Terapie osteoporozy

Osteoporóza

“…systémová choroba kostry

charakterizovaná snížením kostní

hmoty se zhoršením mikroarchitektury

kosti a s následným vzestupem fragility

a rizikem zlomenin”

Osteoporóza

Osteoporóza – ztráta jak organické, tak anorganické

složky (řídnutí)

Osteomalácie – ztráta anorganické složky (měknutí)

• každá druhá žena nad 50 let a každý pátý

muž utrpí frakturu na bázi osteoporózy

• fraktura krčku stehenní kosti patří mezi

nejčastější příčiny úmrtí ve vyšším věku

• vysoké riziko po menopauze, při léčbě

glukortikoidy, u thyreotoxikózy

• se stárnutím populace stoupá výskyt

osteoporózy

Osteoporóza

riziko roste:

• u žen

• při anamnéze

fraktury

• u starších

osob

Osteoporóza

PMO postmenopausální osteoporóza –

závažný zdravotní problém

5–10% žen v menopauze má osteoporozu1

40% žen v menopauze má osteopenii1

40–50% žen ve věku >50 let bude mít osteoporotickou frakturu2,3

1Siris ES, et al. JAMA 2001;286:2815–22 2Chrischilles EA, et al. Arch Intern Med 1991;151:2026–32 3Melton LJ, et al. J Bone Miner Res 1992;7:1005–10

osteoporóza

Vysoké náklady na léčbu – např. USA 13.8 mld USD/rok

Významně snižuje kvalitu života

Zlomeniny femuru zvyšují mortalitu První rok: 10 % (65-74 let); 20 % (75-84 let); 50 % (>84 let)

1/3 populace > 65 každoročně zaznamená pád 1 % z nich utrpí zlomeninu

Nárůst incidence zlomenin femuru 1,66 mil:1990 6,26 mil: 2050

Osteoporóza – v praxi léčba

výrazně zanedbávána

• méně než 5% nemocných s frakturou ve

věku >50 let a s rizikem osteoporózy je

dále vyšetřeno

• velká většina starších žen s frakturami

a s osteoporózou je neléčena či léčena jen

krátkodobě

• velká většina nemocných s osteoporózou

je léčena nedostatečně

Osteoporóza – porušená rovnováha mezi novotvorbou a resorpcí kosti

novotvorba resorpce osteoblast osteoklast

Resorpce a novotvorba kosti

monocyt

pre-osteoklasty

osteocyty

osteoklasty

makrofágy

preosteoblasty

osteoblasty

osteoid

novotvořená

kost

původní kost

cytokiny (TGF-,…)

cytokiny, prostaglandiny

resorpce syntéza mineralizace kosti osteoidu osteoidu

Novotvorba kosti

Regulace kalcia

hladina kalcia hladina kalcia

stimulace inhibice stimulace

štítná žláza

příštitná tělíska

kalcitonin parathormon

inhibice

inhibice stimulace

hladiny

kalcia

hladiny

kalcia

uvolnění Ca++ z kosti

vstřebání Ca++ ze střeva

reabs. Ca++ v ledvinách

vit. D

Terapeutické možnosti

osteoporózy

Adapted from: Nguyen TV, et al. Med J Aust 2004;180:S18–22

40 60 80

Vo

lba t

era

pie

Kalcium

a vitamin D

PTH

Bisfosfonáty

SERMs Riziko zlomeniny

Věk a závažnost osteoporózy

Ovlivnění kostního metabolizmu - vitamin D

• prohormon steroidní povahy

• zdroj – potrava (D2 a D3) a konverze z cholester.

