erkrankte im Umfeld? Infizierte Weichteilwunden (z. B. bei i.v. Drogenabusus)?Typischerweise ausgeprägte autonome Symptomatik (Pupillenstarre, Obstipation)
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Myasthenia gravis
Neben einer Myasthenie finden sich bei ca. 10 % der Erkrank-ten (vor allem bei der Frühmanifestation) andere Autoimmun-erkrankungen. An führender Stelle steht hier die Thyreoiditis,die meist mit einer Schilddrüsen-Überfunktion vergesell-schaftet ist. Häufig findet sich auch eine rheumatoide Arthri-tis. Fallberichte zahlreicher anderer komorbider Autoimmun-erkrankungen sind dokumentiert [3, 5, 20].
Myasthenie und Schwangerschaft
Das Thema Schwangerschaft ist im Rahmen der Myasthenie-behandlung von großer Relevanz, weil sich ein beträchtlicherTeil der Patientinnen im gebärfähigen Alter befindet. Prinzi-piell ist anzustreben, dass sowohl die gynäkologische Betreu-ung während der Schwangerschaft als auch die Entbindung aneiner Klinik mit entsprechender Erfahrung und Möglichkeitzur interdisziplinären Kooperation sowie angeschlossenerneonatologischer Abteilung erfolgen sollten. Der Einflusseiner Schwangerschaft auf die Myasthenie kann sehr unter-schiedlich sein [5, 34–36]. Ein Viertel der Patientinnen erfährtVerschlechterungen – besonders in der Frühschwangerschaftoder nach der Entbindung. Bei anderen Patientinnen bessertsich die Symptomatik in der Schwangerschaft; bei einemGroßteil tritt keine Veränderung ein. Umgekehrt scheint dieMyasthenia gravis selbst keinen negativen Einfluss auf dieSchwangerschaft zu haben, zumindest ist die Abortrate nichtmerklich erhöht. Eine vaginale Entbindung ist, da der Uterusvon der Erkrankung nicht betroffen ist, prinzipiell möglich,durch die potenzielle Schwäche der Bauchmuskulatur wirdaber oft eine Sectio vorgezogen. Allerdings existieren auchBerichte über erhöhte Geburtskomplikationsraten bei Patien-tinnen mit Myasthenie [37]. Die Entscheidung für oder gegeneinen geplanten Kaiserschnitt richtet sich nach vielen Fakto-ren (Schweregrad der Erkrankung, Verlauf der Schwanger-schaft, Wunsch seitens der Mutter etc.) und muss im Einzel-fall gemeinsam mit der gynäkologischen Abteilung und unterEinbezug eines erfahrenen Anästhesisten getroffen werden.
Während der Schwangerschaft kann Pyridostigmin in oralerForm, möglichst niedrig dosiert, eingenommen werden. Intra-venöse Acetylcholinesterasehemmer können jedoch Uterus-kontraktionen auslösen und müssen daher, sofern ihr Einsatzklinisch unabdingbar ist, mit einer gleichzeitigen Tokolyseverabreicht werden.
Für Immunsuppressiva wie Ciclosporin A, Mycophenolat-mofetil, Cyclophosphamid, Methotrexat und Tacrolimus be-steht in der Literatur weitgehende Einigkeit dahingehend,dass sie in der Schwangerschaft kontraindiziert sind. Das tera-togene Potenzial von Kortikosteroiden und von Azathioprinwird uneinheitlich bewertet [38–40]. So wird beispielsweisevon manchen Autoren die Gabe von Azathioprin in derSchwangerschaft als relativ unbedenklich angesehen [41].Andererseits wird seitens des Herstellers für Azathioprin eineEmpfängnisverhütung sowohl für Frauen als auch Männer biszu 6 Monate nach Beendigung der Therapie empfohlen. Prin-zipiell besteht die Empfehlung, Steroide und Azathioprin inder Schwangerschaft zu vermeiden. Dennoch ist es in der kli-nischen Praxis manchmal unumgänglich, diese Substanzenweiterzugeben. Wenn im Einzelfall aus zwingenden klini-schen Gründen von den allgemeinen Empfehlungen abwei-
chende Entscheidungen getroffen werden müssen, so wirdempfohlen, – nach entsprechender Aufklärung der Patientinund Einholung deren Einverständnisses – die Rationale füreine individuelle Therapieentscheidung schriftlich zu doku-mentieren.
