Trendy v lékových formách

Klimkovice 2007

Požadavek nejvyšší hygieny ve Požadavek nejvyšší hygieny ve farmaceutických, ale i potravinářských farmaceutických, ale i potravinářských

výrobáchvýrobách

Systém mezioperačních a Systém mezioperačních a procesních kontrol, řízení jakostiprocesních kontrol, řízení jakosti

(GMP, Validace, PAT)(GMP, Validace, PAT)

Kontrola v laboratoři a smluvní kontrola

Populace rychle stárne – www.census.gov

ChronoFarmakokinetikaChronoFarmakokinetika

Správné množstvíNa správném místěVe správnou dobu

Receptorová teorie – zámek Receptorová teorie – zámek a klíča klíč

Prostorové Prostorové enanciomeryenanciomery

Ofloxacin (Floxin) a Levofloxacin (Levaquin) Methylphenidat (Ritalin) a Dexmethylphenidat

(Focalin) Cetirizin (Zyrtec) a Levocetirizin (Xyzal) Albuterol (Ventolin) a Levalbuterol (Xopenex) Omeprazol (Prilosec) a Esomeprazol (Nexium) Citalopram (Celexa / Cipramil) a

Escitalopram(Lexapro / Cipralex) Modafinil (Provigil) a Armodafinil (Nuvigil)

Katastrofy v terapiiKatastrofy v terapii- Thalidomid- Thalidomid

Thalidomid je příklad racemického léčiva, ve kterém R izomer vyvolá žádoucí antiemetický efekt, zatímco S izomer je teratogenní (nyní použ. jako IM při HIV)

Prostorové izomery – Enantiomery, Prostorové izomery – Enantiomery, jediné přírodní směsi na trhujediné přírodní směsi na trhu

Syntetická léčiva, ale i vitamíny jsou tvz. Racemáty – obsahují dvě prostorové formy. Každá z nich má jiný účinek.

Přírodní vitamíny obsahují JEN jednu formu – levotočivou nebo pravotočivou

Přírodní vitamíny obsahují mnoho doprovodných látek, které mají podstatně komplexnější účinek (např. tocoferoly a tocotrienoly)

Riboflavin jako modelová Riboflavin jako modelová látka pro postupné látka pro postupné

uvolňováníuvolňováníwww.drugdeliverytech.com

Velmi lehká stravaVelmi lehká strava / 1- 2 / 1- 2 hh

Lehká stravaLehká strava / 2 - 3 / 2 - 3 hh

Středně těžká stravaStředně těžká strava / 3 - 4 / 3 - 4 hh

Velmi těžká stravaVelmi těžká strava / 4 - 5 / 4 - 5 hh

Zlepšení biologické dostupnosti – metodou Zlepšení biologické dostupnosti – metodou zmenšování rozměru částic = zvětšením zmenšování rozměru částic = zvětšením

povrchu částicpovrchu částic

Zvětšování povrchu – Zvětšování povrchu – mikronizace/sféronizacemikronizace/sféronizace

Průměr lidského vlasu

Aktivní látka od dodavatele Aktivní látka po mikronizaci

Impaktní technologie – princip Impaktní technologie – princip mikronizacemikronizace

Nanočástice – budoucnost Nanočástice – budoucnost medicínymedicíny

Nízké dávky

Nízká toxicita

Zasažení a ovlivnění jen

vybrané části těla (orgánu)

Výskyt NÚL (nežádoucích účinků Výskyt NÚL (nežádoucích účinků léků)léků)

10 - 20 % hospitalizovaných pacientůpříčina 2-6 % všech hospitalizacíNa žebříčku úmrtí hospitalizovaných pacientů

figuruje na 4 – 6 místě Zdroj - Pirmohamed BMJ 1998;316:1295-98

V ČR se odhaduje skutečný počet úmrtí díky NÚL na 3 – 4.000

Skutečně hlášených je mezi 300 – 400 ročně (asi 10%)

Farmakokinetika – L Farmakokinetika – L ADMEADME D D

Absorpce – léčiv z GIT se významně snižuje při městnání krve v portálním řečišti nebo při malabsorpci v tenkém střevě

Distribuce léčiv – zvyšuje se při výpotcích a edémech

Metabolismus – proléčiva Eliminace – snížení při zhoršené funkci

eliminačních orgánů – jater a ledvin

Faktory ovlivňující účinky léčivFaktory ovlivňující účinky léčiv

- Rozdílná mezidruhová citlivost- Geneticky podmíněná individuální citlivost- Věk- Pohlaví- Tělesná hmotnost a objem- Zdravotní stav- Způsob života- Teplota a vlhkost vzduchu- Barometrický tlak vzduchu- Výživa- Biorytmy

Biologická dostupnost vitamínu C se podle individuální, geneticky podmíněné citlivosti liší až trojnásobně. Na tom se podílí celá řada faktorů, ovlivňujících resorpci v gastrointestinálním traktu.

