MajalahFarmasiIndonesia, 17(3), 149 -155, 2006

Sintesis 4-fenil-3,4-tetrahidro-indeno [2,1]-pirimidin-2-on (LR-l)

Synthesis of 4-phenyl-3,4-tetrahydro-indeno [2,1]-pyrimidin-2-one (LR-l)

Ritmalenl dan Wahyu NurcahyaniFakultas Farmas! UGM

Abstrak

Senyawa4-fenil-3,4-tetrahidro-indeno[2,1]pirimidin-2-on20a (LR-l)dapat disintesis dengan menggunakan reaksi Biginelli. Reaksi ini merupakanreaksi kondensasl antara benzaldehid 6, 2-indanon 2 dan urea 7 dalamsuasana asam dengan rendemen 15 %. Titik lebur senyawa hasil sintesissebesar 133,4-135,0 °c dan R, 0,15 (Et20 : CHCI) = 1 : 3).Kata kuncl : benzaldehid, indenon-2, urea

Abstract

The synthetic compound 4-phenyl-3,4-tetrahydro-indeno[2,1]-pyrimldln-2-one 20a (LR-l) was synthesised using Biginelll reaction method.The reaction involved benzaldehyde 6, 2-indanone 2 and urea 7 in acidcondition. This condensation reaction yielded 15 % of the product 20, at133,4-135,0 °c of melting point and 0.15 (Et20 : CHCI) = 1 : 3) of R, value.Keywords: benzaldehyde,indenone-2,urea

pendahuluanReaksi kimia yang melibatkan multi

komponen starting material merupakan salahsatu jenis reaksi yang penting dalam kimiaorganik sintesis dan kimia medisinal saat ini.(Domling, 2002; Weber, 2002). Kemungkinanakan munculnya lebih dari satu jenis produkyang diperoleh dari hasil sintesis, serta efisiensidan kecepatan reaksi, mengakibatkan makinberkembangnya reaksi ini dalam kimiakombinatorial dan lebih berkembang optimaldalam proses dmgdiscovery. (Dolleand Nelson,1999; Gordon et al, 1996; Thompson andEllman, 1996). Bagaimanapun reaksi yangmelibatkan multi komponen startingmaterialinimempunyai beberapa kelemahan diantaranyarendahnya presentase dari produk yangdiinginkan karena terjadinya berbagai macamreaksi. Disamping itu kondisi yang dibutuhkanuntuk berlangsungnya reaksi ini terkadangmembutuhkan kondisi yang sangat memerlukanketelitian dan membutuhkan waktu yang lama.

Seperti telah banyak dilaporkan bahwa3,4-dihidropirimidin-2(1 H)-on 1 (Russowsky

Majalah Farmasi Indonesia, 17(3), 2006

et al, 2004) dan turunannya yang mempunyaikerangka dihidropirimidin (Gambar 1) mem-punyai berbagai macam aktivitas farmakologidan terapetik (Kappe, 1993; Kappe, 2000).

At

R1coo

XlNH

R2 N~OH

1

Gambar 1 Struktur dihidropirimidin-2(1H)-on 1

Senyawa-senyawa ini memperlihatkanaktivitas-aktivitas sebagai antiviral(Hurst andHull, 1961), antimitosis (Mayer et al, 1999),antikarsinogenik (Kato, 1984), antihipertensi(Atwal et al, 1991; Rovnyak et al, 1992), anti-bakteri dan anti-inflamasi (Kappe, 1993), sertayang lebih penting adalah sebagai modulatorkanal kalsium(Jauk et al, 2000; Kape, 1998).Sebagian struktur tertentu ditemukan padamarin alkaloid yang mampu menghambatpengikatan HIV gp-120 ke sel CD4, yang

149

sangat berguna dalam pengobatan AIDS.(patilef al., 1995) Oleh karena itu, dengan semakinbanyaknya penelitian dibidang senyawa ini danterutama sintesisnya, maka akan lebih banyakditemukan senyawa-senyawa yang lebih potendan mempunyai sifat-sifat yang lebih ungguldalam pengobatan.

