Specifická adaptivní imunita(T a B lymfocyty, protilátky)

PharmDr. Jitka Palich Fučiková, PhDJitka.fucikova@lfmotol.cuni.cz

Obsah přednášky

Základní dělení složek specifické imunity

• Imunoglobuliny a T buněčný receptor

• Funkce T buněk

• Funkce B buněk

• Vývoj B a T buněk a vznik repertoáru antigenně

specifických receptorů

• Zvláštní subpopulace

• Poruchy funkce B a T lymfocytů

Specifická imunita

• Evolučně mladší, adaptivní, antigenně specifické mechanismy (u obratlovců)

• Reagují na každou cizorodou strukturu prostřednictvím vysoce specifických molekul

(protilátky, antigenně specifické receptory T lymfocytů)

• Rozvoj reakce je pomalejší ve srovnání s nespecifickou imunitou, několik dní až týdnů

• Základním rysem je imunologická paměť

• Aktivují se po setkání s daným antigenem

• Humorální – založené na protilátkách

• Buněčně zprostředkované – založené na T lymfocytech

Buňky imunitního systému (specifická a nespecifická imunita)

Shrnutí

• Imunitní systém se podílí na zachování celistvosti organismu udržováním tolerance vůči vlastním tkáním a schopností reagovat na nebezpečné podněty

• Antigen = látky, které vyvolávají imunitní reakci

• Imunitní reakci zajišťují ve vzájemné kooperaci humorální a buněčné mechanismy nespecifické a specifické imunity

• Imunitní reakce je vždy bedlivě regulována, aby byl její výsledek úměrný vyvolávajícímu podnětu

Obsah přednášky

• Základní dělení složek specifické imunity

Imunoglobuliny a T buněčný receptor

• Funkce T buněk

• Funkce B buněk

• Vývoj B a T buněk a vznik repertoáru antigenně

specifických receptorů

• Zvláštní subpopulace

• Příklady funkce B a T lymfocytů a jejich poruchy

Rozpustné imunoglobuliny

• Dva těžké řetězce jsou kovalentně spojeny disulfidickými (cystinovými) můstky• Ke každému těžkému řetězci je cystinovým můstkem připojen jeden lehký řetězec• Domény na N-konci H a L řetězce jsou variabilní (VH a VL) – detaily jejich struktury se liší individuálně mezi molekulami produkovanými klony B lymfocytů• Ostatní domény jsou konstatní tedy shodné u řetězců stejného typu

Variabilní část – N konec(vazba antigenu)

Konstatní část – C konec

Rozpustné imunoglobuliny

• Těžké řetězce se skládají ze 4 strukturně podobných domén (tvořené 110-120 AK)• Prostorová struktura domén je tvořená polypeptidovými řetězci, které jsou stabilizované cystinovým můstkem• Jednotlivé domény jsou spojeny krátkými spojovacími úseky polypeptidového řetězce• Lehké řetězce se skládají ze dvou imunoglobulinových domén• Molekuly některých tříd imunoglobulinů (IgM, IgA) se skládají z několika základních jednotek spojených J řetězcem

Hypervariabilní smyčky

Typy řetězců imunoglobulinů

• 2 typy lehkých řetězců – κ a λ – liší se primární strukturou konstatních domén a jsou kódovány odlišnými geny (různé chromozomy)

• Genové úseky kódující konstantní části různých izotypů těžkých řetězců jsou uspořádány tandemově na úseku jediného chromozomu – kódují těžké řetězce – μ, δ, γ, α a ϵ - imunoglobuliny tvořené těmito různými typy (izotypy) těžkých řetězců se nazývají IgM, IgD, IgG (IgG1-4), IgA (IgA1, IgA2), IgE

Charakteristika Ig protilátek

• IgM a IgD Nachází se na B lymfo a tvoří BCR Sekretovaný IgM – ve formě pentameru – první typ protilátek

• IgG Jednotlivé podřídy se liší schopností vázat C1 a váží se dobře na Fc receptory

fagocytů IgG se také dobře váží na protein A některých stafylokoků

• IgA Dvě formy – slizniční a sérová Sližniční – molekuly tvoří významnou součást ochrany proti mikroorganismům