Zur Behandlung von Krisensituationen können auch in derSchwangerschaft Immunglobuline verabreicht werden, eben-so wie Plasmapheresen, die aufgrund ihrer im Vergleich zuImmunglobulinen generell höheren Nebenwirkungsrate aberin der Schwangerschaft wohl nur zweite Wahl sind. Da so-wohl Pyridostigmin als auch Steroide und Azathioprin in dieMuttermilch übergehen, raten die meisten Autoren bei Ein-nahme dieser Medikamente vom Stillen ab [34–36].
Bei ca. 15 % der Neugeborenen kann es (unabhängig vomklinischen Zustand und Antikörperstatus der Mutter) durchden Übertritt mütterlicher Acetylcholin-Rezeptor-Antikörperin den kindlichen Kreislauf zu einer transitorischen neonata-len Myasthenie kommen, die mit schlaffem Muskeltonus undTrinkschwäche einhergeht, jedoch binnen weniger Wochenspontan remittiert. Mit einer späteren Myasthenie beim Kindmuss nicht gerechnet werden. In sehr seltenen Fällen werdenKinder von myastheniekranken Müttern mit einer Arthro-gryposis multiplex, einem schweren Missbildungssyndrom,geboren. Verantwortlich für dieses Syndrom dürften Antikör-per gegen die fetale Form des Acetylcholin-Rezeptors sein[42].
Therapie
Die Therapie der Myasthenia gravis ruht auf mehreren Säu-len. Einerseits kann eine rein symptomatische Therapie mitAcetylcholinesterasehemmern erfolgen, andererseits eineimmunsuppressive oder -modulatorische Therapie. Als dritteSäule gilt die chirurgische Thymektomie, der immunmodula-torische Eigenschaften zugesprochen werden.
Prinzipiell empfiehlt sich ein Stufenschema, wobei die Wahlder Therapeutika (im individuellen Fall unter Berücksichti-gung ihres Nebenwirkungspotenzials) vom Schweregrad derklinischen Symptomatik geleitet wird. In der Regel wird manbei milden Verläufen (insbesondere bei rein okulären For-men) versuchen, mit Acetylcholinesterasehemmern das Aus-langen zu finden. Bei schwereren Verläufen werden Steroideeingesetzt. Manche Autoren plädieren für einen frühzeitigenEinsatz von Immunsuppressiva, um die Progression von einerokulären Myasthenie zu einer generalisierten Form zu verhin-dern. Wenn im nächsten Schritt eine Eskalation notwendigsein sollte oder Steroide eingespart werden sollen, könnenAzathioprin und sekundär andere Immunsuppressiva zumEinsatz kommen. In den Therapierichtlinien der DeutschenGesellschaft für Neurologie (DGN) werden Glukokortiko-steroide und Azathioprin als Immunsuppressiva der 1. Wahlbei der Myasthenie genannt; als Alternativen (bei Versagenoder Unwirksamkeit der Standardtherapie) können (trotz derlimitierten Datenlage aus randomisierten Studien) Ciclospo-rin A, Mycophenolatmofetil, Cyclophosphamid, Methotrexatund Tacrolimus erwogen werden (www.dgn.org). EineThymektomie sollte vor allem bei jungen Patienten mitlymphofollikulärer Thymushyperplasie und bei Thymomen
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früh im Krankheitsverlauf durchgeführt werden. Zur Behand-lung der myasthenen Krisen werden Plasmapheresen undintravenöse Immunglobuline eingesetzt [1, 3, 5, 18–20, 43–45].
Acetylcholinesterasehemmer
Acetylcholinesterasehemmer verzögern den Abbau von Ace-tylcholin und erhöhen damit die Verfügbarkeit dieses Neuro-transmitters an der neuromuskulären Endplatte. Die Indika-tion besteht in der symptomatischen Linderung der myasthe-nen Beschwerden. Viele Patienten mit milder Symptomatikfinden mit einer Monotherapie mit Acetylcholinesterasehem-mern ihr Auslangen. Bei manchen Patienten sprechen aller-dings okuläre Symptome, insbesondere Doppelbilder, nur un-vollständig auf eine solche Therapie an.