Dalam penelitian ini akan di coba untuklebih memperkaya senyawa-senyawa jenisdihidropirimidin-2(1 H)-on 1 yang dapat disin-tesis dengan menggunakan reaksi Biginelli. Daripenelitian-penelitian terdahulu selalu digunakansenyawa-senyawa yang mempunyai gugusfungsi 1,3-dikarbonil, dimana selalu terdapatgugus metilen di antara keduanya yang bersifatasam. Sehingga kemungkinan penggunaansenyawa-senyawa lain yang mempunyaikemiripan struktur dan sifat dapat digunakandalam reaksi Biginelli sebagai senyawa yangpotensial pengganti 1,3-dikarbonil. Sepertipenggunaan 2-indanon 2 yang nantinya akanmenghasilkan senyawa-senyawa 4-aril-3,4-tetrahidro-indeno[2, 1]-pirimidin-2-on 20(Skema 1).

o

RiAo20

H@,EtOHr~

6 2 7

R = Ph.4-0H-Ph.2-0H-Ph.

3-0H ,4-OMe-Ph

20 R=Ph20b. R=4-0H-Ph20c. R = 2- OH-Ph20d. R = 3.0H. 4-0Me-Ph

Skema 1 Sintesis secara urnurn

Penggunaan senyawa karbonil dengangugus metilen pengaktif dalam suatu cincin ataulebih tepat disebut sebagai senyawa yang ber-bentuk keton siklik dapat digunakan dalamreaksi multi komponen ini untuk menghasilkan4-aril-3,4-tetrahidro-indeno[2, 1]pirimidin-2-on20. Dapat digunakan aldehid sepertibenzaldeihd, o-hidroksi benzaldehid, p-hidroksibenzaldehid, dan vanillin.

Dalam sintesis ini direaksikan

benzaldehid 6 (R =Ph), 2-indanon 2 dan urea

7. Reaksi berlangsung dalam suasana asamyaitu dengan penggunaanpenggunaanbeberapatetes HCl. Campuran reaksi dilarutkan dalametanol dan direflukspada suhu 78 °C selama 6

150

Synthesis of 4-pheny/-3,4-tetrahydro-indeno..........

jam (Skema 2). Produk adalah 4-fenil-3,4-tetrahidro-indeno[2, 1]pirimidin-2-on 20a.

MetodologiBahan

Benzalclehicl,urea, etanol, kloroform, eter,heksan, clan asam kloricla. Semua bahan di atasbuatan E-Merck clanberkualitaspro analYsis(p.a).2-Inclanon(Sigma-Aldrich)dan Aquaclest.

Alat

Seperangkat alat gelas untuk sintesis,lempeng kromatografi lapis tipis silikagel 60 GF254(E-Merck),lempeng KLT preparatif, hotplate,stirer,termopan (Buchi Melting Point B-540),spektrofotometer IR (ShimaclzuFTIR-8201 PC clanFT-IR Thermo Nicolet AVATAR 360),spektrofotometer UV-Vis (Genesys 10 clanMILTON ROY SPECTRONIC 3000),spektrofotometer IH-NMR (tH-NMR ]EOL-MY60), clan spektrofotometer massa (GC-MSShimaclzuQP-5000).

Sintesis 4-fenll-3,4-tetrahidro-indeno [2,1]-Pirimidin-2-on (LR-1)

Ke clalam labu alas bulat 25 mL climasukkan

1 mL etanol clan clipanaskan. Kemudian climasukkanurea (120,1 mg, 2 mmol); benzalclehicl (0,2 mL, 2mmol); 2-inclanon (260,3 mg, 2 mmol); clan HCLpekat (0,2 mL). Campuran reaksi clistirer dengankecepatan 1000 rpm clan clirefluks selama 6 jam.Hasil reaksi cliekstraksi clengan kloroform clanclienclapkan kembali clengan benzen, kemudiandisaring.

Pemurnlan senyawa hasil sinteslsSejumlah sampel clilarutkan clalam kloroform

clan ditotolkan pacla lempeng KLT preparatif,kemuclian clielusi clengan fase gerak eter:kloroform(3:1). Hasil elusi clilihat di bawah sinar UV 254 danUV 366. Bercak yang dikehenclaki dikerok clandiekstraksi clengan kloroform, kemuclian pelarutdiuapkan hingga kering.

