vscht.cz filevscht.cz

LEKCE 12

Farmakokinetika léčiva (pokračování)základní farmakokinetické veličinyabsorpce léčiva střevním epithelem, faktory ovlivňující absorpci, možnosti jejího zvýšeníaplikace analýzy QSAR ve farmakokineticevztahy mezi in vitro a in vivo účinnostmi

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako

se souhlasem autora jako

dodoplplňňkovýkový stu

dijnstu

dijníí materimateriáá

l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů

VysokVysokéé šškoly ch

emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou

Jeho použžititíík jin

ým

k jiným úúčč

elelůům a dal

m a dalšíší šíšířřeneníí

bez souhlasu autora je zak

bez souhlasu autora je zakáázzáánono

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Farmakokinetické veličiny– charakterizují transport látky v organismu; popisují časové změny koncentrace léčiva a jeho

metabolitů v tělních tekutinách a tkáníchCíl: optimalizace farmakokinetických vlastností, aniž by se významně změnily farmakodynamické

vlastnosti

Základní farmakokinetické parametry:absorpce- rychlostní konstanta ka

poločas absorpce t1/2(a)% absorbovaného léčiva

distribuce – distribuční objem Vd (po případě korigovaný na volnou látku Vd(u)) – hypotetický objem tělní tekutiny nutný k rozpuštění celé dávky léčiva v koncentraci, která je v krvi

- koncentrace v tkáních (značené látky)eliminace – rychlostní konstanta ke

poločas eliminace t1/2(e)clearence (totální – množství látky, kterého se organismus zbaví za jednotku času) Cl

metabolismus – reakční konstanta metabolické reakcevazba na sérové bílkoviny (HSA) – vazebná konstanta KA

podíl volné a vázané látkyTentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Další důležité farmakokinetické veličiny:

maximální koncentrace léčiva v krvi (v plasmě) Cmaxdoba dosažení maximální koncentrace tmaxplocha pod křivkou časového průběhu koncentrace v plasmě AUC (area under curve)

AUC má úzký vztah k distribučnímu objemu a ke clearence- hodnocení tzv. biologické dostupnosti léčiva: poměr AUC po intravenosním

a extravaskulárním podání stejné dávky léčiva

Výpočty farmakokinetických parametrů:- podle toho, jak komplikovaný model kinetiky léčiva je v organismu předpokládán

- nejčastěji: jednokompartmentový model –léčivo je distribuováno v celém organismu stejným způsobem – časový průběh koncentrace v plasmě:

C(t) = Aexp(-ka.t) + Bexp(-ke.t)TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Transport biologickým systémem:

- má zásadní význam pro farmakokinetické procesy- průchod buněčnými membránami je pro transport určující

Buněčné membrány: tvořeny lipidy a proteiny – jejich poměr kolísápodle typu membrány

- mozaikový model: proteiny orientovány polárními a iontovýmiskupinami - vyčnívají z lipidové vrstvy do vodné fáze; nepolární, lipofilní části dovnitř membránymembrány nejsou celistvé, přerušovány pory, které jsou naplněny vodoupřítomnost tzv. transportních proteinů

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Mechanismy průniku membránou:v zásadě dva – pasivní a aktivní

- pasivní: filtrace ve vodě rozpustných látek (hydrofilních) prostřednictvím porů, ve směru koncentračního gradientu, poklesu hydrostatického nebo osmotického tlakuprostá difuze rozpuštěním látek (lipofilních) v tukových složkách membrány; řídí se 1. Fickovým zákonem:

J = Pc . ∆C . SA kde:J ...... difuzní tok (mol .mm-2. s-1)Pc .... efektivní permeabilita buněčné stěny (rozlišovat od koeficientu permeability

léčiva, Papp)∆C ... koncentrační gradient (rozhoduje o něm rozpustnost léčiva v lumenuSA ... povrch střevní stěny

usnadněná difuze – prostřednictvím transportních, též přenašečových, proteinů(transporterů)

není doprovázen spotřebou energie

- aktivní: probíhá proti koncentračnímu gradientu –je doprovázen spotřebou energie; je běžný pro přirozené substrátyTento