In Österreich wird hauptsächlich Pyridostigmin als oral undparenteral (intravenös) verfügbarer Acetylcholinesterase-hemmer eingesetzt. Die Wirkung setzt beim oralen Präparatetwa 30 min nach der Einnahme ein und hält für ca. 4 Stundenan, woraus sich das sinnvolle Dosierungsintervall von 3–4Stunden ergibt (aus dem Ausland kann auch eine retardierteFormulierung bezogen werden, mit entsprechenden Vorteilenauf die Einnahmeintervalle). Die Einzeldosis sollte 90 mg nurin begründeten Einzelfällen überschreiten. Als maximaleTagesdosis wird von den meisten Autoren 360–420 mg ange-geben. Erfahrungsgemäß werden in Einzelfällen auch deut-lich höhere Tagesdosen gut toleriert, allerdings wird die Sinn-haftigkeit von Tagesdosen > 600 mg von manchen Expertenbezweifelt. Bei höheren Dosen besteht zudem die Gefahrcholinerger Nebenwirkungen bis hin zur cholinergen Krise.Die orale Bioverfügbarkeit dieser Substanz ist gering, sodassbeim Wechsel zwischen der oralen und intravenösen Darrei-chungsform ein Umrechnungsfaktor von 30 gilt. Intravenöswird die Substanz mit Perfusor in einer Dosierung von bis zu1,5 mg pro Stunde zur Therapie der myasthenen Krise verab-reicht. Als Alternative zu Pyridostigmin kann auch Neostig-min eingesetzt werden mit einer kürzeren Halbwertszeit alsPyridostigmin.
Pyridostigmin wird in der Regel gut toleriert. Die wichtigstenNebenwirkungen erklären sich durch die Stimulierung dermuskarinergen Acetylcholinrezeptoren des autonomen Ner-vensystems (Bronchialsekretion, Speichelfluss, Übelkeit,Diarrhö). Meist handelt es sich um milde Begleiterscheinun-gen, die durch die muskarinrezeptorblockierende Wirkungvon Belladonna-Präparaten neutralisiert werden können. Zuden potenziell gefährlichen muskarinergen Nebenwirkungenzählen Asthmaattacken, Bradykardien, Blutdruckabfall undMagenulzera. Als Kontraindikationen gelten mechanischeDarm- und Harnwegsobstruktionen, bei stark eingeschränkterNierenfunktion sollte die Dosis reduziert werden.
Bei Überdosierung kann es zu einer cholinergen Krise kom-men. Die Symptome der cholinergen Krise bestehen in Mio-sis, Erbrechen Diarrhö, Bauchkrämpfen, Bronchialsekretionund Bronchokonstriktion mit asthmatischen Beschwerden,Hyperhidrose und vermehrtem Speichelfluss. Aufgrund derDesensitivierung der nikotinischen Acetylcholinrezeptorenkommt weiters eine Muskelschwäche hinzu, gleichzeitig be-stehen Faszikulationen.
Obwohl Pyridostigmin bei regulärer Dosierung die Blut-Hirn-Schranke nicht in nennenswertem Ausmaß passiert, tre-ten im Rahmen der cholinergen Krise auch zentralnervöseNebenwirkungen wie Unruhe und Verwirrtheit auf. Zur The-rapie der cholinergen Krise kann Atropin-Sulfat (0,5–2,0 mgsehr langsam i.v., eventuell neuerlich nach 2–4 Stunden) ein-gesetzt werden.
Glukokortikoide
Steroide werden als „First-line“-Substanzen zur Immunsup-pression eingesetzt, wenn mit Acetylcholinesterasehemmernalleine kein ausreichender therapeutischer Effekt erzielt wer-den kann [3, 18, 20, 43, 46]. Steroide modulieren auf vermut-lich vielfältige, komplexe und nicht gänzlich aufgeklärteWeise das Immunsystem. Sie führen bei entsprechenderDosierung in der Regel ab etwa 2 Wochen zu einer deutlichenBesserung der myasthenen Symptome mit sehr hoher An-sprechrate. Die Ursache der gefürchteten initialen Ver-schlechterung der Muskelkraft nach 5–10 Tagen bei hoherKortison-Anfangsdosis ist nicht klar, dürfte aber auf immuno-logischen Mechanismen beruhen.
