Protinádorová imunitaProtinádorová imunita

J. Ochotná

Maligní transformaceMaligní transformace porucha regulace buněčného dělení a regulace porucha regulace buněčného dělení a regulace

"sociálního" chování buněk "sociálního" chování buněk nekontrolovatelná proliferace, diseminace do jiných nekontrolovatelná proliferace, diseminace do jiných

tkánítkání mutace v protoonkogenech a antionkogenechmutace v protoonkogenech a antionkogenech

Nádorové buňkyNádorové buňky neomezený růst (ztráta kontaktní inhibice)neomezený růst (ztráta kontaktní inhibice) růst i bez stimulace růstovými faktoryrůst i bez stimulace růstovými faktory nesmrtelnost (nádorové buňky se nedělí jen po nesmrtelnost (nádorové buňky se nedělí jen po

omezený počet generací jako normální buňky)omezený počet generací jako normální buňky) často změněný počet chromosomů i časté často změněný počet chromosomů i časté

chromosomální přestavbychromosomální přestavby TSA ...TSA ...

Nádorové antigenyNádorové antigeny

a) Antigeny specifické pro nádory (TSA)a) Antigeny specifické pro nádory (TSA) Komplexy MHC gp I s abnormálními fragmenty Komplexy MHC gp I s abnormálními fragmenty

buněčných proteinůbuněčných proteinů - chemicky indukované nádory- chemicky indukované nádory - leukémie s chromozomálními translokacemi- leukémie s chromozomálními translokacemi

Komplexy MHC gp s fragmenty proteinů Komplexy MHC gp s fragmenty proteinů onkogenních virůonkogenních virů

- nádory vyvolané viry (EBV, SV40, polyomavirus)- nádory vyvolané viry (EBV, SV40, polyomavirus)

Abnormální formy glykoproteinůAbnormální formy glykoproteinů - sialylace povrchových proteinů nádorových buněk- sialylace povrchových proteinů nádorových buněk

Idiotypy myelomů a lymfomůIdiotypy myelomů a lymfomů - klonotypické TCR a BCR- klonotypické TCR a BCR

b) Antigeny asociované s nádory (TAA)b) Antigeny asociované s nádory (TAA)

nachází se i na normálních buňkáchnachází se i na normálních buňkách odlišnosti v kvantitě, časové či místní expresiodlišnosti v kvantitě, časové či místní expresi pomocné diagnostické markerypomocné diagnostické markery

1) 1) Onkofetální antigenyOnkofetální antigeny na normálních embryonálních bb. a některých nádorových bb.na normálních embryonálních bb. a některých nádorových bb. -fetoprotein-fetoprotein (AFP) - hepatom (AFP) - hepatom karcinoembryonální antigenkarcinoembryonální antigen (CEA) - karcinom tlustého střeva (CEA) - karcinom tlustého střeva

2) 2) Melanomové antigenyMelanomové antigeny MAGE-1, MELAN-AMAGE-1, MELAN-A

3) 3) Antigen HER2/neuAntigen HER2/neu receptor růstového faktoru epiteliálních bb.receptor růstového faktoru epiteliálních bb. karcinom mléčné žlázykarcinom mléčné žlázy

4) 4) EPCAMEPCAM adhezivní molekula epiteliálních bb.adhezivní molekula epiteliálních bb. metastázy karcinomůmetastázy karcinomů

5) 5) Diferenciační antigeny leukemických bb.Diferenciační antigeny leukemických bb. přítomny na normálních bb. vývojové řady přítomny na normálních bb. vývojové řady

leukocytůleukocytů CALLACALLA -akutní lymfoblastické leukémie, (CD10 -akutní lymfoblastické leukémie, (CD10

pre-B bb.)pre-B bb.)

