Syntetická léčiva Azepiny a jejich benzoderiváty

Příprava předmětu byla podpořena projektem OPPA č. CZ.2.17/3.1.00/33253

azepin

NH

1,2-diazepin

NHN

1,3-diazepin

NHN

1,4-diazepin

NNH

1H-benzo[b]azepin

NH

NH

2H-benzo[c]azepin

NH

3H-benzo[d]azepin

NH

N

NH

N

1H-benzo[b][1,4]diazepin

(4H-benzo[e][1,4]diazepin

NH

N

NH

N

1H-benzo[d][1,3]diazepin

2H-benzo[e][1,3]diazepin

NH

N

NHN

1H-benzo[c][1,2]diazepin

2H-benzo[d][1,2]diazepin

NH

dibenzazepin

Žádné významné léčivo neobsahuje strukturu azepinu. Někdy se používá perhydroazepin v medicinální chemii jako sekundární

amin (spolu s piperidinem, pyrrolidinem, … Jedním z používaných léčiv obsahující uvedený fragment je antidiabetikum

tolazamid.

tolazamid

SNH

NH

O O ON

Deriváty azepinu NH

Z derivátů benzo[b]azepinu je známý pouze benazepril.

Žádný z derivátů benzo[c]azepinu není významnějším léčivem.

Z derivátů benzo[d]azepinu je pravděpodobně nejvýznamnější lorcaserin.

Deriváty benzazepinu NH NH

NH

Deriváty benzo[b]azepinu NH

N

OHN

Me

ramiprilALTACE, RAMIL

N

OHN

Me

perindoprilCOVERSIL, PRESTARIUM

N

OHN

Me

chinaprilACCUPRIL

NH

benazeprilLOTENSIN

N

OOH

O

EtOOC

EtOOC

EtOOC

EtOOC

COOH COOH

COOH

Benazepril je ukázkou modifikace struktury prolinové části prilů.

Deriváty benzo[d]azepinu NH

Z derivátů benzo[d]azepinu je pravděpodobně nejvýznamnější lorcaserin.

Látka je serotonergním agonistou na 5-HT2C receptorech a omezuje

chuť k jídlu.

Je schválen na léčbu obezity.

NHCl

lorcaserin

Deriváty dibenzazepinu NH

Řada dibenzazepinových derivátů se osvědčila jako významná léčiva.

Příkladem je antiepileptikum karbamazapin používané i k léčbě

neuralgických bolestí (např. trojklanného nervu).

Významnými antidepresivy byla řada dihydroderivátů, například imipramin.

Některé tetracyklické deriváty patří k moderním antidepresivům, např.

mirtazapin.

N

OH2N

karbamazepin

N

N

imipramin

N

mianserin

NMe

NN

mirtazapin

NMe

Žádné významné léčivo neobsahuje strukturu diazepinů. Poměrně často se používá perhydro-1,4-diazepin v medicinální chemii k

rigidizaci 1,2-diaminového seskupení. Jedním z potenciálně významných léčiv obsahující uvedený fragment je

suvorexant (orexin A antagonista vyvíjený jako hypnotikum).

N NN

O

Cl ON N

N

suvorexantMK-4305

Merck

Fáze III

Deriváty diazepinu NNH

Deriváty 1,2-benzodiazepinu nepatří k významným léčivům.

Deriváty 1,2-benzodiazepinu NH

N NHN

Deriváty 1,2-benzodiazepinu nepatří k významným léčivům.

Deriváty 1,3-benzodiazepinu NH

N

NH

N

Deriváty 1,4-benzodiazepinu jsou jednou z nejvýznamnějších skupin

CNS aktivních léčiv.

Deriváty 1,4-benzodiazepinu NH

N

NH

N

Benzodiazepiny Roche

Cl N

N

diazepamVALIUM

anxiolytikum

OMe

Cl N+

N

O-

NHMe

chlordiazepoxidLIBRIUM

anxiolytikum

Cl N

N

medazepamNOBRIUM

anxiolytikum

Me

Br N

HN

N

bromazepamLECTOPANanxiolytikum

O

O2N N

HN

nitrazepamMOGADAN

antikonvulsivumhypnotikum

O

O2N N

HN

clonazepamCLONOPIN

antikonvulsivum

Cl

O

Flurazepam je dlouhodobě působící BZD (50-100h), hlavní aktivní metabolit je desalkylflurazepam. Prazepam – prodrug s poločasem 29-224 h s minimem nežádoucích účinků

určený pro krátkodobou léčbu úzkosti. V Merck Indexu lze najít téměř 40 dalších derivátů zavedených jinými firmami.