Geneticky podmíněná citlivostInterakce na úrovni Cytochromu P 450

Geneticky podmíněná citlivost – populace v ČR

Terapie depreseTerapie depreseLight therapy – světlo o vysoké intenzitě Evidentní souvislost s cirkadiálním rytmem

Růstový hormon – opomíjené témaRůstový hormon – opomíjené téma

Noční výživa (u pacientů) nebo nutkání jíst v noci u obézních POTLAČUJE noční sekreci růst.hormonu

Jeho nedostatek vede k hromadění tuku, především v abdominální oblasti

Nedostatek způsobuje úbytek kostní hmoty

ChronofarmakokinetikaChronofarmakokinetika

Astma- resistence k průchodu vzduchu se u

astmatiků progresivně zvyšuje v noci

Chronofarmakokinetika - asthmaChronofarmakokinetika - asthma

Nejvyšší prevalence asthmatických záchvatů se pozoruje okolo 4 hodiny ranní.V této době je největší spotřeba úlevových antiasthmatik

Data z 1631 atak u 3129 nemocných

Chronofarmakokinetika – RA, OAChronofarmakokinetika – RA, OARevmatoidní artritida, OA - pacienti

s osteoartritidou mají menší bolesti ráno a větší v noci, zatímco ti s revmatoidní artritidou pociťují největší bolesti ráno, bolest se přes den zmenšuje

ChronofarmakokinetikaChronofarmakokinetika

Vředová choroba - sekrece žaludeční kyseliny je nejvyšší v noci

Terapie vředu – HTerapie vředu – H22 blokátory blokátory

Podání ranitidinu HCl 2x150 mg na nocProkázána přednost oproti 2x denně 150 mg

Srovnání Antacid, H2 blokátorů a PPI v indikaci pálení žáhy

  Antacida Antacida/H2 H2blokátory PPI

Subjektivní úleva <5 minut <5 minut 30–45 min 2–3 hodiny

Trvání úlevy

Lehké, občasné pálení žáhy

Časté pálení žáhy

Vhodná suplementace

20–30 min

Indikováno

Nedoporučeno

Ca, P, Vit. D

6–10 hodin

Indikováno

Nedoporučeno

Ca, P, Vit. D

6–10 hodin

Indikováno

Nedoporučeno

Vit. B12

12–24 hodin

Nedoporučeno

Indikováno

Vit. B12

Superferrin - železoSuperferrin - železo Dávkování nalačno na noc dává vyšší

hladiny hemoglobinu než při dávkování ráno Feo pomalu reaguje s HCl. Vzniklý FeCl3

ihned reaguje s proteiny - transferiny

Chronofarmakokinetika - CVDChronofarmakokinetika - CVDKardiovaskulární onemocnění - kapilární rezistence a vaskulární reaktivita je vyšší ráno a snižuje se během dne. Agregabilita destiček se zvyšuje a fibrinolytická aktivita snižuje ráno, což vede ke stavu relativní hyperkoagulability krve.

ISMN / ISDN Německo – 1212 ISMN / ISDN Německo – 1212 pacientůpacientů

Srovnání 10-20 mg 50 mg 1x 2-3x denně Snížení frekvence ataků22,2% 36,1%Compliance pacientů23,8% 25,8%

V roce bylo na německém trhu 70% ISMN - SR již v roce 1985

ISMN (IQOLAN) – Německo, ISMN (IQOLAN) – Německo, Portugalsko, Česká Republika Portugalsko, Česká Republika

(dokončilo 1010 pacientů)(dokončilo 1010 pacientů)

Srovnání 10-20 mg 50-120 mg 1x 2-4 x denně Pref. několika dávek Pref. 1 dávky3,6 % 77,4 %Compliance pacientů42,2 % 59,6 %

Chronofarmakokinetika – ASAChronofarmakokinetika – ASAdoporučujte pacientům před spaním !!!doporučujte pacientům před spaním !!!