Protinádorové imunitní mechanismyProtinádorové imunitní mechanismy

Imunitní dozorImunitní dozor

nádorové buňky běžně vznikají ve tkáních a jsou nádorové buňky běžně vznikají ve tkáních a jsou eliminovány eliminovány T lymfocytyT lymfocyty

Obranná imunitní reakceObranná imunitní reakce

nádorové bb. jsou nádorové bb. jsou slabě imunogenníslabě imunogenní

vzniká, jsou-li nádorové antigeny prezentovány T vzniká, jsou-li nádorové antigeny prezentovány T lymfocytům dendritickými buňkami aktivovanými v lymfocytům dendritickými buňkami aktivovanými v zánětlivém prostředízánětlivém prostředí

jsou-li nádorové buňky rozpoznány, mohou se na jsou-li nádorové buňky rozpoznány, mohou se na obraně podílet obraně podílet nespecifické mechanismynespecifické mechanismy (neutrofilní granulocyty, makrofágy, NK bb.) i (neutrofilní granulocyty, makrofágy, NK bb.) i antigenně specifické mechanismyantigenně specifické mechanismy (protilátky (protilátky aktivující komplement či zprostředkující ADCC, Taktivující komplement či zprostředkující ADCC, THH1 a 1 a TTCC))

DC rozptýlené v nádorové tkáni jsou nezbytné pro DC rozptýlené v nádorové tkáni jsou nezbytné pro indukci specifické imunityindukci specifické imunity

s nádorem asociované antigeny jsou zpracovány APC a s nádorem asociované antigeny jsou zpracovány APC a rozpoznány T lymfocyty v komplexu s HLA I. a II. třídy rozpoznány T lymfocyty v komplexu s HLA I. a II. třídy za poskytnutí kostimulačních signálů za poskytnutí kostimulačních signálů

převaha převaha TTHH11 (IFN (IFN,TNF,TNF); IFN); IFN podporuje dozrávání DC podporuje dozrávání DC

nádorové bb. jsou odstraňovány nádorové bb. jsou odstraňovány TTCC lymfocyty lymfocyty

jsou aktivovány i Tjsou aktivovány i THH2 2 → podpora B lymfocytů → → podpora B lymfocytů → nádorově nádorově specifické protilátkyspecifické protilátky (podílejí se na ADCC) (podílejí se na ADCC)

nádorové bb. jsou odstraňovány také nádorové bb. jsou odstraňovány také NK buňkamiNK buňkami, , které rozpoznávají bb. s nižší expresí MHCgpI či ničí které rozpoznávají bb. s nižší expresí MHCgpI či ničí buňky označené IgG prostřednictvím ADCCbuňky označené IgG prostřednictvím ADCC

Protinádorové imunitní Protinádorové imunitní mechanismymechanismy

Mechanismy odolnosti nádorů vůči Mechanismy odolnosti nádorů vůči imunitnímu systémuimunitnímu systému

vysoká variabilita nádorových bb.vysoká variabilita nádorových bb.

nízká exprese nádorových antigenůnízká exprese nádorových antigenů

sialylacesialylace

nádorové bb. neposkytují kostimulační signály nádorové bb. neposkytují kostimulační signály → → anergie T lymfocytůanergie T lymfocytů

některé protinádorové látky mají stimulační některé protinádorové látky mají stimulační účinkyúčinky

produkce faktorů inaktivujících T lymfocytyprodukce faktorů inaktivujících T lymfocyty

exprese FasL exprese FasL → apoptóza T lymfocytů→ apoptóza T lymfocytů

inhibice funkce či životnosti dendritických bb. inhibice funkce či životnosti dendritických bb. (NO, IL-10, TGF-(NO, IL-10, TGF-))

TransplantaceTransplantace

TransplantaceTransplantace

= přenos tkáně či orgánu= přenos tkáně či orgánu

●● autologní autologní - dárce = příjemce- dárce = příjemce

● ● syngenní syngenní - geneticky identický dárce s příjemcem - geneticky identický dárce s příjemcem (identická dvojčata) (identická dvojčata)

● ● alogenní alogenní - geneticky neidentický dárce stejného - geneticky neidentický dárce stejného živočišného druhu živočišného druhu

● ● xenogenní xenogenní - dárce jiného živočišného druhu- dárce jiného živočišného druhu

● ● implantace implantace - umělé náhrady tkání- umělé náhrady tkání

Alogenní transplantaceAlogenní transplantace

●● rozdíly dárce-příjemce v MHC gp a vedlejších rozdíly dárce-příjemce v MHC gp a vedlejších histokompatibilních Ag histokompatibilních Ag

●● aloreaktivita T lymfocytů aloreaktivita T lymfocytů - riziko rejekce a reakce - riziko rejekce a reakce štěpu štěpu proti hostiteli (GvH) proti hostiteli (GvH)

