Syntetická léčiva 5-členné heterocyklické sloučeniny

Příprava předmětu byla podpořena projektem OPPA č. CZ.2.17/3.1.00/33253

Pětičlenné heterocykly

O S NH

furan thiofen pyrol

Pětičlenné heterocykly s 1 heteroatomem

Azoly

NH

NH

NN

NH

pyrol pyrazol imidazol

N

NH

NNN

NH

1,2,3-triazol1,2,4-triazol

NN

NH

N

tetrazol

N

O ON

oxazol isoxazol

N

S

thiazol

SN

isothiazol

Pětičlenné benzoheterocykly

O

furan

NH

NH

NN

NH

pyrol pyrazol imidazol

N

NH

NNN

NH

1,2,3-triazol1,2,4-triazol

NN

NH

N

tetrazol

N

O ON

oxazol isoxazol

N

S

thiazol

SN

isothiazol

benzofuran

O

isobenzofuran

O

S

thiofen benzothiofen

S

isobenzothiofen

S

NH

pyrol indol

NH

isoindol

NH

Me3N O Me

Cl- O

acetylcholin

HO

NH

NH2

serotonin, 5-HT

N

NH

NH2

histamin

Katecholaminy :

HOOH

NH2

OH

HOOH

HN

OH

noradrenalinnorepinefrin

adrenalinepinefrin

MeHO

OH

NH2

dopamin

Excitační kyseliny:

HO OHNH2

OO

glutamová kyselina

HOOH

NH2

O

asparagová kyselina

O

Intermezzo - Neurotransmitery

Furan není příliš často součástí léčiv, často je metabolizován na látky toxické v játrech. Příklady léčiv obsahujících v molekule furan: Deriváty nitrofuranu – hlavně s antibakteriálním účinkem; pro poměrně vysokou toxicitu omezené použití. Nitrofurantoin, furazolidon – antibakteriální látky s použitím hlavně u infekcí močového traktu. Ranitidin – H2-antihistaminikum

Deriváty furanu O

OSMe2N

ranitidinZANTAC

H2-antihistaminikum

NH

NH

Me

NO2

ON

O2N

nitrofurantoin

N NH

O

O

ON

O2N

furazolidon

N O

O

Thiofen je známým bioisosterem benzenového jádra a je tedy součástí velkého množství léčiv. Příklady léčiv obsahujících v molekule thiofen jako bioisoster benzenového jádra:

Deriváty thiofenu S

SO2

N

O

NH

OH

Me

N

piroxikam

SO2

N

O

NH

OH

Me

N

tenoxicam R = Hlornoxikam R = Cl

SR

NH

O

fluoxetin

(S) NH

O

S

duloxetin

OCF3

clozapineantidepresivum

olanzapineantidepresivum

N

HN

Cl

N

N

HN

Cl

N

S

N

N

Cl

R

loratadin R = COOEtdesloratadin R = H H1-anihistaminikum

NMe

O

S

ketotifenH1-anihistaminikum

S

NMe

Me

dosulepinPROTHIADENantidepresivum

S

NMe

Me

bisulepinDITHIADEN

H1-antihistaminukumsedace

S

Cl N

N

triazolam hypnotikum

Cl

NNMe

brotizolam hypnotikum

N

N

Cl

NNMe

S

Br

Pro mechanismus účinku je ale důležitý thiofen např. v clopidogrelu a prasugrelu.

Deriváty thiofenu S

N

S Cl

COOMeCYP

clopidogrel

N

S Cl

COOMe

ON

Cl

COOMe

HS

HOOCPON1

N

S F

prasugrel

N

S FO

N

FHS

HOOCO

O

O O OCES

Tiagabin – antiepileptikum.

N

S

S COOH

tiagabin

Pyrol je součástí hypolipidemika atorvastatinu – nejúspěšnějšího léčiva všech dob. Statiny (inhibitory HMG-CoA reduktasy ) jsou jednou ze skupin léčiv snižující hladinu endogenního

cholesterolu. Statiny jsou buď přírodní (lovastatin), semisyntetické (simvastatin), nebo syntetické (atorvastatin,

rosuvastatin, …). Pyrol je v atorvastatinu vlastně jako „scafold“ nesoucí příslušné farmakofory.