UV zářením (1,25 DH D3 – kalcitriol)

• stimulace resorpce kalcia a fosfátu ze střeva,

v ledvinách a mobilizace z kosti

• syntézy osteokalcinu vážícího vápník v kosti

• při deficitu převažuje osteoresorpce, při

saturaci osteosyntéza

Ovlivnění kostního metabolizmu parathormon, kalcitonin

• PTH – parathormon udržuje koncentraci kalcia zvýšením resorpce v kosti, střevě a ledvině

- stimuluje vylučování fosfátů

- stimuluje osteoblasty

• Kalcitonin - snižuje resorpci kosti inhibicí

osteoklastů

- snižuje reabsorbci kalcia v ledvinách

Ovlivnění kostního metabolizmu estrogeny, glukokortikoidy

• estrogeny

- snížení resorpce kosti inhibicí osteoklastů

- mobilizace PTH (sek. aktivace osteoblastů)

• glukokortikoidy

- fyziol. koncentrace - diferenciace osteoblastů

- koncentrace - inhibice diferenciace

Léčba osteoporózy

Léčba osteoporózy

• úpravy životosprávy

– pohyb

– dostatečný přívod kalcia v potravě

• farmakoterapie – indikována při riziku fraktury

> než 30% v následujících 10 letech

– fraktura kyčle či obratle (i němá) v anamnéze

– densitometrie kostní hmoty svědčí pro

významnou osteoporózu

Farmakoterapie léčby osteoporózy –

posílit novotvorbou a potlačit resorpcí kosti

novotvorba resorpce

Farmakoterapie osteoporózy

resorpce kosti

- bisfosfonáty

- estrogeny a SERM

(selekt. modulátory

estrogen. receptorů)

- kalcitonin

- stroncium ranelát

- protilátky RANKL

novotvorby kosti

- estrogeny a SERM

- stroncium ranelát

- analoga parathormonu

mineralizace kosti

- vit. D + soli kalcia

Možnosti léčby osteoporózy

monocyt

pre-osteoklasty

osteocyty

osteoklasty

makrofágy osteoblasty

osteoid

novotvořená

kost

původní kost

resorpce syntéza mineralizace kosti osteoidu osteoidu

bisfosfonáty estrogeny, SERM kalcitonin stroncium

vit.D,

soli kalcia

estrogeny stroncium analoga PTH

Farmakoterapie osteoporózy –

antiresorpční léčba ( resorpce kosti)

- bisfosfonáty

- estrogeny a SERM (selektivní modulátory estrogenových receptorů)

- kalcitonin

- stroncium ranelát

- denosumab (protilátky RANKL)

Bisfosfonáty - indukce apoptózy

osteoklastů

Bisfosfonáty

• analoga pyrofosfátu – vysoká afinita ke

krystalům hydroxyapatitu v kostní matrix

• po podání rychlé ukládání v kosti - resorpce

bisfosfonátu osteoklastem

• inhibice farnesyldifosfát-syntázy v osteoklastu

→ syntézy farnesylu (produkt steroidogeneze)

→ inhibice syntézy farnesylu v buňce

→ inhibice aktivity regulačních proteinů

→ indukce apoptózy osteoklastů

Bisfosfonáty

• kys. alendronová (alendronát), risendronová

(risendronát), ibandronová (ibandronát),

zolendronová (zolendronát),…

• vázány dlouhodobě na matrix

→ aplikace 1x týdně (alendronát, risendronát),

1x měsíčně (ibandronát)

1x ročně (zolendronát)

• špatná dostupnost, aplikace i.v. či nalačno

• eliminace renální

Bisfosfonáty Indikace – inhibice osteoklastické resorpce kosti:

• prevence progrese postmenopauzální

osteoporózy či u mužů (při nízké densitě

kosti)

• prevence osteoporózy po glukokortikoidech

• efekt - rizika fraktury ≈ o 40-70% (obratle ef.)

• favorit: zolendronát – aplikace 1x ročně, efekt, tolerance

podmínka efektu: dostatečná nabídka kalcia

(saturace soli kalcia a vit. D)

Bisfosfonáty

NÚ:

• GIT sympt. – dyspepsie, průjmy,… (p.o.)

• muskuloskeletální bolesti, teploty (paren.)