●● přímé rozpoznání aloantigenů přímé rozpoznání aloantigenů - T lymfocyty - T lymfocyty příjemce příjemce rozpoznávají odlišné MHC gp a non-MHC molekuly rozpoznávají odlišné MHC gp a non-MHC molekuly na buňkách dárce na buňkách dárce

●● nepřímé rozpoznání aloantigenů nepřímé rozpoznání aloantigenů – APC pohltí – APC pohltí rozdílné rozdílné MHC gp z buněk dárce a prezentují jejich MHC gp z buněk dárce a prezentují jejich fragmenty fragmenty T lymfocytům T lymfocytům

●● CD8+ T lymfocyty rozeznávají MHC gp ICD8+ T lymfocyty rozeznávají MHC gp I

●● CD4+ T lymfocyty rozeznávají MHCgp II CD4+ T lymfocyty rozeznávají MHCgp II

Předtransplantační vyšetřeníPředtransplantační vyšetření

●● Kompatibilita v ABO systému Kompatibilita v ABO systému -- riziko hyperakutní riziko hyperakutní nebo nebo akcelerované rejekce (= tvorba Ab proti A nebo B akcelerované rejekce (= tvorba Ab proti A nebo B Ag Ag na cévním endotelu štěpu) na cévním endotelu štěpu)

●● HLA typizace HLA typizace (určování alelických forem MHC gp) (určování alelických forem MHC gp) fenotypizací nebo genotypizací pomocí PCR fenotypizací nebo genotypizací pomocí PCR

●● Cross match- lymfocytotoxický test Cross match- lymfocytotoxický test - vyšetření - vyšetření preformovaných Ab (po krevních transfúzích, preformovaných Ab (po krevních transfúzích, transplantacích, opakovaných porodech) transplantacích, opakovaných porodech) ●● Směsný lymfocytární test Směsný lymfocytární test - vyšetření aloreaktivity - vyšetření aloreaktivity

T lymfocytů, sleduje se reaktivita lymfocytů na T lymfocytů, sleduje se reaktivita lymfocytů na alogenní alogenní HLA HLA

HLA typizace HLA typizace = určení HLA antigenů na povrchu = určení HLA antigenů na povrchu lymfocytůlymfocytůProvádí se při předtransplantačním vyšetření a při Provádí se při předtransplantačním vyšetření a při určení paternityurčení paternity1) Sérologická typizace1) Sérologická typizace• mikrolymfocytotoxický testmikrolymfocytotoxický test

• allospecifická séra ( získaná od vícenásobných rodiček do 6 týdnů allospecifická séra ( získaná od vícenásobných rodiček do 6 týdnů po porodu, komerčně připravené sety typizačních sér po porodu, komerčně připravené sety typizačních sér (monoklonální protilátky))(monoklonální protilátky))

• princip princip - inkubace lymfocytů s typizačními séry za přítomnosti - inkubace lymfocytů s typizačními séry za přítomnosti králičího králičího komplementu, poté je přidáno vitální barvivo, které komplementu, poté je přidáno vitální barvivo, které obarví obarví mrtvé buňky mrtvé buňky - buňky nesoucí určité HLA jsou usmrceny cytotoxickými - buňky nesoucí určité HLA jsou usmrceny cytotoxickými Ab Ab proti tomuto Ag, procento mrtvých buněk je mírou proti tomuto Ag, procento mrtvých buněk je mírou toxicity toxicity séra (síly a titru antileukocytárních protilátek) séra (síly a titru antileukocytárních protilátek)

• za pozitivní reakci se považuje více než 10% mrtvých bb.za pozitivní reakci se považuje více než 10% mrtvých bb.

• (sérologickou typizaci lze provádět i pomocí průtokové cytometrie)(sérologickou typizaci lze provádět i pomocí průtokové cytometrie)