Zwei Schemata der Steroidtherapie sind gebräuchlich. Esbesteht entweder die Möglichkeit, von Beginn an eine hoch-dosierte Therapie (1–1,5 mg pro kg Körpergewicht [KG]Prednisolon täglich) zu verabreichen, was den Vorteil einesraschen Wirkeintritts, aber auch die erhöhte Gefahr einerinitialen Verschlechterung der Symptomatik mit sich bringt.Eine rasche Aufdosierung von Steroiden muss daher unterstationärer Observanz durchgeführt werden. Nach klinischerStabilisierung kann die Steroiddosis langsam – meist überMonate – reduziert werden und so die minimal notwendigeErhaltungsdosis empirisch ermittelt werden. Dabei empfiehltsich eine schrittweise Reduktion der Dosis um maximal 20 %in etwa 4-wöchigen Abständen. Häufig wird im Zuge der suk-zessiven Dosisreduktion zur Minimierung von Nebenwirkun-gen eine Therapie an alternierenden Tagen gegeben.
Alternativ kann eine langsam einschleichende Dosierung derSteroidtherapie gewählt werden (z. B. Beginn mit 5–20 mgTagesdosis und Steigerung um 5 mg pro Woche) bis zum Ein-treten einer Remission.
Der limitierende Faktor einer längerfristigen Steroidtherapiesind die vielfältigen, zum Teil schwerwiegenden Steroid-Nebenwirkungen. Hierzu zählen Osteoporose, aseptische Kno-chennekrosen, Hypertonie, Wassereinlagerung, cushingoideFettverteilung, Muskelatrophie, Wundheilungsstörungen,Dehnungsstreifen, Steroidakne, Blutungsneigung (Haut undSchleimhäute), Magenulzera, Glaukom, Katarakt, Hypokali-ämie, Störungen des Sexualhormonhaushalts mit Amenorrhö,erhöhte Infektgefahr, Störungen des Blutbilds (Leukozytose,Lymphopenie, Polyglobulie, Eosinophilie, Thrombozytose)und Diabetes mellitus. Darüber hinaus kann es auch zu psy-chiatrischen Nebenwirkungen (Euphorie, Depression bis hinzu psychotischen Zustandsbildern) kommen.
Nach Beginn einer Steroidtherapie sollten regelmäßigeLaborkontrollen (Blutbild, Elektrolyte, Blutzucker) sowieklinische Kontrollen (inklusive Blutdruckmessungen undophthalmologischen Untersuchungen) zur frühzeitigen Er-
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kennung der genannten Nebenwirkungen erfolgen. Weiterssollten zu Therapiebeginn sowie in regelmäßigen Intervallendie Knochendichte und damit das Osteoporoserisiko be-stimmt werden. Zur Ulkusprophylaxe wird üblicherweise einMagenschutzpräparat verordnet, ferner empfiehlt sich eineOsteoporoseprophylaxe mit Kalzium 1000 mg/die und Vita-min D
3 800 IE pro Tag. Bei längerfristiger Kortisontherapie
(über mehrere Monate) muss gegebenenfalls eine Bisphos-phonat-Therapie angedacht werden.
Azathioprin
Azathioprin ist ein Purinanalogon und hemmt nach Umbauzur biologisch aktiven Substanz die Nukleinsäuresynthese inproliferierenden T- und B-Lymphozyten.
Diese Substanz wird nach Kortison am häufigsten zur immun-suppressiven Therapie der Myasthenie eingesetzt. PrimäresZiel ist es, die Kortisondosis reduzieren zu können [3, 18, 20,43, 47]. Der steroidsparende Effekt von Azathioprin konnte inmehreren doppelblinden Studien bestätigt werden [47–49].Zu beachten ist jedoch, dass der Effekt von Azathioprinfrühestens nach 3–6 Monaten eintritt (das Wirkungsmaxi-mum wird oft erst nach einem Jahr erreicht), sodass in derÜbergangsphase häufig nicht auf Steroide verzichtet werdenkann.