• porucha remodelace kosti – fraktury

Interakce bisfosfonátů na úrovni

adsorpce

• extrémně vysoká afinita k vazbě

s divalentními kationty (Ca2+, Fe2+)

s následným snížením resorpce

• optimální adsorpce 2 hod před jídlem

• dostupnosti na 69% - ½ hod před jídlem

• dostupnosti na 10% - s jídlem

• dostupnosti na 34% - 2 hod po jídlu

Snížení adsorpce bisfosfonátů

Estrogeny a modulátory estrogenových

receptorů (SERM) v léčbě osteoporózy

• aktivity osteoklastů

• aktivity osteoblastů

• zlepšení resorpce kalcia ve střevě i v renálních tubulech

Estrogeny • v rámci HRT multisystémový efekt, převažuje negativní

efekt (Ca mammy, trombembolie)

• k dlouhodobé léčbě osteoporózy nevhodné

• antagonista estrogenových receptorů v prsní

žláze, endometriu, kosti a v tukové tkáni

• aktivity osteoklastů indukcí apoptózy +

aktivity osteoblastů

• prevence a léčba postmenop. osteoporózy

( rizika fraktur ≈ 50%)

• prevence Ca mammy

• NÚL - návaly, mírně zvyšuje riziko

trombembolických komplikací

Raloxifen - SERM

• zachování efektu na inhibici resorpce kosti

• minimální efekt na prsní žlázu, na endometrium a na prokoagulační stav

• parciální agonismus estrogenových rec. + inhibice 17β-estradiolového rec.

• bazedoxifen, lasofoxifen,….

SERM - perspektivní léčba

- řada molekul ve vývoji

Kalcitonin – přímá inhibice osteoklastů

• inhibice osteoklastů – snížení resorpce kosti

• syntetický lososí kalcitonin

• aplikace do nosu

• rizika fraktury ≈ 30%

• analgetický efekt po

kompres. fraktuře obratlů

kalcitonin PTH

vit. D

Ca2+

Farmakoterapie osteoporózy:

osteoanabolická léčba ( novotvorby

kosti a mineralizace kosti)

- analoga parathormonu

- estrogeny a SERM (zejm. resorpci)

- stroncium ranelát (dvojí efekt) - vit. D + soli kalcia

Analoga parathormonu – stimulace

aktivity osteoblastů

TERIPARATID inj.

teriparatid

PTH rekombinantní fragment

PTH

efektu na resorpci kosti

efekt na stimulaci

osteoblastů

aplikace podkožně

(břicho)

Analoga PTH - teriparatid

• stimulace osteoblastů → zvýšení novotvorby kosti

• potlačení efektu na resorpci kosti (proti PTH)

• prevence progrese postmenopauzální či glukokortikoidní osteoporózy při selhání antiresorpční léčby – (nákladný)

• rizika fraktury ≈ 65-90%

Osteoporóza navozená glukokortikoidy

bisfosfonáty analoga parathormonu

glukokortikoidy

Stroncium ranelát

• zabudován do hydroxyapatitu

• nejasný mechanizmus účinku + vazba na vápníkové receptory regulující sekreci parathormonu

• zvýšení novotvorby a inhibice resorpce kosti

+

RANK – RANKL Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B

Osteoprotegerin

DENOSUMAB

Lidská monoklonální protilátka proti RANKL • Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B Ligand

• Tumor necrosis factor ligand superfamily member 11

• RANKL - kompetitivně inhibuje vazbu

Osteoprotegerinu na osteoklast

• Výsledný účinek

– Snížená tvorba osteoklastů

– Inhibice osteoklastů

carboxy-terminal collagen crosslinks (CTX)

Účinek denosumabu na

resorbci kosti a BMD

Soli kalcia

• zvýšení nabídky kalcia k mineralizaci

• levné, jako monoterapie však málo účinné

• denní příjem dostatečný v potravě (1 g)