Sérologická typizaceSérologická typizace

2) Molekulárně genetické metody2) Molekulárně genetické metody

2a) PCR-SSP2a) PCR-SSP• = polymerázová řetězová reakce se sekvenčně = polymerázová řetězová reakce se sekvenčně

specifickými primeryspecifickými primery• extrahovaná DNA slouží jako substrát v sadě PCR extrahovaná DNA slouží jako substrát v sadě PCR

reakcíreakcí• každá PCR reakce obsahuje primerový pár specifický každá PCR reakce obsahuje primerový pár specifický

pro určitou alelu (resp. skupinu alel)pro určitou alelu (resp. skupinu alel)• pozitivní a negativní reakce se hodnotí elektroforézoupozitivní a negativní reakce se hodnotí elektroforézou• každá kombinace alel má svůj specifický každá kombinace alel má svůj specifický

elektroforetický obrazelektroforetický obraz

PSR-SSPPSR-SSP

2b) PCR-SSO2b) PCR-SSO• = PCR reakce se sekvenčně specifickými oligonukleotidy= PCR reakce se sekvenčně specifickými oligonukleotidy• namnoží se hypervariabilní úseky genů kódujících HLAnamnoží se hypervariabilní úseky genů kódujících HLA• hybridizace s enzymaticky nebo radioaktivně značenými hybridizace s enzymaticky nebo radioaktivně značenými

DNA sondami specifickými pro jednotlivé alelyDNA sondami specifickými pro jednotlivé alely

2c) PCR- SBT2c) PCR- SBT• = sequencing based typing; sekvenování= sequencing based typing; sekvenování• nejpřesnější metodika HLA typizacenejpřesnější metodika HLA typizace• získáme přesnou sekvenci nukleotidů, kterou porovnáme s získáme přesnou sekvenci nukleotidů, kterou porovnáme s

databází známých sekvencí HLA aleldatabází známých sekvencí HLA alel

Cross-match testCross-match test

●● průkaz preformovaných protilátek proti průkaz preformovaných protilátek proti aloantigenůmaloantigenům

●● sérum příjemce + lymfocyty dárce + králičí sérum příjemce + lymfocyty dárce + králičí komplement → jsou-li v séru příjemce cytotoxické komplement → jsou-li v séru příjemce cytotoxické Ab proti dárcovským Ab proti dárcovským HLA Ag (tzv. HLA Ag (tzv. aloprotilátky = aloprotilátky = Ab aktivující Ab aktivující komplement) → lýza dárcových lymfocytů. komplement) → lýza dárcových lymfocytů. Vizualizace průnikem barviva Vizualizace průnikem barviva do lyzovaných bb. do lyzovaných bb.

●● p pozitivita testu ozitivita testu = přítomnost preformovaných = přítomnost preformovaných Ab → Ab → riziko riziko hyperakutní rejekce!hyperakutní rejekce! → → kontraindikace kontraindikace transplantace transplantace

Směsná lymfocytární reakce (MLR)Směsná lymfocytární reakce (MLR)

●● průkaz aloreaktivity T lymfocytůprůkaz aloreaktivity T lymfocytů

●● smísí se lymfocyty dárce a příjemce → T smísí se lymfocyty dárce a příjemce → T lymfocyty se po lymfocyty se po rozpoznání alogenních MHC gp aktivují a rozpoznání alogenních MHC gp aktivují a proliferují proliferují

●● hodnotí se množství zabudovaných radioaktivních hodnotí se množství zabudovaných radioaktivních

nukleotidů v DNA nukleotidů v DNA

Jednosměrná MLRJednosměrná MLR

●● stanovení reaktivity T lymfocytů příjemce vůči stanovení reaktivity T lymfocytů příjemce vůči buňkám buňkám dárce dárce

●● buňky dárce se ozáří či ošetří cytostatikem, tím buňky dárce se ozáří či ošetří cytostatikem, tím ztratí ztratí schopnost dělení schopnost dělení

Směsná lymfocytární reakce (MLR)Směsná lymfocytární reakce (MLR) jednosměrná jednosměrná

Rejekce (odhojení, odvržení štěpu)Rejekce (odhojení, odvržení štěpu)

Faktory: Faktory:

●● Genetický rozdíl mezi dárcem a příjemcem, Genetický rozdíl mezi dárcem a příjemcem, zejména zejména v genech kódujících MHC gp (HLA) v genech kódujících MHC gp (HLA)

●● Druh tkáně/orgánu - nejsilnější reakce proti Druh tkáně/orgánu - nejsilnější reakce proti vaskularizovaným tkáním obsahujícím hodně APC vaskularizovaným tkáním obsahujícím hodně APC (kůže)(kůže)

●● Aktivita imunitního systému příjemce - Aktivita imunitního systému příjemce - imunodeficitní imunodeficitní příjemce má menší odhojovací reakce; příjemce má menší odhojovací reakce; imunosupresivní imunosupresivní léčba po transplantaci - potlačení rejekce léčba po transplantaci - potlačení rejekce