• IgE Důležitý pro obranné reakce proti mnohobuněčným parazitům na sliznicích a je

hlavní příčinou alergických reakcí Vysokoafinní receptory pro IgE se nacházejí na povrchu žírných buněk a bazofilů –

vazbou multivalentního antigenu na IgE zakotvené v membráně těchto buněk dojde k jejich degranulaci a k uvolnění biologicky aktivních mediátorů

Izotyp M.h. Obsah v séru

LokalizaceT (1/2)

biolFunkce

(kDa) (g/l) (dny)

IgG 155 8-18sérum, intersticiální tekutina 21

opsonizace; neutralizace; přestupuje placentu; sekundární odpověď

IgA 160-350

0.9-3.5sérum, slzy, sliny, povrch sliznic, mléko

6ochrana sliznic, opsonizace

IgM 900 0.9-2.5sérum, povrch B-buněk

6aktivace komplementu; primární odpověď; receptor pro antigen

IgD 180 0.1sérum, povrch B-buněk

3receptor pro antigen

IgE 190 3x10-4 sérum, intesticiální tekutina

2ochrana proti parazitům

Charakteristika Ig protilátek

Vývoj Ig po narození

Receptor lymfocytů B (BCR) = povrchový imunoglobulin

• Vlastní povrchový imunoglobulin a asociované

signalizační molekuly

• Rozeznává antigen v nativní formě

• Imunoglobulin – dva H a dva L řetězce – H rětězce

jsou transmembránové proteiny

• Povrchové imunoglobuliny jsou většinou třídy IgM

a IgD

• S BCR jsou asociovány 2 transmembránové

proteiny zvané Igα (CD79α) a Igβ (CD79β), které

mohou být nekovalentě spojeny s

cytoplazmatickými protein-tyrosin kinázami Src

Receptor lymfocytů T (TCR)

• Modul rozpoznávající antigen a asociovaný

komplex proteinů CD3 pro přenos signálu

• Při rozpoznávání antigenu spolupracují s TCR

koreceptory CD4 a CD8

• Rozpoznává většinou pouze komplex MHC proteinů

s peptidovými fragmenty antigenů

• Pro plnou aktivaci T lymfocytu musí dojít k

rozpoznání antigenu na povrchu APC, nejprve

dojde ke kontaktu prostřednictvím nespecifických

adhezivních molekul, pro plný signál musí T

lymfocyt kontaktovat pomocí receptoru CD28

kostimulační molekuly (CD80, CD86)na povrchu

APC

Receptor lymfocytů T (TCR)

CD názvosloví

• Většina povrchových molekul leukocytů se označuje CD názvy

• Původně velmi chaotický systém pojmenovaní nově objevovaných molekul – jde o

inventurní systém, kdy nově objevené molekuly dostávají pořadová čísla

• Systém neříká nic o strukturní podobnosti nebo funkci těchto molekul – mnoho

molekul má alternativní názvy, které souvisí s jejich strukturou nebo funkcí

CD3 – znak T lymfocytů (všech)

CD4 – pomocné T lymfocyty

CD8 – cytotoxické T lymfocyty

CD86 – kostimulační molekuly na povrchu APC

CD19 – B lymfocyty

CD34 – progenitorové buňky

Průtoková cytometrie a aplikace CD názvosloví pro detekci buněčných subpopulací

Shrnutí

• Protilátky (imunoglobuliny) jsou produkty plazmatických buněk (konečné stádium

diferenciace Lymfocytů B)

• Molekuly protilátek se skládají z lehkého a těžkého řetězce (2+2), z nichž každý má

konstatní a variabilní část

• Konstantní část těžkých řetězců určuje izotypy imunoglobulinů – IgG, IgA, IgM, IgD, IgE

• Konstantní částí se imunoglobuliny váží na příslušné Fc receptory na buňkách a zajišťují

tak některé efektorové funkce protilátek

• Variabilní část určuje specifitu, tj. vazebné místo pro antigen

Obsah přednášky

• Základní dělení složek specifické imunity

• Imunoglobuliny a T buněčný receptor

Funkce T buněk

• Funkce B buněk

• Vývoj B a T buněk a vznik repertoáru antigenně

specifických receptorů

• Zvláštní subpopulace

• Poruchy funkce B a T lymfocytů

Subpopulace T lymfocytů

• Podle typu TCR dělíme na αβ nebo γδ

• αβ-TCR jsou většinový systém u savců a dělíme je na ty, jež nesou CD4 nebo CD8

koreceptor:

• CD8 = prekurzory cytotoxických buněk – koreceptor MHC gp I

• CD4 = prekurzory pomocných buněk – koreceptor MHC gp II

• Th1 – IL-2 a IFN-γ

• Th2 – IL4, IL-5, Il-6 a IL-10

• Regulační lymfocyty

• Th17

Cytotoxické T lymfocyty (Tc)

• Funkce: rozpoznávat buňky infikované viry nebo jinými intracelulárními parazity rozpoznávat abnormální buňky – nádorové buňky

• Zahájení reakce pomocí APC:• Tc musí rozeznat komplexy MHC gp I s antigenním peptidem na APC s

patřičnými adhezivními a kostimulačními molekulami (CD80, CD86) • Pokud by Tc dostal první signál od jiné buňky než APC dojde k jeho utlumení• Po prvním kontaktu Tc-APC – dojde k proliferaci a diferenciaci na klon

zralých efektorových cytotoxických buněk

Cytotoxické T lymfocyty (Tc)

Tři druhy cytotoxických mechanismů:

1)Cytotoxické granule v cytoplazmě TC – protein perforin a proteázy granzymy – po rozpoznání cíle dojde migraci granulí k plazmatické membráně místě kontaktu obou buněk – dojde k fúzi s granulí s membránou a uvolnění obsahu do prostoru mezi buňkami – peforin (podobně jako komplementový protein C9 vytváří v membráně póry

2)Tc nesou Fas-ligand (FasL) – váže se na apoptotický receptor Fas (CD95) přítomný na povrchu mnoha buněk – aktivace buněčné smrti

3)Produkce cytokinu lymfotoxinu – působí podobně jako FasL – méně specifický způsob4)Produkce cytokinů – IFN-γ

Pomocné T lymfocyty

Imunitní reakce typu Th1 – zánětlivá reakce

Imunitní reakce typu Th2 – pomoc B lymfocytům

Imunitní reakce typu Th1 – zánětlivá reakce

• Funkce: spolupráce s MF a jejich stimulace v aktivované MF - produkující další baktericidní mechanismy – oxid dusnatý

• Zahájení reakce: • Patogenní mikroorganismy (mykobakterie) jsou schopny velmi dobře přežívat i po

pohlcení makrofágem ve fagozomech• MF infikovaný parazitem produkuje hydrolytické fragmenty proteinů z parazita –

tyto se asociují s MHC gp II - dochází k rozpoznání s TCR - CD4

Th lymfocyty:

LFA-1 – adhezivní receptorCD28 - kostimulační receptorIFN-γ – aktivace MF

IL-12

Makrofág:

ICAM-1 – adhezivní molekulaCD86 – kostimulační molekulaIL-12 – diferenciační faktor Th1

MIGRATION

Imunitní reakce typu Th1 – zánětlivá reakce

Imunitní reakce typu Th1 – defekty

Granulom:•Chronický zánět – na něco, co MF nedokážou odstranit, při dlouhodobé rezistenci patogenů uvnitř MF

•TBC (Mycobacterium tuberculosis)•Syfilis (Treponema pallidum)•Lepra (Mycobacterium leprae)

Imunitní reakce typu Th2 – pomoc B lymfocytům

• Funkce: • spolupráce s B lymfocyty, které byly předem stimulovány rozeznáním antigenu – interakce

vede k pomnožení klonu B buněk a jejich konečné diferenciaci v plazmatické buňky produkující protilátky

• Pomoc Th2 buněk B lymfocytům je založená na sekreci cytokinů (IL-4, IL5, IL-6) a přímém mezibuněčném kontaktu

• Pomoc Th2 lymfocytů B lymfocytům je zahájena interakcí kostimulačního receptoru B lymfocytů CD40 s ligandem na povrchu Th2 – CD40L (CD154)

Imunitní reakce typu Th2 – pomoc B lymfocytům

Th2 lymfocyty aktivují 2 typy B lymfocytů:

1) Stejný antigen

•B lymfocyty, které rozeznaly pomocí BCR stejný antigen jako APC (které vyvolaly tvorbu Th2

klonu) – tento antigen zpracovaly a exprimovali na MHC gp II (stejný komplex jako na iniciační