In den ersten Behandlungstagen sollte aufgrund der Gefahreiner idiosynkratischen Reaktion und der potenziell starkenKnochenmarksdepression (insbesondere bei Fehlen des ab-bauenden Enzyms Thiopurin-Methyltransferase [TMPT])eine niedrige Anfangsdosis (50 mg abends) gewählt werden.In den Folgewochen kann bei guter Verträglichkeit auf2–3 mg/kg KG (max. 200 mg/Tag aufgeteilt auf 2–3 Einzel-dosen) aufdosiert werden. Die weitere Titrierung der Dosis er-folgt in der Regel über die absoluten Lymphozytenzahlen,wobei die Werte nach Meinung mancher zwischen 500 und900/µl liegen sollten [39], nach Meinung anderer Werte zwi-schen 800 und 1000/µl angestrebt werden [5]. Bei Leuko-zytenzahlen < 2500/µl (ohne Kortison) ist ein vorübergehen-des Absetzen von Azathioprin notwendig. Die Medikationsollte zumindest für 2–3 Jahre beibehalten werden. EineReduktion muss (aufgrund der Gefahr eines Rebounds beiabrupter Beendigung) langsam ausschleichend über ein Jahrerfolgen.
Obwohl die Substanz meist sehr gut vertragen wird, entwi-ckeln etwa 10 % der Patienten eine idiosynkratische Reaktionmit Übelkeit, Erbrechen und Fieber. Eine schwere Knochen-marksdepression mit Leukopenie und Thrombozytopenie istdosisabhängig und kann auch noch spät im Therapieverlaufauftreten, wobei Patienten mit niedriger oder fehlenderTMPT-Aktivität besonders gefährdet sind. Weitere möglicheNebenwirkungen sind Pankreatitis, Hepatopathie (Anstiegder Transaminasen, der alkalischen Phosphatase und von Bili-rubin) sowie opportunistische Infektionen. Das Risiko fürMalignome wird zumindest in den ersten 10 Jahren der Thera-pie als gering eingeschätzt. Relevante Wechselwirkungen be-stehen mit Allopurinol, da dieses Medikament den Abbau vonAzathioprin hemmt und es somit zu einer schweren Myelode-pression kommen kann. Allopurinol darf daher nicht gleich-zeitig mit Azathioprin verabreicht werden. Eine Knochen-
marksdepression wurde auch bei gleichzeitiger Medikationmit ACE-Hemmern berichtet.
Zur Überwachung der Therapie müssen regelmäßige Labor-kontrollen durchgeführt werden (z. B. wöchentlich im erstenMonat, 14-tägig für 2 weitere Monate und danach monatlich).Aufgrund der potenziellen Teratogenität wird sowohl fürFrauen als auch Männer eine Empfängnisverhütung bis 6Monate nach Beendigung der Therapie empfohlen.
Mycophenolatmofetil
Diese Substanz wird im Körper in den aktiven MetabolitenMycophenolsäure umgewandelt, die in den Guanosinstoff-wechsel eingreift und dabei vor allem die Proliferation vonLymphozyten hemmt [43]. Mycophenolatmofetil wird erfolg-reich in der Transplantationsmedizin (Vermeidung von Trans-plantabstoßungen) eingesetzt. Trotz guter klinischer Erfah-rungen in der „Off-label“-Verwendung bei Myasthenie-Pati-enten und positiven Ergebnissen in kleineren Studien konnteder steroidsparende Effekt von Mycophenolatmofetil in 2rezenten randomisierten Studien nicht bestätigt werden [50–53]. Obwohl eine endgültige Bewertung des klinischen Stel-lenwerts von Mycophenolatmofetil in der Myastheniebehand-lung ist noch ausständig ist, gilt diese Substanz in vielenBehandlungszentren weiterhin als interessante Behandlungs-option [20].
Die wesentlichsten Nebenwirkungen dieser meist sehr gutvertragenen Substanz sind gastrointestinaler Natur (Übelkeitund Erbrechen). In seltenen Fällen kann es auch unter Myco-phenolatmofetil zu Leukopenien und opportunistischen In-fektionen kommen. Das Malignomrisiko wird als gering ein-geschätzt. Die übliche Dosierung beträgt 2 g/Tag, aufgeteiltauf 2 Einzeldosen. Der Wirkungseintritt dürfte frühestensnach etwa 2–4 Monaten erfolgen. Zu Beginn der Therapiesollten im ersten Monat wöchentliche Blutbildkontrollendurchgeführt werden, danach 14-tätig (für 2 weitere Monate)und in der Folge (während des gesamten ersten Behandlungs-jahres) einmal pro Monat. Eine effektive Kontrazeption sollteeingehalten werden.