Anallsls kemurnlan haslla. Kromatografl Lapis Tlpls (KLT)

Sejumlah senyawa hasil sintesis clilarutkandalam kloroform. Larutan clitotolkanpada lempengsilika gel 60 GF254, kemuclian clielusi clenganmenggunakan fase gerak eter:kloroform (3:1) clanjarak elusi 8 em. Bereak yang timbul diamati paclasinarUV 254 clan366.

b. Tltlk leburPemeriksaan titik lebur clilakukan clengan

menggunakan Buehi Melting Point B-540. Senyawa

Maja/ahFarmasiIndonesia,17(3),2006

Ritmaleni

hasil reaksi dimasukkan dalam pipa kapiler ,kemudiandimasukkan ke dalam alat pengukur ririklebur. Pengamatan ririk lebur dilakukan secaralangsung pada saat senyawa mulai meleleh hinggamelelehsemua.

c. Pemerlksaan spektrum IRSenyawa hasil sintesis berupa serbuk digerus

bersama KBr hingga homogen dan harus bebas air.Kemudian dikempadan diperoleh pelet KBr. PeletKBr diperiksa dengan spektrofotometer IR(Shimadzu FfIR-8201 PC dan Ff-IR ThermoNicolet AVATAR 360). Hasil spektrum IR senyawahasil sintesis diinterpretasi.

d. pemerlksaan spektrum lH-NMRSenyawa hasil sintesis dilarutkan dengan

CDCL3 dalam tabung NMR, kemudian diperiksadengan spektrometer NMR (Hitachi Ff-NMR R-1900, 60 MHz). Kemudian hasil spektrumdiinterpretasikan.

e. Pemerlksaan GC-MSSpektrum MS diperoleh dengan EI-MS yang

sebelumnya dilakukan pemisahan dengankromatografi gas menggunakan GC-MS ShimadzuQP-5000. Spektrum MS senyawa hasil sintesisdiinterpretasikan dengan melihat ion molekul yangmuncul sehingga dapat diketahui bobot molekul(BM) senyawa hasil sintesis dan ion fragmen darihasil fragmentasi senyawa hasil sintesis.

f. Pemerlksaan spektrum UV-VlsSenyawa hasil sintesis dilarutkan dalam

etanol p.a. Kemudian direkam spektrum panjanggelombangnya 200-800 nm menggunakan Shimadzu

UV-1700 dan ditentukan serapan maksimumnyaQ..maks).

Hasil Dan PembahasanSenyawa 4-fenil-3,4-tetrahidro-indeno-

[2,1-]pirimidin-2-on 20a (LR-l) merupakansenyawa turunan 3-4-dihidropirimidin-2(1 H)-on 1 yang mempunyai kerangka dihidro-pirimidin. Senyawa ini dapat dihasilkan melaluireaksi Biginelli yang merupakan reaksi yangmelibatkan multi komponen starting material.Untuk memperoleh senyawa LR-l digunakantiga startingmaterialyaitu benzaldehid, urea dan2-indanon serta asam klorida sebagai katalis.

o

~*o6 2 7lOa

Skema2 Sintesis4-fenil-3,4-tetrahidro-indeno[2,l]-pirimidin-2-on20a (LR-l)

Reaksi akan berjalan sesuai denganmekanisme (Skema 3).

Langkah awal dalam mekanisme reaksidipercaya adalah reaksi kondensasi antaraaldehid 6 dan urea 7 yang membentuk iminiumsebagai intermediet. lminium disini bertindaksebagai elektroftl dari adisi nukleofilik olehenolat indanon-2 2 dan senyawa keton 22

Skema 3 Mekanisme reaksi sintesis LR-l

Majalah Farmasi Indonesia, 17(3), 2006 151

melakukan kondensasi dengan -NHz dari urea 7menghasilkan senyawa siklik LR-l.

Berdasarkan spektra UV-Vis (Gambar 2)diketahui bahwa senyawa hasil sintesis memilikiAmak.295 nm. Serapan pada A.mak.ini dihasilkankarena adanya sistem kromofor yang eukuppanjang pada struktur senyawa tersebut. Darihasil spektra juga terlihat adanya puneak keduayang muneul pada panjang gelombang 241.

Dan hasil spektra (Gambar 3) yang dipe-roleh dapat diketahui adanya berbagai gugusfungsional yang terdapat pada senyawa hasilsintesis. Puneak yang terlihat pada bilangangelombang 1667,2 em-! menunjukkan adanyagugus C=O. Terjadinya pergeseran serapangugus C=O ke arah bilangan gelombang yangpendek karena gugus C=O berikatan denganatom nitrogen yang memiliki satu pasangelektron bebas. Pasangan elektron bebas dariatom nitrogen ini dapat beresonansi sehinggamengakibatkan ikatan rangkap c=o seolah-olah merupakan ikatan tunggal (karakter ikatanrangkap yang terjadi antara atom karbon danoksigen akan berkurang) dan memperpanjangikatan c=o.