O2N N

N

flunitrazepamROHYPNOLhypnotikum

OMe

FCl N

N

flurazepamDALMADORM

anxiolytikum, sedativumhypnotikum

prodrug

O

F

N

Cl N

N

prazepamCENTRAC

anxiolytikum, sedativumhypnotikum

prodrug

O

Benzodiazepiny Roche

Azolamy

Cl N

N

midazolam VERSED, DORMICUManxiolytikum, sedativum

hypnotikum, antikonvulsivum,má i myorelaxaèní úèinky,

v kombinacích jako i.v. anestetikum

F

NMe

Cl N

N

alprazolam NEUROL, XANAX

anxiolytikum

NNMe

Cl N

N

triazolam HALCION, SOMNITOL

hypnotikum

Cl

NNMe

Br N

N

N

NMe

remimazolam ve fázi III

úvod do anestezie

COOMe

Benzodiazepiny používané jako antikonvulsiva

Cl N

N

diazepamVALIUM

anxiolytikum

OMe

O2N N

N

nitrazepamMOGADANR1 = R2 = H

antikonvulsivum, hypnotikumflunitrazepamROHYPNOL

R1 =Me, R2 = Fhypnotikum

OR1

R2

O2N N

HN

clonazepamCLONOPIN

antikonvulsivum

Cl

O

Zolazepam Používá se ve veterinární medicině, obvykle v

kombinacích s tiletaminem (antagonista NMDA receptorů), ke zklidnění divokých zvířat (medvědi, gorily, ..).

Má méně nežádoucích účinků než ketamin.

N

O

NH

N

Me

N

NNN

Me

MeF

Me O

zolazepam

Py.HClO

NHMeHN

N

MeF

74 %

Me

Benzodiazepiny ve veterinární medicině hlavně diazepam - kočky, psi, … koně

ketamin tiletamin

ONH

Cl ONH

S

NO2 se obvykle do polohy 7 zavádí nitrací.

R1 N

NOMe

R2

R1 N

HN

O

R2

R1

NH2

O

R2H2N

OEtO

MeI

Obecná syntéza benzodiazepinů

N

HN

O

F

KNO3, H2SO4 N

HN

O

F

O2N N

NO

F

O2N

NaH, DMFMeI

Me

flunitrazepam

Syntéza oxazepamu

N

HN

O

OHCl

NaOH

oxazepam

N

HN

O

OAcCl

Ac2ON+

HN

O

ClO-

ClN+

NCl

O- NaOH

HLAVNÍ THERAPEUTICKÉ VYUŽITÍ BENZODIAZEPINŮ

ÚČINEK KLINICKÉ POUŽITÍ Hypnotický Krátkodobá léčba nespavosti

Anxiolytický Krátkodobá léčba silných úzkostí Krátkodobé léčba odvykání alkoholu Akutní léčba násilných psychických záchvatů

Antikonvulsivní Epileptické a jiné křečovité záchvaty

Amnesie Premedikace před operačním výkonem

Relaxace svalstva Svalové křeče, dystonie

Sedativní Není obvykle žádoucí, premedikace před celkovou anestezií

1. N-Demethylace (např. diazepam > nordazepam) 2. Oxidace v poloze 3 (viz oxazepam, temazepam, lorazepam) 3. Aromatická hydroxylace cytochrom P-450 monooxygenasami (játra) 4. Tvorba glukuronidů, které se snadno vylučují močí

Metabolismus benzodiazepinů

Cl N

NOMe

Cl N

HN

O

Cl N

HN

O

OH

Cl N

NOMe

HO

OHOHO

HO

HOOCOR

diazepam

nordazepam

oxazepam

hydroxydiazepaminaktivní

Cl N

NOMe

temazepam

OH

Clorazepate byl zaveden ve formě dvojdraselné soli k léčbě úzkostných stavů, nespavosti a epilepsie.

Může být také používán pro odvykání alkoholu a k relaxaci svalstva. Je to prodrug desmethyldiazepamu (nordazepamu) s dlouhým

poločasem. Loflazepate je používán zřídka (Mexiko) ve stejných indikacích. Oxazepam sodium oxalát je prodrug používán v injekčních formách.

Cíleně vyvíjená proléčiva benzodiazepinů

Cl N

HN

desmethyldiazepamNORDAZEPAM

O

Cl N

HN

clorazepateTRANXENE

O

OH

O

Cl N

HN

loflazepateVICTAN

O

O

O

Et

F

Studiem analogů získány i některé deriváty alprazolamu a triazolamu, které jsou vlastně prodrugs – v těle dochází k demethylaci a kondenzaci. V praxi nepoužívány.