Deriváty pyrolu NH

HMG-CoA inhibitory – Statiny

HMG-CoA reduktasa redukuje β-hydroxy-β-methylglutaryl-CoA na kyselinu mevalonovou. Tato

reakce je rychlost určujícím stupněm biosyntézy cholesterolu.

OCOOH

Me

HO

SCoA

HMG-CoA

HMG-CoA reduktasaOHCOOH

Me

HO

SCoA

OHCOOH

Me

HO

kyselina mevalonová

O P O P O-O O

O- O-

isopentyl pyrofosfat

O P O P O-O O

O- O-

dimethylallyl pyrofosfat

Kyselina mevalonová po dekarboxylací, fosforylaci primárního hydroxylu difosfátem a eliminaci terciárního hydroxylu představuje tzv, aktivní isopren, ze kterého se buduje cholesterol.

OH OH

N

HN O

F

Ni-Pr

F

CO2NaOH OH

fluvastatin

CO2Ca1/2

atorvastatin

N

N

F

i-Pr

CO2Ca1/2

OH OH

rosuvastatin

N

i-Pr

Me

SO2Me

N

F

CO2Ca1/2

OH OH

PITAVASTATIN; Lipalo (Kowa/Nissan; Sankyo/Novartis)

Příklady terapeuticky využívaných inhibitorů HMG-CoA reduktasy (statinů)

cis racemát

O O

H2N OH

O

ONH

O

O

F NH

O

N

F

O O

Ot-Bu

OH2N Ot-Bu

OOO

NH

O

N

F

O

OH

OH

75%

25%

atorvastatin "penultimate"

Syntéza atorvastatinu

Paal-Knorrova pyrolová syntéza

L-Prolin je přirozenou aminokyselinou, je často přítomen i v biologicky relevantních peptidech. Příklady léčiv obsahujících v molekule furan: Příkladem významných léčiv obsahující zbytek prolinu je většina ACE inhibitorů (prilů).

Deriváty pyrolu – deriváty prolinu NH

COOH

První významně in vitro aktivní ACE inhibitory isolované z toxinu brazilské zmije obsahovaly Pro. Nejúčinnější byl:

Pyr-Lys-Trp-Ala-Pro In vivo – teprotide (lead) Pyr-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro

Nejkratší peptid s vazbou na ACE – tripeptid.

Bylo zjištěno, že ACE obsahuje Zn2+.

Zavedením SH skupiny byl objeven kaptopril (CAPOTEN). Měl řadu vedlejších účinků (kovová chuť, kašel, …), krátký poločas > 2-3 x denně.

N COOH

OHSMe

kaptopril

N

OHN

Me

enalaprilát (R = H)enalapril (R = Et) proléčivo

N

OHN

NH2

lisinopril

COOH COOH

HOOCROOC

Náhradou SH skupiny za druhou COOH skupinu byla vyvinuta řada léčiv (>10 na trhu). Většinou jsou ve formě prodrugs esterů (jinak příliš disociované). Lisinopril – nemetabolizuje se. Dávkování 1-2 x denně. Často v kombinaci s diuretiky (HCT).

N

OHN

Me

ramipril

N

OHN

Me

perindopril

N

OHN

Me

chinapril

NH

benazepril

N

OOH

O

EtOOC

EtOOC

EtOOC

EtOOC

COOH COOH

COOH

Deriváty pyrolu – deriváty prolinu NH

COOH

N

OP

fosinopril

COOH N

OMe

S

zofenopril

S

O COOHO

OOO

Zofenopril

Funguje jako prodrug, příslušná SH sloučenina – zofenoprilat. Má také antioxidační vlastnosti a vzhledem k značné lipofilitě má i dlouhý poločas. Používá se ve formě vápenaté soli. Kromě hypotenzního účinku má i antiischemický efekt.

Deriváty pyrolu – deriváty prolinu NH

COOH

Deriváty pyrazolonu a pyrazolidindionu jsou účinnými analgetiky/antipyretiky. Prvním léčivem z řady pyrazolonů byl fenazon. Použije-li se k syntéze ethyl-2-isopropyl-3-oxo-butanoát, získá se účinné analgetikum a antipyretikum

propyfenazon.

Od fenazonu byla odvozena řada dalších antipyretik a analgetik. Od jejich používání se však dnes již většinou upouští pro jejich toxicitu (agranulocytóza, vředová choroba, …)

Dosud se ještě užívá metamizol.