Data spektra !H-NMR (Gambar 4)senyawa hasil sintesis 8H (60 MHz; CDCh,) 7,5(10H, 9 x H aromatik dan NH) 5,8 (lH) 3,5(2H) 1,2 (1H). Pola splitting dari spektra tidakdapat terlihat dikarenakan frekuensi yangdigunakan terlalu rendah.

Berdasarkan pemisahan dengan GC(Gambar 5) diketahui bahwa senyawa yangdiinginkan tampak sebagai puneak yang muneulpada waktu retensi 27,5 menit. Pada spektraMS, muneul ion molekul dengan m/ z 262 yangnilainya sesuai dengan bobot molekul senyawaLR-l dan fragmen yang paling banyak muneuladalah fragmen yang memiliki m/ z 185.

Dari hasil interpretasi spektra UV-Vis,JR, !H-NMR dan GC-MS maka dapatdisimpulkan bahwa senyawa yang dikehendakiyakni LR-l dapat dihasilkan melalui reaksiBiginelli yang melibatkan benzaldehid, urea dan2-indanon. Pada pemisahan identifikasi dengankromatografi lapis tipis senyawa yang dimaksudadalah bereak dengan Rt 0,15 (EtzO : CHCh =1 : 3).

Ujl kemurnlanHasil sintesis diuji kemurniannya dengan

penentuan titik lebur dan kromatografi lapis

152

Synthesis of 4-phenyl-3,4- tetrahydro-indeno..........

tipis. Titik lebur hasil sintesis adalah 133,4-135,0 dc. Dari pemeriksaan jarak lebur suatusenyawa dikatakan murni jika memiliki jaraklebur 1-2 dc. Berdasarkan hasil pengujian titiklebur dapat disimpulkan bahwa hasil sintesissudah murni karena memiliki rentang titik leburyang sempit.

Uji kromatografi lapis tipis senyawa hasilsintesis dilakukan dengan menggunakan fasediam polar silika gel 60 GFZ54dan fase geraketer:kloroform (3:1). Sistem kromatografi yangdigunakan adalah sistem normal yaitu fase diambersifat polar dan fase gerak bersifat bersifatnonpolar. Senyawa yang lebih polar akantertahan lebih lama pada fase diam danmemiliki Rt yang lebih keeil. Setelah dilakukanKLT preparatif, senyawa yang diperoleh diujikembali dengan kromatografi lapis tipis danhanya diperoleh satu bereak dengan Rt0,15. Halini membuktikan bahwa senyawa yangdiperoleh dengan KLT preparatif sudah murni.

Penghltungan rendemenPenghitungan rendemen senyawa hasil

sintesis dilakukan dengan KLT preparatif.Setelah dielusi dengan fase gerak, pita yangdikehendaki dikerok dari lempeng KLTpreparatif, kemudian diekstraksi dengankloroform dan pelarut diuapkan hingga kering.Setelah pelarut diuapkan, senyawa yangdiperoleh ditimbang. Senyawa hasil sintesisdengan lVO,15 (EtzO : CHCh =1 : 3) dipero-leh rendemen sebesar 15 %.

KesimpulanPada penelitian ini telah berhasil disintesissenyawa 4-fenil-3,4-tetrahidro-indeno[2, 1]pirimidin-2-on 20a (LR-l). Senyawahasil sintesis masih merupakan crudeproductditandai dengan masih banyaknya bereak yangdijumpai pada saat uji kemurnian dengankromatografi lapis tipis. Titik lebur senyawaLR-l adalah 133,4-135,0 °C yang menunjukkanbahwa senyawa tersebut sudah murni.

Ucapan Terima KasihTerima kasih kepada program Penelitian

Hibah Kompetisi Fakultas Farmasi, UniversitasGadjah Mada, Jogjakarta tahun 2005.

MajalahFarmasiIndonesia,17(3),2006

Ritma/eni

e.&

Abs 9.4o

rb

IIn e.zce

e.e ,.ZOO

LASTACQU.nRD(Zee.9 - &e9.9) DHPn

0.533ZC15

Z50 350 500

90

Gambar 2 Spektra UV-Vis senyawa hasil sintesis dalam kloroform

70

60

30-

20

10

4000

100.01II.~I211.1115.71

nllnoActers

,,

!\ J\ !

'1 I\ I\ I\ rJ

\r

rf~1\ \ I,I \) '!Ii

'; i ~

J./J\ (

t' \N" ~

~/!