●● Stav transplantovaného orgánu - délka ischémie, Stav transplantovaného orgánu - délka ischémie, způsob způsob uchování, traumatizace orgánu při odběru uchování, traumatizace orgánu při odběru

Hyperakutní rejekceHyperakutní rejekce

●● minuty až hodiny po transplantaciminuty až hodiny po transplantaci● ● imunitní reakce imunitní reakce protilátkového typuprotilátkového typu

mechanismus: mechanismus: ● ● vv krvi příjemce jsou přítomny již před transplantací  krvi příjemce jsou přítomny již před transplantací preformovanépreformované nebo nebo přirozenépřirozené Ab (IgM proti Ab (IgM proti sacharidovým Ag) → Ab+Ag štěpu (MHC gp nebo Agg sacharidovým Ag) → Ab+Ag štěpu (MHC gp nebo Agg endotélií) → endotélií) → štěp poškozen aktivovaným štěp poškozen aktivovaným komplementemkomplementem (lýza bb.) (lýza bb.)

●● nna endotelu štěpu: aktivace koagulačních faktorů a a endotelu štěpu: aktivace koagulačních faktorů a destiček, vznik trombů, akumulace neutrofilních destiček, vznik trombů, akumulace neutrofilních granulocytůgranulocytů

prevence:prevence:●● negat. negat. cross matchcross match před transplantací, před transplantací, ABOABO kompatibilita kompatibilita

Akcelerovaná rejekceAkcelerovaná rejekce

●● 3 - 5 dnů po transplantaci3 - 5 dnů po transplantaci

● ● vyvolána vyvolána protilátkamiprotilátkami které neaktivují které neaktivují komplement komplement

● ● ccytotoxická a zánětliváytotoxická a zánětlivá reakce spuštěna vazbou reakce spuštěna vazbou protilátky na Fc-receptory fagocytů a NK buněk protilátky na Fc-receptory fagocytů a NK buněk

prevence:prevence:●● negat. negat. cross matchcross match před transplantací, před transplantací, ABO ABO kompatibilitakompatibilita

Akutní rejekceAkutní rejekce

●● dny až týdny po transplantaci nebo při přerušení dny až týdny po transplantaci nebo při přerušení imunosupresivní léčby imunosupresivní léčby●● buněčně zprostředkovanábuněčně zprostředkovaná imunitní reakce imunitní reakce

mechanismus: mechanismus: ●● reakcereakce TTHH1 a T1 a TC C buněk buněk příjemce proti Ag tkáně příjemce proti Ag tkáně štěpuštěpu● ● iinfiltrace okolí malých cév lymfocyty, monocyty, nfiltrace okolí malých cév lymfocyty, monocyty, granulocyty → destrukce tkáně transplantátu granulocyty → destrukce tkáně transplantátu

Chronická rejekceChronická rejekce

●● od 2. měsíce po transplantaciod 2. měsíce po transplantaci

●● nejčastější příčina selhání štěpunejčastější příčina selhání štěpu

mechanismus není zcela objasněn:mechanismus není zcela objasněn:●● neimunologické faktory (ischémie tkání) a T neimunologické faktory (ischémie tkání) a THH2 2 reakce reakce s produkcí aloprotilátek, patogenetická úloha s produkcí aloprotilátek, patogenetická úloha cytokinů cytokinů a růstových faktorů (T a růstových faktorů (THH3 - TGF 3 - TGF ββ))

●● nahrazování funkční tkáně vazivem, nahrazování funkční tkáně vazivem, poškození poškození endotelu endotelu → → porucha prokrvení štěpu → postupná ztráta jeho porucha prokrvení štěpu → postupná ztráta jeho funkcefunkce

●● dominující nález: poškození cév dominující nález: poškození cév

Transplantace kostní dřeněTransplantace kostní dřeně

●● Odběr kmenových hematopoetických bb.Odběr kmenových hematopoetických bb.