U 78 pacientů bylo podáváno 100 mg ASA/denně

TK (S/D) 7:00 TK (S/D 23:00)

↓ 1,2 / 1,4 ↓ 7,6 / 6,1

Srdeční frekvence u obou skupin beze změny

ChronofarmakokinetikaChronofarmakokinetika

Cytostatická léčba - využívá buněčných cyklů buněk tumoru a zároveň je méně toxická pro normální tkáň

Chronofarmakokinetika - Chronofarmakokinetika - cytostatikacytostatika

Přežití dětí s akutní lymfoblastickou leukémií (5 a více let):

80% přežilo po aplikaci 6 –merkaptopurinu a methotrexatu VEČER

40% dětí přežilo s identickou terapií při podání RÁNO

Chronofarmakokinetika Chronofarmakokinetika

Cytostatická léčba - soubor 186 pacientů:

- 53% vyléčených při uvedeném podání

- 32% vyléčených při kontinuální infuzi

Černý trojúhelník – www.sukl.czČerný trojúhelník – www.sukl.cz

Adjuvantní léčba – ELAGIKA - LaktoferinAdjuvantní léčba – ELAGIKA - Laktoferin

laktoferin- zlepšení stavů při agranulocytóze, dokonce účinný i při sepsi

Laktoferin – bakteriostatický i Laktoferin – bakteriostatický i baktericidníbaktericidní

Brusinkový extrakt – test in vivoBrusinkový extrakt – test in vivo

Snížení hladiny produktů pokročilé oxidace proteinů (AOPP) – parametr hodnocení následků oxidačního stresu

Doba podávání 56 dní, celkem 65 dobrovolnic 18-28 let

47.4

9.5 11.4

27.7

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Day 0 Day 28 Day 56 Day 296

AO

PP

(µ

M)

Alkohol u Alkohol u dobrovolníků - dobrovolníků -

studentůstudentů

4 muži a 8 žen18 – 56 let37, 5%Smirnoff Vodka

James Cook UniversityAustralia

www.biology-online.orgwww.biology-online.orgChronotherapy to be Chronotherapy to be

incorporated into clinical practiceincorporated into clinical practice

Doporučené ranní podávání methyprednisolonu Večerní jednorázové podání theofyllinu při terapii

atmatu Podání „před usnutím“ verapamilu 24 pacientům s

ischemickou chorobou/zákl. hypertenzí Večerní podání HMG-CoA reductase antagonistů v

terapii hyperlipidemie Večerní podání celodenní dávky H2 antagonistů u

peptického vředu Programovaná „in time“ infuze protinádorové terapie

podle biologických rytmů k potlačení toxicity

Ideální podání respektující Ideální podání respektující chronofarmakoterapii by mělo chronofarmakoterapii by mělo

splňovat tato kriteriasplňovat tato kriteria

Minimum toxických projevů Mít časově odpovídající a specifický

spouštěcí biomarker pro danou nemoc Možnost zpětnovazebné kontroly a

samonastavení Být biokompatibilní a biodegradabilní Snadno vyrobitelný za ekonomickou cenu Snadné dávkování a jednoduchost pro

pacienta

Technická řešení terapeutických Technická řešení terapeutických systémů pro chronofarmakokinetikusystémů pro chronofarmakokinetiku

OROS Matrix a eroze CONTIN Chemické modifikace CODASR CEFORMR Chronomodulační infúzní pumpy TimeRxR Eudracol Ovlivnění pomocnými látkami

OROS – Nifedipin Bayer a PfizerOROS – Nifedipin Bayer a Pfizer

Mechanismus účinku Mechanismus účinku MATRIX a Postupná erozeMATRIX a Postupná eroze

Favea – Ginkgo a RiboflavinFavea – Ginkgo a Riboflavin

DIFFUCAPS – postupná difuze z DIFFUCAPS – postupná difuze z hydrofilní matrice - hydrofilní matrice -

PROPRANOLOL (Innopram XL)PROPRANOLOL (Innopram XL)

Chronomodulační pumpyChronomodulační pumpy

Melodie R SynchroMed R Panomat R RhytmicR

Terapie diabetu Cytostatická léčba Většinou intraperitoneální aplikace

Candivac – Candivac – chrono(imuno)farmakokinetikachrono(imuno)farmakokinetika

respektující menstruační cyklus respektující menstruační cyklus 10 kapslí – 10 dnů10 kapslí – 10 dnů20 dnů prodleva20 dnů prodleva

Délka terapie 3 měsíceDélka terapie 3 měsíce