DC) = ideální situace

• Th2 poskytuje přímou pomoc B buňkám, které byly stimulovány rozeznáním stejného

antigenu

• Není nutný signál přes kostimulační receptor CD28, stačí adhezivní molekuly a TCR

2) Odlišný antigen

•B buňky byly aktivovány jiným antigenem než rozpoznal a aktivoval Th2

•Nepřímá pomoc – bystander help

Vzájemná regulace aktivit Th1 vs. Th2

• Některé druhy infekcí (extracelulární) jsou optimálně potlačeny protilátkami• Některé durhy infekcí (intracelulární) jsou optimálně potlačeny správnou

aktivitou makrofágů závislou na Th1 buňkách

Nesprávná volba odpovědi může mít fatální důsledky

• O vzniku Th1 či Th2 z prekurzorových CD4 Th buněk rozhoduje poměr koncentrací dvou cytokinů – IL-12 a IL-4• IL12 – MF – Th1• IL4 – bazofily a mastocyty – Th2

• Cytokiny produkované Th1 buňkami dále podporují vývoj Th1 a silně inhibují vývoj Th2 a naopak IL-4 a IL-10 produkty Th2 podporují vznik Th2 a inhibují vývoj Th1

NK buňky (natural killers)

• Funkce: zabíjejí některé nádorové a virově infikované buňky

• Morfologie: velké granulární lymfocyty, na rozdíl od T a B lymfocytů

nemají anigenně specifické receptory

• Rozpoznávají buňky s abnormálně nízkou expresí MHC gp I – nádorové buňky a některé viry se brání napadení Tc buňkami tím, že potlačují povrchovou expresi MHC gp I.

• Důležité aktivátory NK buněk jsou interferony α a β produkované různými buňkami po virové infekci

• Regulační funkce – jsou zdrojem cytokinů IFN-γ, IL-3, M-CSF

• Cytotoxické mechanismy:• Podobně jako Tc• Cytotoxická granula – perforin a granzym

Receptory NK buněk

•Stimulační – rozeznávají struktury přítomné na povrchu nejrůznějších typů buněk – signály poskytnuté těmito receptory aitivují NK buňku k použití jejich cytotoxických mechanismů

• Fc receptor – CD16 – při setkání NK s buňkou opsonizovanou protilátkou IgG, naváže se receptorem CD16 na jejich Fc část agregaci receptorů a přenesení signálu, které aktivují cytotoxikcé mechanismy = ADCC – cytotoxická reakce závislá na protilátkách

Receptory NK buněk

• Inhibiční – rozeznávají MHC gp I. – signály které buňka dostane přes tyto receptory jsou negativní – inhibují cytotoxické mechanismy• imunoglobulinové receptory = KIR (killer inhibitor receptors)• C-lektinové

• Výsledná reakce závisí na převážení stimulačních či inhibičních signálů – pokud má buňka dostatek normálních MHC gp I nesoucích normální peptidy – převáží negativní signály a NK buňka se neaktivuje

Shrnutí

• T lymfocyty hrají významnou úlohu v procesu antigenně specifické buněčně

zprostředkované i protilátkové imunitní reakce

• Dělí se do několika typů na základě exprese povrchových molekul, sekrece cytokinů a

funkčních vlastností

• CD4 Th s funkcemi převážně pomocnými a regulačními

• CD8 Tc s funkcí převážně efektorovou – cytotoxickou

• T lymfocyty rozpoznávají pomocí svých TCR receptorů antigenní peptidy vázané v

komplexu s MHC glykoproteiny I. nebo II. třídy na buňkách prezentujících antigen

• Ačkoliv NK buňky patří do nespecifické části imunitního systému, svojí morfologií a

funkcemi jsou velmi podobné cytotoxickým lymfocytům Tc

Obsah přednášky

• Základní dělení složek specifické imunity

• Imunoglobuliny a T buněčný receptor

• Funkce T buněk

Funkce B buněk

• Vývoj B a T buněk a vznik repertoáru antigenně

specifických receptorů

• Zvláštní subpopulace

• Příklady funkce B a T lymfocytů a jejich poruchy

Imunitní reakce založená na protilátkách

• Funkce: • Rozeznání antigenu povrchovým antigenně specifickým receptorem B lymfocytů – dojde k

pomnožení B lymfocytů - vzniknou klony a diferencují se na plazmatické buňky, které produkují protilátky

