Současné možnosti farmakoterapie
Alzheimerovy nemoci
• neurofibrilární klubka
• senilní plaky
• mozková atrofie
Patologické charakteristiky ADPatologické charakteristiky AD
Beta amyloid
• Amyloid beta je tvořen z tzv. amyloidového prekurzorového proteinu.
• Amyloidový prekurzorový protein je štěpen enzymy sekretázami (alfa sekretáza) na menší fragmenty – krátký beta peptid (39-40 AK).– Tyto fragmenty jsou solubilní a mají pravděpodobně
neuroprotektivní funkci
Postižení centrálního acetylcholinergního systému
• Typické – postižení syntézy a výdej acetylcholinu (AcCH ) z presynaptických zakončení.
• Dochází ke snížení nikotinových receptorů • Tíže projevů ACH koreluje s poklesem množství
cholinacetyltransferázy a se snížením hustoty nikotinových receptorů.
Acetyl CoA+
Cholin
Acetylcholin
N receptor
Účinek Ach Účinek Ach nna a ppre- a postsynaptická nervová zakončení a re- a postsynaptická nervová zakončení a jeho odstranění Achejeho odstranění Ache
Presynaptické nervové
zakončení
Postsynaptické nervové zakončení
CAT
CAT = cholin acetyltransferáza
AChE = acetylcholinesteráza
N = nikotinový
M = muskarinový
N receptor
M receptor
M receptor
= acetylcholin
AChE AChE
Vazba acetylcholinu Vazba acetylcholinu nna a nikotinový nikotinový rreceptoreceptor
Nikotinový receptor ACh
K+
Na+Ca2+Centrální iontový kanál
CholinergCholinergníní nneurotransmiseurotransmisee
Postsynaptické nervové
zakončení
N receptor
Presynaptické nervové zakončení
N receptor
M receptor
M receptor
N = nikotinový
M = muskarinový
ZDRAVÝ ČLOVĚK
Acetylcholin= acetylcholin
Schéma degradace Ach acetylcholinesterázou
N+O
O
CH3
Acetylcholine
CH3
O
O
AChE
Esteratic Site
Anionic Site
N+OH
Choline
OH
O
CH3
Acetic acid
ReduRedukkccee počtupočtu nniikkototinovýchinových acetylcholin acetylcholinovýchových rreceptoreceptorůů uu AD AD ppaaccientientůů
Postsynaptické nervové
zakončení
N receptor
N receptor
M receptor
M receptor
N = nikotinový
M = muskarinový
Presynaptické nervvové zakončení
AD PACIENT
Redukce funkčních receptorů = acetylcholin
Acetylcholin
PřirozenýPřirozený průběhprůběh Alzheimer Alzheimerovyovy chorobychoroby
1 2 3 4 5 6 7 8 9
0
5
10
15
20
25
30
Doba (roky)
Symptomy
Diagnóza
Ztráta funkční nezávislosti
Problémy s chováním
Umístění do domova s ošetřovatel. péčí
Smrt
Min
i-M
enta
l Sta
te E
xam
inat
ion
(M
MS
E) Časná diagnóza Mírná až střední Těžká
Reproduced with permission from Feldman and Gracon, 1996
Terapie
• Terapii ACH dělíme
– Kognitivní– Nekognitivní
• Kauzální terapie ACH není dosud možná
Kognitivní terapie
1. Podávání prekurzoru acetylcholinu
2. Podáním inhibitoru cholinesteráz
3. Podání agonistů muskarinových a nikotinových receptorů
Kognitivní terapie
1. Podávání agonistů muskarinových a nikotinových receptorů
• Xanomelin – muskarinové• Galantamin- alosterická modulace
nikotinových receptorů• Přechodně vede ke zvýšení počtu nikotinových
receptorů
Strategie Strategie keke zvýšenízvýšení cholinerg cholinergníchních ffununkkccíí: : dodání prdodání preekkururzoruzoru
M receptor N receptor
Presynaptické nervové
zakončení
Postsynaptické nervové
zakončení
Omezení
• Omezený průnik přes hemato–encefalickou bariéru
• Krátké trvání účinku
• Minimální účinnost u pacientů s AD
Zvýšená syntéza ACh v centrálním neuronu
CAT
Acetylcholin (ACh)
Acetyl CoA+
Cholin
Dodání prekurzoru (lecithin, cholin, acetyl-L-carnitin)
Zvýšení ACh na synapsi
Kognitivní terapie
2. Inhibitory cholinesteráz• Nejúspěšnější farmakoterapeutický způsob ACH• Symptomatická léčba
• Zpomalení průběhu choroby• Oddálení těžkých stádii ACH• Prodloužení soběstačnosti pacientů• Přinos ve smyslu úlevy pečovatelů
• Kompetice molekuly inhibitora s AcCH na molekule cholinesterázy
Inhibitory cholinesteráz
1. Akridinové deriváty – takrin – nepoužívan pro hepatoxicitu
2. Piperidinové deriváty – donezepil (Aricept)3. Karbamátové deriváty – fyzostigmin, rivastigmin
(Exelon)4. Alkoloidy – galantamin (Reminyl) - dualista
Acetyl CoA+
Cholin
M receptor N receptor
Strategie Strategie keke zvýšenízvýšení cholinerg cholinergníchních funfunkkccíí: AChEI: AChEI
ACh
Presynaptické nervové zakončení
Postsynaptické nervové
zakončení
CAT
Acetylcholinesteráza Cholin +acetát
Omezení
• Pouze symptomatické zlepšení
• Postupná ztráta ůčinku
• Potenciál pro toleranci při opakovaném dávkování
• Nejistota, zda všechny AChEI zlepšují ADL a chování
Acetylcholin (ACh) AChEI (donepezil,
rivastigmine)
AChEI = inhibitory acetylcholinesterázy
GalantaminGalantamin mámá du duáállníní mechani mechanizzmmusus účinkuúčinku
Postsynaptické nervové
zakončení
M receptor N receptor
Acetylcholinesteráza
Presynaptické nervové zakončení
galantamin
ACh, ostatní neurotransmitery
N = nikotinový
M = muskarinový
ACh = acetylcholin
Strategie Strategie keke zvýšenízvýšení cholinerg cholinergníchních funfunkkccíí: mus: muskkarinarinovíoví agonist agonistéé
Postsynaptické nervové
zakončení
M receptor
Presynaptické nervové
zakončení
Nevýhody
• Špatná p.o. biologická dostupnost
• Krátké trvání účinku
• Vysoká incidence cholinergních vedl. ůčinků
• Malý klinický přínos pro léčbu AD
N receptor
Agonisté muskarinových receptorů
Nekognitivní terapie
• Kontrola behaviorálních a psychologických změn u dementních pacientů– Neuroleptika – agresivita, agitovanost– Hypnotika – Antidepresiva – pozor KI – tricyklická antidepresiva (anticholinergní
působeni)• Nefarmakologická terapie
– Psychoterapeutie– Kognitivní terapie – trénink paměti– Realitně orientovaná terapie – zaměření na denní péči, starost o zvíře
• Práce a péče o pečovatele -edukace
Závěr
• Současnost– ovlivnění cholinergní transmise – inhibitory ACHE
• Budoucnost ?– tvorba plaků – inhibitory sekretáz– agonisté AMPA receptorů– protizánětlivé léky (NSA)– hypolipidemika– neuroprotektiva