●● MyeloablaceMyeloablace

●● TransplantaceTransplantace

●● EngraftmentEngraftment

●● RejekceRejekce

●● Graft- versus-hostGraft- versus-host

Reakce štěpu proti hostiteli (GvH)Reakce štěpu proti hostiteli (GvH)

●● po transplantaci kostní dřeněpo transplantaci kostní dřeně

●● GvH také po transfúzi krve imunodeficitnímu GvH také po transfúzi krve imunodeficitnímu příjemcipříjemci

●● T lymfocyty ve štěpu kostní dřeně rozeznávají T lymfocyty ve štěpu kostní dřeně rozeznávají tkáňové Ag tkáňové Ag příjemce jako cizorodé (aloreaktivita) příjemce jako cizorodé (aloreaktivita)

Akutní GvHAkutní GvH

●● dny až týdny po transplantaci kmenových bb.dny až týdny po transplantaci kmenových bb.

●● poškození jater, kůže, střevní sliznice poškození jater, kůže, střevní sliznice

●● prevence: vhodný výběr dárce, odstranění T prevence: vhodný výběr dárce, odstranění T lymfocytů lymfocytů ze štěpu a účinná imunosuprese ze štěpu a účinná imunosuprese

Chonická GvHChonická GvH

● měsíce až roky po transplantaci● měsíce až roky po transplantaci

● infiltrace tkání a orgánů T● infiltrace tkání a orgánů THH2 lymfocyty, tvorba 2 lymfocyty, tvorba aloprotilátek aloprotilátek a produkce cytokinů → fibrotizace tkání a produkce cytokinů → fibrotizace tkání

● průběh: připomíná autoimunitní onemocnění: ● průběh: připomíná autoimunitní onemocnění: vaskulitidu, vaskulitidu, sklerodermii, sicca-syndrom sklerodermii, sicca-syndrom

● chronický zánět cév, kůže, vnitřních orgánů nebo ● chronický zánět cév, kůže, vnitřních orgánů nebo žláz, který žláz, který vede k fibrotizaci, poruchám prokrvení a ztrátě vede k fibrotizaci, poruchám prokrvení a ztrátě funkcefunkce

Reakce štěpu proti leukemickým Reakce štěpu proti leukemickým buňkám buňkám ( GvL)( GvL)

●● GvLGvL (graft versus leukemia) – dárcovské T (graft versus leukemia) – dárcovské T lymfocyty reagují proti zbytkovým leukemickým lymfocyty reagují proti zbytkovým leukemickým buňkám příjemce (žádaná reakce)buňkám příjemce (žádaná reakce)

●● mechanismus je shodný s akutní GvH mechanismus je shodný s akutní GvH

●● spojeno i s určitým stupněm GvH (nežádoucí spojeno i s určitým stupněm GvH (nežádoucí reakce)reakce)

Omezení rejekcí a GvHOmezení rejekcí a GvH

●● vhodný výběr dárcevhodný výběr dárce

●● vhodná imunosuprese vhodná imunosuprese

●● omezení GvH – odstranění T lymfocytů ze štěpu, omezení GvH – odstranění T lymfocytů ze štěpu, purifikace kmenových bb. z periferní krve purifikace kmenových bb. z periferní krve

Imunopatologické reakceImunopatologické reakce

Klasifikace dle Coombsa a GellaKlasifikace dle Coombsa a Gella

Imunopatologická reakce:Imunopatologická reakce: imunitní reakce, která imunitní reakce, která způsobila poškození organismu (vedlejší důsledek způsobila poškození organismu (vedlejší důsledek obranné reakce proti patogenům; neadekvátní reakce na obranné reakce proti patogenům; neadekvátní reakce na neškodné antigeny; autoimunita)neškodné antigeny; autoimunita)

IV typy imunopatologických reakcí:IV typy imunopatologických reakcí:Reakce I typuReakce I typu – reakce založená na protilátkách IgE – reakce založená na protilátkách IgE

Reakce II typu Reakce II typu – reakce založené na protilátkách IgG a – reakce založené na protilátkách IgG a IgMIgM

Reakce III typuReakce III typu - reakce založené na tvorbě - reakce založené na tvorbě imunokomplexůimunokomplexů

Reakce IV typuReakce IV typu – reakce buněčně zprostředkované – reakce buněčně zprostředkované

Imunopatologická reakce založená na Imunopatologická reakce založená na protilátkách IgG a IgM (reakce typu II)protilátkách IgG a IgM (reakce typu II)

Cytotoxické protilátky IgG a IgM:Cytotoxické protilátky IgG a IgM:

● ● aktivace komplementuaktivace komplementu

● ● ADCC ADCC

● ● vazba na Fc receptory fagocytů a NK buněkvazba na Fc receptory fagocytů a NK buněk

Imunopatologická reakce typu II - Imunopatologická reakce typu II - příkladypříklady

• Transfúzní reakce při podání inkopatibilní Transfúzní reakce při podání inkopatibilní

krve:krve:

protilátky se naváží na antigeny erytrocytů → protilátky se naváží na antigeny erytrocytů →

aktivace klasické cesty komplementu → lýza aktivace klasické cesty komplementu → lýza

krvinekkrvinek

• Hemolytická nemoc novorozenců:Hemolytická nemoc novorozenců:

způsobena protilátkami proti antigenu RhDzpůsobena protilátkami proti antigenu RhD

Autoimunitní choroby:Autoimunitní choroby:

● ● orgánově specifické orgánově specifické cytotoxické protilátkycytotoxické protilátky (protilátky proti (protilátky proti

erytrocytům, neutrofilům, trombocytům, bazální membráně erytrocytům, neutrofilům, trombocytům, bazální membráně

glomerulů...)glomerulů...)

● ● blokující nebo stimulační protilátkyblokující nebo stimulační protilátky

Graves – Basedowova choroba – stimulační protilátky proti receptoru Graves – Basedowova choroba – stimulační protilátky proti receptoru

pro TSH pro TSH

Myasthenia gravis – blokování acetylcholinového Myasthenia gravis – blokování acetylcholinového

receptoru→blokování receptoru→blokování

nervosvalového přenosu nervosvalového přenosu

Perniciózní anémie – blokování vstřebávání vitaminu B12Perniciózní anémie – blokování vstřebávání vitaminu B12

Antifosfolipidový syndrom – protilátky proti fosfolipidůmAntifosfolipidový syndrom – protilátky proti fosfolipidům

Poruchy plodnosti – protilátky proti spermiím či oocytůmPoruchy plodnosti – protilátky proti spermiím či oocytům

Imunopatologická reakce II. typu - Imunopatologická reakce II. typu - příkladypříklady

● ● vyvolány protilátkami IgGvyvolány protilátkami IgG → vazba na antigen → vznik → vazba na antigen → vznik imunokomplexů imunokomplexů

●● imunokomplexy - imunokomplexy - váží se na Fc receptory fagocytůváží se na Fc receptory fagocytů

-- aktivují komplement aktivují komplement

Imunopatologická reakce založená na Imunopatologická reakce založená na tvorbě imunokomplexů (reakce typu III)tvorbě imunokomplexů (reakce typu III)

• imunokomplexy, v závislosti na jejich množství a imunokomplexy, v závislosti na jejich množství a struktuře, struktuře, jsou buď eliminovány fagocyty nebo se jsou buď eliminovány fagocyty nebo se ukládají do tkáníukládají do tkání

●● patologická imunokomplexová reakce vzniká tehdy, je-li patologická imunokomplexová reakce vzniká tehdy, je-li dávka dávka antigenu veliká, nebo antigen v organismu přetrvává, antigenu veliká, nebo antigen v organismu přetrvává, vzniká vzniká 10-14 den po aplikaci Ag,vyvolaný zánět může přejít 10-14 den po aplikaci Ag,vyvolaný zánět může přejít do do chronického stavu chronického stavu

●● imunokomplexy se usazují v ledvinách imunokomplexy se usazují v ledvinách (glomerulonefritidy), na (glomerulonefritidy), na povrchu endotelií (vaskulitidy) a v kloubních synoviích povrchu endotelií (vaskulitidy) a v kloubních synoviích (artritidy)(artritidy)

●● Sérová nemocSérová nemoc

●● ppo terapeutické aplikaci xenogenního sérao terapeutické aplikaci xenogenního séra

(antiserum proti hadímu jedu)(antiserum proti hadímu jedu)

●● vznik imunokomplexů a jejich ukládaní vznik imunokomplexů a jejich ukládaní do stěny cév různých orgánů do stěny cév různých orgánů

●● kklinické projevy: kopřivka, artralgie, myalgie,linické projevy: kopřivka, artralgie, myalgie, edem, teplota edem, teplota

●● Systemový lupus erythematodesSystemový lupus erythematodes

●● protilátky proti jaderným antigenům, ANA, anti-dsDNAprotilátky proti jaderným antigenům, ANA, anti-dsDNA