• Protilátková reakce vyvolaná antigeny nezávislými na T lymfocytech• Protilátková reakce vyvolaná antigeny závislými na T lymfocytech

• Dvě fáze – primární a sekundární• Závisí na antigenu – fáze mohou být odděleny nebo na sebe bezprosředně navazují

Protilátková reakce vyvolaná antigeny nezávislými na T lymfocytech

• Dochází k tvorbě pouze nízkoafinních protilátek třídy IgM

• T nezávislé antigeny:

• TI-1 – bakteriální lipopolysacharide (LPS) – ve vyšších koncentracích

se váže na receptor B lymfocytů pro LPS nespecifická stimulace

• TI-2 – polymery – např. mikrobiální povrchové polysacharidy

(pneumokoky) nebo polymerní proteiny (flagelin – v bičíku) –

tyto polymerní antigeny reagují simultánně s velkým počtem

BCR, a intenzivně je tím shlukují

Protilátková reakce vyvolaná antigeny závislými na T lymfocytech Primární fáze protilátkové reakce (v sekundárních lymfoidních orgánech)

• Stimulace B lymfocytu vazbou antigenu na jeho BCR

• Pohlcení antigenu APC spojené s prezentací peptidových

fragmentů v komplexu s MHC gp II prekurzorům Th a vznik

klonů antigenně specifických Th2 buněk – ty rozeznávají

patřičné antigenem stimulované B buňky a poskytují jim

signály, které způsobí pomnožení, diferenciaci na plazmatické

buňky a sekreci protilátek

• Část buněk se nepřemění na plazmatické buňky, ale stanou

se z nich paměťové buňky, které mohou pokračovat ve vývoji

a zahájit sekundární fázi odpovědi

• Protilátky tvoří s antigeny – imunokomplexy – ty jsou zachycovány v lymfatických uzlinách a

jiných Lymfoidních orgánech na povrchu folikulárních DC (FDC) v primárních lymfoidních

folikulech – buňky prezentující antigen B lymfocytům

Protilátková reakce vyvolaná antigeny závislými na T lymfocytech

Sekundární fáze protilátkové reakce

• Po rozeznání antigenu na FDC v primárních folikulech a po obdržení signálu od

specifických Th začne nové kolo dělení a diferenciace B lymfocytů – dochází k intenzivním

mutacím V segmentů genů pro H a L řetězce a vznikají mutantní klony B buněk nesoucí

BCR, jejichž vazebná místa jsou odlišná

• Pro přežití musí tyto buňky dostat signály pomocí BCR a cytokinových receptorů

• Intenzivní proliferace – masivní hynutí B buněk vznik sekundárních lymfoidních

folikulů, které mají zárodečné (germinální) centrum obsahující proliferující buňky, FDC a

Th = germinální reakce – výsledkem je afinitní maturace vznikajících protilátek – vyšší

afinita o 4-6 řádů

• Kromě změn afinity dochází k izotypovému přesmyku – záměna konstantní části

produkovaných protilátek – IgG, IgA, IgE

Protilátková reakce vyvolaná antigeny závislými na T lymfocytech

Efektorové mechanismy protilátek• Neutralizace:Protilátky blokují aktivitu toxinů, virů a jiných mikroorganismů tím, že se váží na kritické epitopy

nutné pro toxické působení

• Opsonizace:Vazbou protilátky se zlepšuje jejich pohlcování fagocyty a aktivují se destrukční mechanismy

fagocytů • Aktivace komplementu:Protilátky navázané na antigen mohou aktivoat klasickou cestu komplementu

Monoklonální a polyklonální protilátky

• Protilátková odpověď i proti nejjednodušším antigenům je většinou polyklonální a výsledkem je směs stovek či spíše tisíců individuálně odlišných molekul imunoglobulinů – produktů různých klonů plazmocytů

• Monoklonální protilátky – produkt jednoho klonu plazmatických buněk, které mají jednu specifitu a jsou jednoho izotypu

• Fyziologicky se v organismu vyskytuje pouze malé množství jednotlivých monoklonálních protilátek, avšak za patologických okolností mohou převládat – např. myelom (plazmocytom)

• in vitro lze homogenní monoklonální protilátky získat izolací klonů B lymfocytů, které produkují protilátky žádané specificity a jejich pěstováním v buněčné kultuře – problém je krátká doba života B lymfocytů, proto je třeba je imortalizovat