Tento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




i některá xenobiotika – tedy i léčiva – mohou využít tohoto mechanismu(blízká strukturní analoga přirozeným substrátům)

Průnik membránou ionizovatelných látek:- projde pouze neionizovaný podíl; závislost na pH

pH v tělesných kompartmentech:ústa cca 5sliny cca 7žaludek 1.0 – 3.0tenké střevo 6.3 – 7.3tlusté střevo 7.6konečník 7.8 – 8.0plasma 7.35 – 7.45mozkomíšní mok 7.3 – 7.4

Všeobecně je transport léčiv závislý na struktuře a zprostředkovaněna fyzikálně chemických vlastnostech léčiva

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Příklad:transport přes barieru mezi krví a mozkem (BBB) v serii morfinovýchderivátů:

hodnocena analgetická aktivita morfinových derivátů po intravenosním podání –log (1/C)i.v. a intraventrikulárním podání – log (1/C)iventr:rozdíl charakterizuje schopnost jejich průniku BBB

log (Civentr/Ci.v.) = 0.036 log Ph – 0.090 (log Ph)2 – 0.673 n = 11, r = 0.970, s = 0.292

Ph …… distribuční koef. v systému n-heptan – pufr pH 7.4

vlastní analýza:log (Civentr/Ci.v.) = 9.33 log P – 1.56 (log P)2 – 13.72

n = 6, r = 0.996, s = 0.076, F = 169.4, log Popt = 3.0

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Absorpce léčiva střevní stěnou

jeden z určujících faktorů biologické dostupnosti při orálním podání

Rovněž absorpce střevní stěnou probíhá několika mechanismyRozdělení: a) transcelulárně přes membrány převážně lipoidního charakteru

a1) volnou difuzí lipofilních molekul (m.hm. > 300, log P > 0) a2) usnadněnou difuzí - prostřednictvím přenašečových (carrier)

proteinů (influx)a3) endocytosou – charakteristická především pro hydrofilní

proteinyb) paracelulárně, tj. mezibuněčným epithelem - tvoří pouze 0.01 %

celkového povrchu - omezován těsnými spojeními (tightjunctions) - probíhá volnou difuzí převážně hydrofilních molekul (log P < 1), obvykle kladně nabitých (vzhledem k zápornému náboji epithelové mřížky)i v tomto případě probíhá usnadněná difuze pomocípřenašečových proteinů

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Absorpce léčiva střevní stěnou

Proti žádoucímu směru absorpce – tj. ze střevního lumenu do krve, probíháobrácený pohyb (eflux) : efluxní transportní proteiny (nejrozšířenější P-glykoprotein)

- přenášejí léčivo, obecně xenobiotika zpět do lumenu

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Faktory ovlivňující absorpci: 1) fyziologické2) fyzikálně chemické a

biofarmaceutické

1) Fyziologické faktory1.1. Anatomie GIT – sestává z žaludku, tenkého (duodenum, jejunum a

ileum) a tlustého střeva délka a povrch jednotlivých částí

1.2. Tranzitní čas – ovlivňuje absorpci léčiv: - s nízkou permeabilitou (III. a IV. třída dle BCS*)- na jejichž transportu se podílejí transportéry- u nichž dochází k degradaci ve střevě- pro něž je disoluce krok určující rychlost absorpce

1.3. pH v GI tekutině – rozsah ionizace hraje zásadní roli v disoluci léčiva a v jeho permeabilitě střevní stěnou

*Biopharmaceutical Classification System

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Faktory ovlivňující absorpci (2)

Tabulka Fyziologické parametry GIT

Část GIT Povrch (m2)

Délka (m) Tranzitní čas (h)

pH

žaludek 0.053 - 0.5 – 1.5* 1.5 – 2

tenké střevo 200 6.80 (81 %) 3 – 4 6.0 → 6.5 →7.0

tlusté střevo 0.35 1.55 (19 %) 8 – 72 6.3

* tranzitní čas v jícnu: několik sekund

1.4. Lymfatická absorpce – má význam především v absorpci vysoce lipofilních látek –zabraňuje jejich first-pass efektu v játrech