Deriváty pyrazolu NH

N

HNNH2

Me

O

R

OEtO

∆ NNHO

R Me

(MeO)2SO2, báze NNO

R Me

Me

fenazon (R = H)propyfenazon (R = i-Pr)

NNO MePh

Me

fenazon

1. NaNO2, H+

2. NaHSO3N

NO MePh

MeH2N CH2=ONaHSO3

NNO MePh

Me

metamizol (dipyron)

NMe

SO3Na

Podobně jako deriváty pyrazolonu jsou dnes na ústupu i pyrazolidin-3,5-diony. Nejznámějším zástupcem této skupiny je fenylbutazon

Deriváty pyrazolu NH

N

PhHN

HN

O

OEt

Bu

OEtO

bázeN

NO

Bu O

Ph

fenylbutazonPh

Ph

N

NNN

F

O

zolazepamzaleplon

N

N

Ac

Et

N

N

CN

Deriváty pyrazolu NH

N

Pyrazol je ve fromě kondenzovaných heterocyklů přítomen v řadě léčiv. Příkladem může být Z-hypnotikum zaleplon a veterinární analog benzodiazepinů zolazepam.

Imidazol je obsažen v histaminu - biogenním aminu tvořeném v organismu dekarboxylací histidinu enzymem histidindekarboxylasou, který je poté skladován v mastocytech.

Je známo několik typů histaminových receptorů, H1-H4. Histaminové H1 receptory jsou součástí imunitního systému, H1 antihistaminika jsou zcela odlišné struktury

než histamin. Histaminové H2 receptory se vyskytují v žaludeční sliznici a ovlivňují sekreci žaludečních šťáv. H2

antihistaminika byla odvozena od struktury histaminu. Látky interagující s H3 a H4 receptory jsou v současné době ve vývoji jako léčiva a často mají ve své

struktuře imidazol.

Deriváty imidazolu N

NH

HN

N NH2

histaminhistidin

HN

N COOH

NH2

histidin dekarboxylasa

N

HN

HN

N-guanylhistamin

N

HN

S

Me

HN N N

HNMe

cimetidin

N

HN NH2

histamin

NH

NH2

N

HN

burimamidneúčinný in vivo

HN

HN

MeSN

HN S

metiamidúčinný, agranulocytosa

klinicky testován

HN

HN

MeS

Me

N

HN

Me

SHN N N

HNMe

Vývoj cimetidinu je uváděn jako příklad „rational drug design: 1) Racionální myšlenka existence neznámého subtypu (H2) 2) Obměna přirozeného ligandu 3) Nalezení „lead“ – N-guanylhistamin 4) Obměna struktury vedoucí k burimamidu … metiamidu (pak) 5) Odstranění nežádoucích účinků záměnou thiomočoviny za guanidin

Deriváty imidazolu N

NH

H3- receptory – jsou v mozku a fungují jako inhibiční autoreceptory v presynaptické části neuronů, kde zpětně regulují syntézu a uvolňování histaminu. H3- receptor agonisté Mají sedativní účinky, sledovány i jako analgetika – např. BP-2.94. Zatím jen v preklinickém hodnocení. H3- receptor antagonisté Ciproxifan, thioperamid - zvažují se k léčbě narkolepsie a nutkání k dennímu spánku (hlavně u

starších osob). Zkouší se také pro zlepšení AD.

O

O NHN

NHN

ciproxifanH3-antagonista

Inserm

thioperamidH3-antagonista

Inserm

NHN

SN

NHN

BP-2.94H3-agonista

Inserm

OH

Léčiva interagující s H3 receptory

Deriváty imidazolu N

NH

H4- receptory – jsou v mozku a fungují jako inhibiční autoreceptory v presynaptické části neuronů, kde zpětně regulují syntézu a uvolňování histaminu. H4- receptor agonisté 4-Methylhistamin, VUF-8430. H4- receptor antagonisté JNJ-7777120 a JNJ10191584 – studují se jako potenciální protizánětlivé látky, popř. analgetika.