• časté zácpy

• terapeuticky 500 mg denně

• kalcium laktát či glukonát

• soli kalcia nemají doložen efekt na zlepšení osteoporózy

• dostatek kalcia podmínkou léčby osteoporózy

• nedostatek kalcia průběh zhoršuje, nedostatek bývá od 70 let u žen

Soli kalcia

Pro všechny pacienty Dávka/den (s nebo bez osteoporozy)

Děti1 – 10 let 800mg

Muži a ženy v premenopause 1000mg

Mladiství 11 – 24 let 1200mg

Ženy v postmenopause bez estrogenů 1500mg

Těhotné a kojící ženy 1200 – 1500mg

Soli kalcia

kalcitonin PTH

vit. D

Ca2+

Vitamin D

• zvýšení nabídky Ca2+

• (podpora mineralizace)

• přímé působení na osteoblasty

• saturace je indikována v

rámci komplexní léčby osteoporózy a při léčbě

glukokortikoidy

• ergokalciferol, kalcitriol

• efekt na zlepšení osteoporózy až od 75 let u žen, nedostatek vit. D průběh osteoporózy zhoršuje

Účinnost farmakoterapie

v prevenci zlomeniny femuru a obratlů

Ca a vit D 10/10 %

raloxifen ?/50 %

alendronát 50/50 %

kalcitonin ?/37 %

ibadronat 52/62 %

Je PMO efektivně léčeno?

1Recker R, et al. J Bone Miner Res 2004;19(Suppl. 1):S172 2IOF report: The osteoporosis paradox: the neglected disease 3AACE Osteoporosis guidelines, 2004

4Siris ES, et al. JAMA 2001;286:2815–22

50% pacientů má dobrou compliance1

30% praktických lékařů nepředepisuje běžně

osteoporotickou terapii2

30% žen má diagnostikovanou osteoporózu3

7% postmenopausálních žen má osteoporózu4

Kvalita života u OP fraktur Zdravotní stav 50 – 64 let 65 – 74 let 75 + let

Bez fraktur

„pocit zdraví“

0,90 0,79 0,63

Fraktura femuru 0,70 0,59 0,43

Vertebrální

fraktura 0,81 0,71 0,57

Fraktura zápěstí 0,86 0,75 0,60

Stav po fraktuře

femuru 0,80 0,69 0,53

Jonsson 1996

Kolik nás stojí OP fraktury ?

První rok Následující

roky

Femuru 181.000 41.000

Páteře 16.000 0

Zápěstí 4.000 0

Ve Švédských korunách, ceny 2000

Náklady na OP fraktury v Evropě

Studie v 6 Evropských zemích pro rok 2002 F, I, Sp., UK, Bel., Pol

Nebyly zjištěny velké rozdíly kromě Polska

FEMUR: 8.203 – 9.996 EUR

ZÁPĚSTÍ: 942 – 2.180 EUR

ŽEBRA: 666 – 1164 EUR

! Polsko – náklady 10x menší než v ostatních zemích

Bouee – ECCEO - 2005

Náklady na hospitalizaci OP

fraktury v Evropě (€)

Rakousko 30 000

Německo 20 300

Švédsko 10 000

Itálie 6 500

Maďarsko 3 400

ČR 2 500

Slovensko 1 400

Náklady na osteoporózu

v Německu

Rok 2003 – celkem 3,3 mld EUR – cena/pacienta 9.960 EUR

64,60%

19%

9,00%

5,90%1,50% hospitalizace

ošetřovatelská

péče

rehabilitace a

fyzioterapie

ambulantní

léčba

léky

Gol – ECCEO 2005

Závěr

Celkové náklady na léčbu osteoporózy stále

výrazně rostou a nárůst je jeden z

nejvyšších ze všech terapeutických

skupin

Stále je však léčeno pouze 10 – 15 %

pacientů s osteoporózou a je proto nutno

předpokládat další nárůst nákladů

Děkuji za pozornost