3500 3000 2500 2000

_ ~_(cm-I)Gambar 3 Spektra IR senyawa hasil sintesis

7~~2.18~6.8

19~5.21168.0

10 9 8 6

1500 1000

-'''-:MIne

5 3 2 o "

Gambar 4 Spektra IH-NMR senyawa hasil sintesis

Maja/ah Farmasi Indonesia, 17(3), 2006 153

Synthesis of 4-phenyl-3,4-tetrohydro-indeno..........

TIC'tOO... . , r--- -- ~._~_..~ ~~_. '--Y

101 ZO.8 )0.0 400 M.O

Gambar 5 Hasil pemisahan dengan GC senyawa hasil sintesis

Daftar Pustaka

Atwal, K S., Swanson, B. N., Unger, S. E., Floyd, D. M., Moreland, S., Hedberg, A., and O'Reilly,B. C. ,1991, 3-Carbamoyl-4-aryl-l ,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-5-pyrimidinecarboxylic AcidEsters as Orally Effective Antihypertensive Agents. ]. Med. Chem.34, 806

Dolle, R E., and Nelson, K H., 1999, Comprehensive Survey of Combinatorial Library SynthesisJ. Comb.Chem.1, 235

Domling, A., 2002, Curro Opin. Chern. BioI. 6, 306, cit., Bose, D. S., Sudharshan, M., Chavhan, S.W., 2005, New Protocol for Biginelli Reaction-a Practical Synthesis of Monastrol,Arkivoc, 3, 587

Gordon, E. M., Gallop, M. A., and Patel, D. V., 1996, Strategy and Tactics in CombinatorialOrganic Synthesis. Applications to Drug Discovery, Ace. Chem.Res.29, 144.

Hurst, E. W., and Hull, R., 1961,J. Med. Pharm.Chem.3,215.Jauk, B., Pemat, T., and Kappe, C. 0., 2000, Design and Synthesis of a Conformationally Rigid

Mimic... Calcium Channel Modulator SQ32,926, Molecules5,227.Kape, C. 0., 1998, 4-Aryldihydropyrimidines via Biginelli Condensations: Aza Analogs of

Nifedipine-Type Calcium Channel Modulators, Molecules3, 1.Kappe, C. 0.,1993, 100 Years of The Biginelli Dihydropyrimidine Synthesis, Tetrahedron49,6937Kappe, C. 0., 2000, Recent Advances in the Biginelli Dihydropyrimidine Synthesis. New. Tricks

From an Old Dog, Ace. Chem.Res. 33, 879.Kato, T.:Jpn. Kokay Koho 59190,974: (CA 102:132067), 1984.Mayer, T. U., Kapoor, T. M., Haggarty, S.]., King, R. W., Schreiber, S. I., and Mitchison, T.].,

1999, Small Molecule Inhibitor of Mitotic Spindle Bipolarity Indetified in a Phenotype-Based Screen,Science286,971.

Patil, A. D., kumar, N. V., Kokke, W. c., Bean, M. F., Freyer, A. ]., Debrossi, c., Mai, S., Truneh,A., Fraulkner, D.]., Carte, B., Breen, A. L., Hertzberg, R. P., Johnson, R K, Wesdey,].W., and Potts, B. C. M., 1995 Novel Alkaloids from the Sponge Batzelfasp.:Inhibitors ofHIV gp 120-human CD4 Binding,J. Otg. Chem.60, 1182.

Rovnyak, G. c., Atwal, K S., Hedberg, A., Kimball, S. D., Moreland, S., Gougoutas,J. Z., O'Reilly,B. c., Schwartz, J., and Malley, M. F., 1992, Basic 3-Substituted-4-aryl-l,4-dihydropyrimidine-5-carboxylicAcid Esters. Potent Antihypertensive Agents, J. Med.Chem.35,3254,1992.

Russowsky,D., Lopes, F. A., Da Silva,V. S. S., Canto, K F. S., D'Oca, M. G. M., and Godoi, M.N., 2004, Multicomponent Biginelli's Synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-onesPromoted by SnCh.2H20,J. Bra!\:Chem.soc.15,2.

154 Majalah FarmasiIndonesia, 17(3). 2006

Ritma/eni

Thompson, L. A., and Ellman, J. A., 1996, Synthesis and Applications of Small Molecule Libraries,Chem.Rev.96, 555.

Weber, L., 2002, Multicomponent Biginelli's synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2-(1H)-onespromoted by SnCb,2HzO. Drug.Disc. Today7,143.

Maja/ah FarmasiIndonesia, 17(3), 2006 155