VUF-8430H4 agonista

Inserm

X = CH; JNJ 7777120X = N; JNJ 10191584

H4 antagonista

NH

N

4-methylhistaminH4 agonista

Me

NH2

H2N SHN

NHNH2

NH

NH

XCl O

N

NMe

Léčiva interagující s H4 receptory Deriváty imidazolu

N

NH

Angiotensin II AT1 antagonisté – sartany, ARBs (Angiotensin Receptor Blockers)

N

NOH

Bu

Cl

losartanCOZAAR

NNN

N K NNN

HNN

NO Bu

irbesartanAPROVEL

NCOOH

Bu

O

NNN

HN

valsartanDIOVAN

Deriváty imidazolu N

NH

Angiotensin II AT1 antagonisté – sartany, ARBs (Angiotensin Receptor Blockers)

N

O O

Me

O

O

O

NHNN

N

NOEt

candesartan cilexetil

NNK

NNN

NBu

losartan potassium

Cl

OH

valsartan

NNH

NNNBu

O

NNH

NNN

NPr

OH

olmesartan medoxomil

O

O

O

OO

COOH

N

NPrN

N

telmisartan

Dose: 50–100 mgt1/2: 2 hbiodostupnost: 33%

Dose: 80–320 mgt1/2: 6 hbiodostupnost: 25%

Dose: 10–40 mgt1/2: 14-16 hbiodostupnost: 29%

Dose: 4–32 mgt1/2: 9 hbiodostupnost: 15%

Dose: 40–80 mgt1/2: 24 hbiodostupnost: 42-58%

OH

O

N

NBu

eprosartan

SDose: 400–800 mgt1/2: 5 hbiodostupnost: 13%

O

OHOH

O

azilsartan (ka)medoxomil

OO

N

NOEt

NO

N

O

O

OO

KDose: 40–80 mgt1/2: 11 hbiodostupnost: 60%

NNH

NNN

NBu

irbesartan

O

Dose: 150–300 mgt1/2: 11-15 hbiodostupnost: 70%

α1-Adrenergika

Fenylefrin

Vasokonstrikcí cév v periférii potlačuje např. překrvení sliznic. Součást kombinovaných přípravků COLDREX, RHINOPRONT, RHINOTUSSAL.

Oxymethazin

Selektivní α1-adrenergikum s částečným α2-adrenergním účinkem. Součásti přípravku NASIVIN (nosní) nebo VISINE LR (oční).

VISINE AC obsahuje nespecifické α-adrenergikum tetrahydrozolin

VISINE A obsahuje nespecifické α-adrenergikum nafazolin

N

HN

tetrahydrozolin nafazolinoxymethazin

OH

NHNNH

N

(R)-fenylefrinOH

HN

OH

Deriváty imidazolinu N

NH

α2-Adrenergika (nepřímá antiadrenergika) Stimulací α2 - adrenergních receptorů v řídicí části vegetativního nervového systému potlačují zpětnou vazbou uvolňování noradrenalinu v periférii. Používají se jako: Antihypertenziva - methyldopa, klonidin Centrálně působící svalový relaxant – tizanidin (SIRDALUD, ZANAFLEX) – „off label“ léčba

migrénz Léčba glaukomu - brimonidin (ALPHAGAN) Xylazin v kombinaci s ketaminem k analgesii velkých zvířat. Příklady:

methyldopa

OHHO

COOH

H2N Me

klonidin

Cl

Cl

N

N

Br HN

N

HN

HN

N

HN

brimonidin xylazin

Me

Me

HN

N

SCl H

N

N

HN

tizanidinN S

N

Deriváty imidazolinu N

NH

Azolová antimykotika

Deriváty imidazolu a triazolu N

NH

NN

NH

Syntetické antifungální azoly vykazují široké spektrum aktivity zahrnující téměř všechny druhy patogenních hub. Mechanismus účinku těchto farmak spočívá v inhibici syntézy fungálních lipidů.

Prvním léčivem tohoto typu byl clotrimazol je účinný proti většině kožních a vaginálních mykóz.

ClCH3 Cl2, hν

ClCCl3

2 C6H6 AlCl3

Cl

ClNEt3

Cl

N

klotrimazol

N

HN

N

Azolová antimykotika

Deriváty imidazolu a triazolu N

NH

NN

NH

Podobné indikace jako klotrimazol mikonazol, ekonazol, fentikonazol ,enilkonazol a

sulkonazol .