Cl N

N

X

NNMe

Cl O

N

X

NNMe

NMe

Me

X = H alprazolamX = Cl triazolam

Cl N

N

F

NMe

Cl O

N

F

NMe

NH2

midazolamlipofilní

hydrofilní

pH > 6

pH < 6

Cíleně vyvíjená proléčiva benzodiazepinů

Do praxe byly zavedeny prodrugs rilmafazone (RHYTMY – sedativum, hypnotikum) a avizafone (PRO-DIAZEPAM – i.m. při otravách organofosfáty spolu s reaktivátory acetylcholinesterasy).

Jsou aktivovány aminopeptidasami.

Cl N

N

Cl

NN

Cl O

N

Cl

NN

NH

O

NMe Me

O

NMe Me

rilmafazoneRHYTMY

O

NH2

aminopeptidasa

v tenkém střevě

Cl N

N

Cl

Cl O

N

Cl

NH

avizafonePRO-DIAZEPAM

(S)O

NH2

NH2

OOaminopeptidasa

v plasmě

Me Me

Cíleně vyvíjená proléčiva benzodiazepinů

N

N

bretazenil

N

OBr

H

imidazenil

N

N

N

F

NH2

O

Br

O

O

Parciální agonisté benzodiazepinových receptorů dosud žádný na trhu

Bretazenil: Má širší spektrum než benzodiazepiny, funguje i na subtypy α-4 a α6 BZD

receptorů. Má všechny nežádoucí účinky benzodiazepinů, ale v menší míře má

hlavně toleranci a sklon k závislosti. Byl navrhován jako alternativa alkoholu či rekreačních drog – nezpůsobuje

agresivitu, amnesii, ztrátu koordinace a poškození jater. Imidazenil: Má antikonvulsivní a anxiolytické účinky, nemá tlumivé účinky,

nezpůsobuje závislost a neprohlubuje účinek alkoholu. Je prokázáno, že odstraňuje tlumivý efekt diazepamu bez ovlivnění jeho

antikonvulsivní aktivity.

Kompetitivní antagonisté benzodiazepinových receptorů

Flumazenil – po i.v. podání jako účinné antidotum při intoxikacích a k ukončení narkóz.

Parciální inversní agonisté benzodiazepinových receptorů Ro15-4513 byl vyvíjen jako antidotum k otravě alkoholem – nebyl zaveden jako

léčivo, používá se k mapování mozku. Obdobná látka RY 10 má Et místo N3. Ve veterinární medicině se používá sarmazenil (Ro15-3505) k „oživení“ zvířat po

uspání benzodiazepiny.

F N

N

flumazenilANEXATE

NCO2Et

MeO

N3 N

N

NCO2Et

MeO

Ro15-4513 SarmazenilRo15-3505

Cl N

N

NCO2Et

OMe

Příklady biologické aktivity látek s benzodiazepinovým skeletem

Benzodiazepiny jako privilegované struktury „Privileged structure“ je jediná součást skeletu schopná sloužit jako ligand pro

různé receptory. Substituenty pak ovlivňují vazbu na jednotlivé receptory. Tento koncept se užívá v kombinatoriální chemii; zavedením takového

nepeptidového zbytku se zvyšuje pravděpodobnost objevení hitu – jeho „dekorováním“ se odvozují knihovny.

Melanocortin receptor agonisté – potenciální léčba obezity. Byl zjištěn anorexigenní účinek oktadekaneuropeptidu, který vytěsňuje v

mozkových membránách z vazby diazepam.

NH

HN

O

O

benzodiazepine-2,5-dione

NH

N

O

OCl NH2

melanocortin receptor agonistapotenciální k léčbě obezity

Benzodiazepiny jako privilegované struktury

Benzodiazepiny jako peptidomimetika

"β-turn"

N

NO

O

OH

"γ-turn"

N

HN

NH O

OHO

OH2N

NH

NH2

N

NO

N

O

NH

OH

O

MeS

O

NH2

HS

Cys-Lys-Tyr-Cys loop aspartate transcarbamylase

MeH2N

NH

HN

NH

OH

O

HSO

O

O

SH

OH

NH2

Benzodiazepiny jako peptidomimetika

Deriváty dibenzazepinu N

NH

Řada dibenzo-1,4-diazepinových derivátů se osvědčila jako významná

léčiva.

Významnými tricyklickými antidepresivy jsou například dibenzepin, klozapin

a olanzapin.

N

NH

N

N

klozapin

ClN

NH

N

N

olanzapin

S

N

N

dibenzepin

OMe2N

Me

SHRNUTÍ

Během této lekce jsme si objasnili následující hlavní okruhy:

Deriváty dibenzazepinu

Antikonvulsivum karbamazepin

Antidepresivně působící deriváty

Deriváty benzo-1,4-diazepinu

benzodiazepiny

azolamy

Antidepresiva obsahující dibenzo-1,4-diazepinový skelet

DĚKUJI ZA POZORNOST