• Imortalizace probíhá fúzí s vhodnou myelomovou buněčnou linií, která roste dobře a neomezeně se dělí – výsledkem fúze je hybridom = hybridní buňka, která dobře roste a produkuje stejné protilátky jako původní B lymfoyt

Shrnutí

• Protilátky proti specifickým antigenům produkují plazmatické buňky, konečné stadium

diferenciace lymfocytů B

• T-nezávislé antigeny – jsou schopné stimulovat B lymfocyty přímo, zatímco většina

antigenů, zejména proteinových, vyvolá tvorbu protilátek jen tehdy, dojde-li ke

spolupráci B lymfocytů se specifickými pomocnými T lymfocyty – pak probíhá imunitní

reakce dvoufázově

• V první fázi vznikají nízkoafinní protilátky třídy IgM

• V sekundární fázi závislé na spolupráci s T lymfocyty dochází k izotypovým přesmykům

vedoucím ke tvorbě protilátek IgG, IgA, IgE

• V sekundární fázi dochází k intenzivním somatickým mutacím imunoglobulinových genů a

selekci klonů produkujících protilátky s vysokou afinitou k antigenu

• Kromě plazmatických buněk produkujících velká množství protilátek se tvoří i lymfocyty s

paměťovým fenotypem

Obsah přednášky

• Základní dělení složek specifické imunity

• Imunoglobuliny a T buněčný receptor

• Funkce T buněk

• Funkce B buněk

Vývoj B a T buněk a vznik repertoáru antigenně

specifických receptorů

• Zvláštní subpopulace

• Poruchy funkce B a T lymfocytů

Antigenní specifita – klonální teorie

1. Jedna progenitorová buňka dá vznik velkému množství lymfocytů s rozdílnou specifitou

2. Odstranění potecionálních autoreaktivních nezralých lymfocytů – pomocí klonální delece

3. Vytvoří se paleta zralých naivních lymfocytů, které jsou připravené rozeznat cizí antigenní strukturu

4. Proliferace a diferenciace aktivovaných specifických T lymfocytů – tvorba klonu efektorových buněk

V D J

Přeskupování genů kódujících variabilní části řetězců BCR

• Geny kódující řetězce imunoglobulinů (podobně TCR) se skládají z většího počtu několika druhů úseků = genové segmenty, které podléhají procesu přeskupování (rearrangement)

• Geny kódující H řetězce se nacházejí v genovém komplexu obsahující několik sekvenčně podobných úseků V (variabilita), skupina 50 krátkých úseků D (diversita) a 9 krátkých úseků J (joining)

• Děje probíhající na genové úrovni při diferenciaci B lymfocytů doprovázené přeskupováním jejich genů pro imunoglobuliny = proces rekombinace

• V progenitoru B lymfocytu:• Vyštěpení úseku mezi D segmentem a J (D-J přeskupení) – oba chromozomy

paralelně• Vyštěpování rozsáhlého úseku mezi V segmentem a DJ segmentem (V-D přeskupení)• Pokud je přeskupení úspěšné – přeskupování na druhém chromozomu je zastaveno =

alelická exkluze• Náhradní L řetězec zahájení přeskupování genů pro L řetězce

Eliminace autoreaktivních klonů B lymfocytů

• Děje vedoucí ke vzniku bohatého repertoáru klonů B lymfocytů vybavených individuálně

specifickými BCR jsou založeny na náhodných procesech – mohou ovšem vznikat i klony

nesoucí autoreaktivní receptory, které produkují autoreaktivní protilátky

• většina z nich je eliminována na úrovni nezralých B lymfocytů – pokud se setká buňka v

tomto vývojovém stadiu s antigenem, který se v této fázi váže s dostatečně velkou afinitou

na její BCR – dostane buňka negativní signál a dojde k apoptotické smrti

• Klíčové kroky v evoluci B lymfocytu

• 1) Dokončení přeskupování genů pro H řetězec a povrchová exprese pre-BCR

• 2) Úspěšné dokončení přeskupení genů pro L řetězce a povrchová exprese IgM (BCR)

• 3) Testování autoreaktivity nezralých B lymfocytů

• 4) Proces somatické maturace a afinitní maturace, kdy přežijí pouze buňky nesoucí