OMe

Cl

Cl

Br2AcOH

O

Cl

Cl

Br N

HN

NEt3

O

Cl

Cl

NN OH

Cl

Cl

NN

NaBH4

Cl R

O

Cl

Cl

NN

mikonazol

ekonazol

fentikonazol

enilkonazol

R Cl

Cl

Cl

S

CH=CH2

R

Cl

Cl

Cl

NN S

Cl

Cl

NN

sulkonazol

Cl

Azolová antimykotika

Deriváty imidazolu a triazolu N

NH

NN

NH

Z triazolových derivátů jsou nejrozšířenější flukonazol, vorikonazol a nejnovější posakonazol

F

F

NHO

N

NNN

N

flukonazol

F

F

NN

N

vorikonazol

NNHO

Me F

F

posakonazol

O

N

F

NN

O N N NNN

O

OH

Azolamy

Cl N

N

midazolam VERSED, DORMICUManxiolytikum, sedativum

hypnotikum, antikonvulsivum,má i myorelaxaèní úèinky,

v kombinacích jako i.v. anestetikum

F

NMe

Cl N

N

alprazolam NEUROL, XANAX

anxiolytikum

NNMe

Cl N

N

triazolam HALCION, SOMNITOL

hypnotikum

Cl

NNMe

Br N

N

N

NMe

remimazolam ve fázi III

úvod do anestezie

COOMe

Deriváty imidazolu a triazolu N

NH

NN

NH

Deriváty 1,2,3-triazolu N

NH

N

1,2,3-Triazoly jsou snadno dostupné addicí acetylenů na azidy, jejíž varianta se nazývá Click

reakcí. Proto lze předpokládat, že látky s touto strukturou se budou více uplatňovat i jako léčiva. V různých fázích vývoje jsou například níže uvedené látky:

Deriváty 1,2,3-triazolu N

NH

N

Z dosud zavedených léčiv se používá inhibitor β-laktamasy tazolactam nebo antibiotikum

cefatriazin.

V současné době je podána žádost o registraci orexinového antagonisty suvorexantu.

OHO

sulbaktam

N

S CH3

CH3

OO

O

tazobaktam

OHO

N

SOO

O

H

N NN

H

cefatriazin

NO

H S

OHO

NN N

HN

O

NH2

N NN

O

Cl ON N

N

suvorexantorexin antagonista

hypnotikum

Deriváty tetrazolu NN

NH

N

Tetrazoly lze připravit adicí azidů na nitrilovou skupinu, jsou tedy poměrně dobře dostupné. Tetrazoly jsou často používanou bioisosterní skupinou. 1-Nesubstituovaný tetrazol je nejčastěji používanou skupinou bioisosterní s karboxylovou

skupinou. Nejznámějším příkladem jsou antagonisté angiotensinu II - sartany.

N

O O

Me

O

O

O

NHNN

N

NOEt

candesartan cilexetil

NNK

NNN

NBu

losartan potassium

Cl

OH

valsartan

NNH

NNNBu

O

NNH

NNN

NPr

OH

olmesartan medoxomil

O

O

O

OO

COOH

N

NPrN

N

telmisartan

Dose: 50–100 mgt1/2: 2 hbiodostupnost: 33%

Dose: 80–320 mgt1/2: 6 hbiodostupnost: 25%

Dose: 10–40 mgt1/2: 14-16 hbiodostupnost: 29%

Dose: 4–32 mgt1/2: 9 hbiodostupnost: 15%

Dose: 40–80 mgt1/2: 24 hbiodostupnost: 42-58%

OH

O

N

NBu

eprosartan

SDose: 400–800 mgt1/2: 5 hbiodostupnost: 13%

O

OHOH

O

azilsartan (ka)medoxomil

OO

N

NOEt

NO

N

O

O

OO

KDose: 40–80 mgt1/2: 11 hbiodostupnost: 60%

NNH

NNN

NBu

irbesartan

O

Dose: 150–300 mgt1/2: 11-15 hbiodostupnost: 70%

SHRNUTÍ

Během této lekce jsme si objasnily následující okruhy:

Základní rozdělení pětičlenných heterocyklů

Deriváty furanu

Deriváty thiofenu

Deriváty azolů

Pyrol

Diazoly (pyrazol, imidazol)

Triazoly

Tetrazoly

DĚKUJI ZA POZORNOST