Andere Immunsuppressiva
Bei Therapieversagen von Steroiden, Azathioprin oder Myco-phenolatmofetil oder bei inakzeptablen Nebenwirkungen ste-hen weitere Substanzen zur Immunsuppression zur Verfü-gung. Eine Therapie mit Ciclosporin A, welches vor allem dieT-Zell-Wirkung hemmt, gilt als sehr effektiv. Obwohl dieWirksamkeit dieser Substanz für die Myasthenie in Studienmit Klasse-I-Evidenz belegt ist, verhindern die potenziellenNebenwirkungen (z. B. Nephrotoxizität) und die zahlreichenMedikamenteninteraktionen einen breiteren Einsatz [20, 43,47, 54]. Eine Therapie mit dem alkylierenden Chemothera-peutikum Cyclophosphamid wird meist als monatliche intra-venöse Pulstherapie in der Größenordnung von 500 mg/m2
Körperoberfläche für etwa 6 Monate durchgeführt [55]. Diepotenziellen Gefahren dieser Therapie sind allerdings erheb-lich, sodass auch hier eine strenge Nutzen-Risiko-Abwägungerfolgen muss.
Andere Substanzen, die in Einzelfällen eine „Off-label“-An-wendung finden, sind Methotrexat und Tacrolimus [43]. Eine
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vielversprechende neue Substanz ist der gegen B-Zellengerichtete monoklonale Anti-CD-20-Antikörper Rituximab[43, 56]. Unklar ist aber noch, wie häufig und relevant dieNebenwirkungen (z. B. progressive multifokale Leukenze-phalopathie) zu bewerten sind.
Plasmapherese
Plasmaaustauschbehandlungen (Plasmapheresen) werden zurTherapie myasthener Krisen eingesetzt, generell bei therapie-refraktären Situationen, zur Stabilisierung der klinischen Si-tuation vor einer geplanten Thymektomie und mitunter auchvor Beginn einer hochdosierten Steroidtherapie bei kritischenPatienten. Die Behandlung gilt als sehr effektiv; dies konnteauch in randomisierten Studien bestätigt werden [5, 57, 58].Die Methode beruht auf der Entfernung von zirkulierendenImmunglobulinen und anderen nicht zellulären Bestandteilendes Immunsystems (z. B. Zytokine) aus dem Blutplasma. DieBehandlung wird in der Regel an alternierenden Tagen(mindestens 3×) durchgeführt, bei klinischer Notwendigkeitauch in höherer Anzahl (bis zu 8×). Nach mehreren Wochenkann es zu einem Nachlassen der Wirkung bzw. einem Re-bound-Effekt kommen. Die Rate an schweren Nebenwirkun-gen (Gerinnungsprobleme, hämodynamische Komplikatio-nen, Asystolie) wird mit etwa 1 % angesetzt. Manche Patien-ten, die auf andere Methoden der Immunsuppression nichtansprechen, können nur durch regelmäßig wiederholte Plas-mapheresen in Remission gehalten werden. In diesen Fällenwird vielfach auf die schonendere Immunadsorption zurück-gegriffen, bei der selektiv nur Immunglobuline und -kom-plexe aus dem Plasma filtriert werden [59].
Intravenöse Immunglobuline
Zur Behandlung der myasthenen Krise können alternativzur Plasmapherese auch Immunglobuline eingesetzt werden.Die gleichwertige Wirksamkeit beider Methoden konnte ineinem Cochrane-Review bestätigt werden [57, 60]. Von denmeisten Experten wird bei sehr schweren Krisen dennoch eherder Plasmapherese der Vorzug gegeben, zumal im Anschlussan eine Plasmapherese bei fehlender Stabilisierung nochdie Möglichkeit besteht, nachfolgend mit Immunglobulinenzu behandeln. Die Dosierung der Immunglobuline beträgt1–2 g/kg KG über 2–5 Tage verteilt. Inwieweit eine geringereDosis (1 mg/kg KG) ausreicht, muss im Einzelfall empirischermittelt werden. Immunglobuline können auch in der Schwan-gerschaft verabreicht werden. Bei manchen therapierefraktä-ren Patienten werden Immunglobuline auch geplant perio-disch eingesetzt, die Wirkungsdauer einer Behandlungsserieist aber üblicherweise auf wenige Wochen bis Monate be-schränkt. Im Vergleich zu Plasmapheresen ist die Behandlungmit intravenösen Immunglobulinen mit weniger Nebenwir-kungen vergesellschaftet.