●● Farmářská plíceFarmářská plíce

●● IgG IgG protilátky proti inhalačním antigenům (plísně, seno)protilátky proti inhalačním antigenům (plísně, seno)

●● Postreptokoková glomerulonefritida, Postreptokoková glomerulonefritida, kryoglobulinémie, kryoglobulinémie, revmatoidní artritidy, postinfekční artritidy… revmatoidní artritidy, postinfekční artritidy…

Imunopatologická reakce typu III - Imunopatologická reakce typu III - příkladypříklady

Imunopatologická reakce oddáleného Imunopatologická reakce oddáleného typu (reakce typu IV)typu (reakce typu IV)● ● přecitlivělost oddáleného typu přecitlivělost oddáleného typu ((DTH, DTH, delayed type hypersensitivity)delayed type hypersensitivity)

● ● lokální reakce způsobená Tlokální reakce způsobená THH1 buňkami a monocyty / makrofágy1 buňkami a monocyty / makrofágy

(tato reakce fyziologicky slouží k eliminaci interacelulárních parazitů (tato reakce fyziologicky slouží k eliminaci interacelulárních parazitů makrofágů) makrofágů)

● ● imunizace antigenem → vznik antigenně specifických Timunizace antigenem → vznik antigenně specifických THH1 buněk 1 buněk

(i paměťových buněk) (i paměťových buněk)

● ● po opakovaném kontaktu s antigenem → za 12 – 48 hodin vzniká po opakovaném kontaktu s antigenem → za 12 – 48 hodin vzniká lokální reakce – granulom (infiltrace T lokální reakce – granulom (infiltrace THH1 buňkami a makrofágy)1 buňkami a makrofágy)

● ● při při dlouhotrvající stimulacidlouhotrvající stimulaci se makrofágy mohou měnit se makrofágy mohou měnit na mnohojaderná syncytia na mnohojaderná syncytia

Tuberkulínová reakceTuberkulínová reakce

Poškození tkání při tuberkulóze a lepřePoškození tkání při tuberkulóze a lepře

Sarkoidóza Sarkoidóza

Roztroušená sklerózaRoztroušená skleróza

Podtyp IV – buněčná cytotoxická reakce Podtyp IV – buněčná cytotoxická reakce (aktivace T(aktivace TCC))

(ekzémový,epidermální, kontaktní typ)(ekzémový,epidermální, kontaktní typ)

•reakce podobná reakce podobná DTHDTH

•TH1 buňky aktivují CD8+ T lymfocytyTH1 buňky aktivují CD8+ T lymfocyty

•virové exantémyvirové exantémy

• virové hepatitidyvirové hepatitidy

•akutní rejekceakutní rejekce transplantovaného orgánutransplantovaného orgánu

• některé některé autoimunitní tyreoiditiautoimunitní tyreoiditi

•kontaktní dermatitidykontaktní dermatitidy

Kontaktní dermatitidaKontaktní dermatitida

•Vzniká kontaktem kůže s látkami vnějšíhoVzniká kontaktem kůže s látkami vnějšího

prostředí (prostředí (niklnikl, chrom, složky kosmetických , chrom, složky kosmetických

výrobků, rostlinné alergeny a další)výrobků, rostlinné alergeny a další)

•Předchází jí senzibilizace. Objevuje se po opakovaném Předchází jí senzibilizace. Objevuje se po opakovaném

kontaktu s alergenem za 24 – 48 hodin.kontaktu s alergenem za 24 – 48 hodin.

•Dermatologický projev má charakter ekzému Dermatologický projev má charakter ekzému

s lymfocytárními infiltrátys lymfocytárními infiltráty

•Diagnostika : Diagnostika : epikutální testyepikutální testy

Epikutální testyEpikutální testy

• Alergeny se aplikují na speciální Alergeny se aplikují na speciální

hypoalergenní náplast na kůži zad hypoalergenní náplast na kůži zad

• Odečítají se za 48 a 72 hodin Odečítají se za 48 a 72 hodin

po aplikacipo aplikaci

• V případě senzibilizace se objeví V případě senzibilizace se objeví

ekzémová reakce v místě ekzémová reakce v místě

aplikace příslušného alergenuaplikace příslušného alergenu

Děkuji za pozornost