BCR s nejvyšší afinitou k antigenu

Životní cyklus B lymfocytů

B lymfocyty vznikají v kostní dřeni – zralé B lymfocyty putují do lymfatické uzliny – B lymfocyty rozpoznávající antigen na rozhraní B a T buněčné zóny jsou aktivovány – vytvářejí a vytvářejí ložiska v medulární části – některé buňky poté migrují do primárního folikulu – vytváření germinální centrum – vznikají plazmatické buňky – opět migrují do medulární části a opouští uzlinu eferentní lymfatickou cévou

Vývoj T lymfocytů

Životní cyklus T lymfocytů

T buněčné prekurzory v

thymu

Negativní selekce

Zralé lymfocyty migrují do periferních lymfoidních

orgánů

Aktivované lymfocyty migrují

do míst infekce

Shrnutí

• Hlavním rysem specifické imunity je schopnost rozpoznat nejrůznější antigenní struktury

pomocí BCR a TCR receptory či protilátek

• Obrovská klonální diverzita těchto receptorů je u člověka založena na unikátních

procesech probíhajících při vývoji B a T lymfocytů na genové úrovni

• Geny kódující variabilní části řetězců imunoglobulinů a TCR se skládají z velkých skupin

segmentů V, D a J, které jsou následovány tandemově uspořádanými úseky C kódujícími

konstatní části řetězců

• Pomocí enzymů rekombináz jsou jednotlivé náhodně vybrané úseky V, D, J vyštěpovány a

seskupovány do unikátních VDJ kombinací

Obsah přednášky

• Základní dělení složek specifické imunity

• Imunoglobuliny a T buněčný receptor

• Funkce T buněk

• Funkce B buněk

• Vývoj B a T buněk a vznik repertoáru antigenně

specifických receptorů

Zvláštní subpopulace

• Poruchy funkce B a T lymfocytů

Lymfocyty podobné vrozeným (innate like lymphocytes)

1) Intraepiteliální T lymfocyty

•Sliznice a kůže

•Jak γδ tak αβ lymfocyty

•Poměrné zastoupení se liší u jednotlivých živočišných druhů

•Diferencují se mimo thymus a úloha není dostatečně známá – nejspíše hrají úlohu

obránců první linie na velmi exponovaných místech blízko tělního povrchu či regulují

slizniční imunitu produkcí specifické směsi cytokinů

2) NK-T buňky

•TCR αβ typu – ale mají řadu dalších receptorů (stimulační a inhibiční) –

charakteristické pro NK buňky

•Rozeznávají komplexy molekul CD1d – s glykolipidy mikrobiálního původu nebo

vlastního původu

•Bohatý zdroj cytokinů a mají pravděpodobně důležité regulační funkce

Obsah přednášky

• Základní dělení složek specifické imunity

• Imunoglobuliny a T buněčný receptor

• Funkce T buněk

• Funkce B buněk

• Vývoj B a T buněk a vznik repertoáru antigenně

specifických receptorů

• Zvláštní subpopulace

• Poruchy funkce B a T lymfocytů

Poruchy funkce B a T lymfocytů

ImunodeficiencePrimární – vrozené poruchy genů kódující některé proteiny důležité pro funkci im. systémuSekundární – získané v průběhu života

Primární:•Imunodeficience protilátkové

• Brutonova agamaglobulinémie vázaná na X-chromozom• Běžná variabilní imunodeficience (CVID)

•Těžké kombinované defekty imunity• SCID T a B• DiGeorg syndrom

• Skupina aktivačních poruch T lymfocytů• Syndrom hyperIgM• Wiskothův-Aldrichům syndrom

Sekundární: • Může dojít k přechodnému snížení imunity po virových infekcích • AIDS

Doplňky dle dotazů:

1)Granzyme B http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12648453

1)Imunoglobuliny v umělém mléce http://www.evalabusova.cz/clanky/rozdily_mezi.php http://www.vesmir.cz/clanek/materske-mleko-a-imunita

1)Červená versus žlutá kostní dřeň a plazmatické B lymfocyty http://www.google.cz/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=web&cd=6&ved=0CEMQFjAF&url=http%3A%2F%2Fwww.fnhk.cz%2Ffs321%2Fhematopatologieweb.pptx&ei=1PJfUsOhH8mYtAaM14DwCQ&usg=AFQjCNHYSOZr8C3hqCo2wBhxhTCTEiF0dQ