Thymektomie
Die Rationale einer Thymektomie besteht aus immunologi-scher Sicht in einer Entfernung des aktiven, T-Lymphozytenschulenden Immungewebes, womit der Verlauf der Erkran-kung günstig beeinflusst werden kann [3, 45, 61]. Die Thym-ektomie gehört zum festen Bestandteil der Therapie derMyasthenia gravis, unterstützt durch jahrelange klinischeErfahrungen und Klasse-2-Metaanalysen [62]. Etwa ein Drit-tel der Patienten zeigt eine postoperative Verbesserung ihrer
myasthenen Schwäche, bei anderen Patienten wird der Erfolgoft erst mit Verzögerung von Jahren evident. Mit Interessewerden derzeit die Ergebnisse einer großen Multicenter-Stu-die zur Effektivität der Thymektomie bei Myasthenie-Patien-ten erwartet, die 2010 beendet werden soll.
Eine klare Indikation für eine Thymektomie ist bei allen Pati-enten mit Nachweis eines Thymoms (unabhängig vom klini-schen Schweregrad der Myasthenie) gegeben. Darüber hinausdürften Patienten mit lymphofollikulärer Hyperplasie, einemAlter < 50 Jahren und einer frühen Operation (innerhalb von1–2 Jahren nach Erkrankungsbeginn) in besonders hohemAusmaß von einer Thymektomie profitieren. Allerdingsschließt eine präoperativ unauffällige Thymusbildgebung dasVorliegen einer lymphofollikulären Hyperplasie nicht aus(diese bestätigt sich oftmals erst histologisch), was den Stel-lenwert der Klinik in der Indikationsstellung für eine Thym-ektomie untermauert. Faktoren, die gegen eine Thymektomiesprechen, sind der fehlende Nachweis einer Thymusver-größerung bei zugleich sehr milder Klinik, Kinder vor derPubertät, ein hohes Alter, eine rein okuläre Symptomatik, eineinstabile Klinik oder ein schlechter Allgemeinzustand. Nachder aktuellen Datenlage profitieren Patienten mit nachgewie-senen MuSK-AK nicht sicher von einer Thymektomie, sodasssich viele Autoren bei diesen Patienten gegen eine Thymekto-mie aussprechen. Allerdings wird dies kontrovers diskutiert.
In jedem Fall sollte eine Thymektomie elektiv und in stabilemklinischem Zustand durchgeführt werden. Ein transsternalerZugangsweg scheint einem transzervikalen hinsichtlich derRezidivraten überlegen zu sein. Auch thorakoskopische Me-thoden sind mittlerweile etabliert. Ziel ist die möglichst voll-ständige Entfernung des Thymusgewebes inklusive eventuel-ler ektoper Areale [3, 7, 20, 45, 61, 62].
Relevanz für die Praxis
Zentrales klinisches Charakteristikum der Myasthenia gra-vis ist die abnorme Ermüdbarkeit der quergestreiften Mus-kulatur infolge einer Störung der neuromuskulären Er-regungsübertragung. Der klinische Schweregrad und derVerlauf der Erkrankung zeigen eine hohe Variabilität;krisenhafte Verschlechterungen mit vital bedrohlichen bul-bären Symptomen und Ateminsuffizienz sind nicht selten.Bei den meisten Patienten liegt eine Autoimmunpathoge-nese zugrunde. Polyklonale Autoantikörper gegen denpostsynaptischen Acetylcholin-Rezeptor oder assoziierteProteine (wie die muskelspezifische Rezeptor-Tyrosin-kinase [MuSK]) führen zu einer Störung der neuromusku-lären Übertragung. Bei fehlendem Antikörpernachweisspricht man von einer seronegativen Myasthenie.
Aufgrund der Verfügbarkeit immunsuppressiver Thera-pien und der Möglichkeit vorübergehender intensivmedi-zinischer Behandlungen ist die Mortalität der Myastheniagravis in den vergangenen 50 Jahren konstant gesunken,sodass bei den meisten Patienten heutzutage von einerguten Langzeitprognose ausgegangen werden kann. In derTherapie der Myasthenia gravis wird meist ein Stufen-schema gewählt, an dessen Beginn die symptomatischeTherapie mit Acetylcholinesterasehemmern steht. In den
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meisten Fällen ist eine längerfristige immunsuppressiveoder -modulierende Therapie nötig. Hier kommen vorallem Glukokortikoide und/oder Azathioprin zum Einsatz,darüber hinaus mitunter auch Mycophenolatmofetil (letz-teres in „Off-label“-Anwendung und in Kenntnis der wider-sprüchlichen Datenlage hinsichtlich seines steroidsparen-den Effekts). Unter strenger Nutzen-Risiko-Abwägungkommen bei therapierefraktären Verlaufsformen Ciclospo-rin A oder Cyclophosphamid zum Einsatz, in Einzelfällenauch Methotrexat oder Tacrolimus. Eine klare Indikationfür eine Thymektomie besteht bei Nachweis eines Thymoms(unabhängig vom klinischen Schweregrad der Myasthe-nie). Im Übrigen profitieren Patienten mit einer lympho-phollikulären Hyperplasie in der präoperativen Bildge-bung, einem Lebensalter < 50 Jahren und frühzeitigerOperation (binnen 1–2 Jahren nach Diagnosesicherung)vermutlich am deutlichsten von einer Thymektomie. ZurBehandlung der myasthenen Krisen stehen Plasmaphere-sen und Immunglobuline zur Verfügung.
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J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2010; 11 (2)
Myasthenia gravis
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Akkreditierter ärztlicher Herausgeber:II. Neurologische Abteilung, Kranken-haus Hietzing mit NeurologischemZentrum Rosenhügel, Wien
Lecture Board:Prim. Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Grisold, WienAo.Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Löscher, InnsbruckAo. Univ.-Prof. Dr. Stefan Quasthoff, Graz
DFP online LiteraturstudiumEntsprechend dem Fortbildungsgedanken des JOURNALSFÜR NEUROLOGIE, NEUROCHIRURGIE UND PSY-CHIATRIE sollen auch in Zukunft approbierte Fachartikelzur Erlangung von DFP- (Diplom-Fortbildungs-Pro-gramm-) Punkten (Österreich) der „akademie der ärzte“publiziert werden.
Den Test zur Erlangung von 2 DFP-Punktenfinden Sie in Kürze unter:
http://www.meindfp.at
Univ.-Prof. Dr. med. Fritz ZimprichJahrgang 1964, Medizinstudium in Wien,3-jährige neuroimmunologische Forschungs-tätigkeit bei Prof. Lassmann in Wien, 1991Turnusjahr in Südafrika, ab 1992 PhD in Neu-rophysiologie (University College London)und anschließend klinische Ausbildung amUniversity Hospital Southampton, UK. Seit1997 an der Universitätsklinik für Neuro-logie, Wien, seit 2001 habilitiert und seit2002 Oberarzt an der Klinik. Leiter derMyasthenieambulanz der Klinik.
Dr. med. Eva Assem-HilgerGeboren 1972. Studium der Medizin inWien. Von 1998–2000 sowie 2002–2003Assistenzärztin an der Univ.-Klinik für Psy-chiatrie, Wien; zwischenzeitlich wissen-schaftliche Projekttätigkeit beim Fonds zurFörderung der wissenschaftlichen For-schung. Seit 2003 an der Univ.-Klinik fürNeurologie der Medizinischen Universität,Wien. Facharztprüfung für Neurologie imJahr 2008.
![10-ti minut neurol vysetreni.ppt [režim kompatibility]HK konfigurace, aktivní a pasivní hybnost síla dle svalového testu ve všech segmentech Mingazzini, Dufour, retardace –](https://static.dokumenty.site/doc/80x56/5e41345b9cdccd63f9427cb1/10-ti-minut-neurol-reim-kompatibility-hk-konfigurace-aktivn-a-pasivn-hybnost.jpg)