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal





Předchozí faktory nemůžeme ovlivnit, následující faktory jisté možnostiposkytují

1.5. Přítomnost žlučové tekutiny – obsahuje žlučové kyseliny (taurocholovou, desoxycholovou a d.), popř. jejich soli; působí jako emulzifikátory – zásadní význam pro absorpci lipofilních vitaminů a steroidů; samotné kyseliny mohou ovlivnit pH v blízkosti střevní stěny

1.6 Mechanismus absorpce – volná difuze a aktivní transportAktivní transport: probíhá oběma směry: a) ze střevního lumenu do krve (usnadněná difuze)b) obráceným směrem (znesnadňuje absorpci)Influxní přenašeče (transportéry):di/tripeptidového charakteru (PEPT 1), žlučové kyselinytransportní polypeptidy pro organické anionty (OATP)

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal





Efluxní přenašeče: fungují jako absorpční bariera pro řadu léčiv a xenobiotikzahrnují: P-glykoprotein, BCRP, MDRP*

Ovlivnění obou cest lze využít k urychlení absorpceP-gp negativně ovlivňuje střevní absorpci velkého počtu léčiv (cyklosporin A, digoxin, verapamil, nifedipin, taxotere, β-blokátory, vinca alkaloidy, antibiotika….

2) Fyzikálně chemické a biofarmaceutické faktory:Význam fyz.chem. vlastností léčiv pro jejich absorpci vystihuje na empirické úrovni Lipinského pravidlo 5 :Lipofilita vyjádřená clog P < 5Počet H-donorů (NH, OH) < 5Počet H-akceptorů (N, O) < 10Molekulová hmotnost MW < 500*breast cancer, multidrug resistance protein

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Faktory ovlivňující absorpci (5)2.1. Lipofilita:Je kriteriem rozpustnost léčiv v lipoidních tkáních – má zásadnívýznam pro jejich permeabilitu střevní stěnouCharakterizována rozdělovacím koeficientem P (n-oktanol-voda); termodynamickou veličinou je log PJe v nepřímém vztahu k rozpustnosti ve vodě ! →→Strukturní faktory ovlivňující lipofilitu a rozpustnost působí proti soběBCS: využívá korelaci mezi experimentální permeabilitou (stanovena na perfundovaném lidském jejunu) a log P v serii 29 léčiv

- jako standard vybrán metoprolol (95 % se absorbuje v GIT) : log P ...... 1.72clog P ..... 1.35 (1.69)log D .....- 1.48

Pozor na spodní a horní hranici lipofility !

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal





2.2. Plocha polárního povrchu (PSA):Odpovídá ploše atomů O a N (někdy přiřazovány rovněž S a P)v molekule – souvisí s kapacitou H-vazeb – jako měřítko hydrofilního charakteru je v nepřímém vztahu k log P

V serii homologických β-blokátorů: korelace mezi PSA a permeabilitami(Caco-2 model a ileum potkana): r2 = 0.99, resp. 0.92 – nepřímá úměrnostPSA > 140 A2 ........ orální absorpce < 10 %PSA < 60 A2 ........ orální absorpce > 90 %

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal





2.3. pKa disociujících látekVýznamný vliv na rozpustnost i permeabilitu léčiva Předpoklad: absorpce je realizována pouze pasivní difuzí neionizované

látkyVýpočet podílu neinozované formy (slabé kyseliny a báze) – Henderson-Hasselbalchova rovnice:pro kyselinu: log ([A-] / [HA]) = pH - pKapro bázi: log ([B] / [BH+]) = pH - pKaAbsorpce p.o. aplikovaných slabých bazí preferována ve střevě; absorpceslabých kyselin v žaludku

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Tabulka Vliv pKa na rozsah ionizace kyselin a bazí

% neionizované formyLátka pKa

pH = 1.0 pH = 5.0 pH = 6.8

Kyseliny

valsartan 3.9 99.92 7.4 0.13

telmisartan 4.1 99.92 11.2 0.20

candesartan 5.3 99.99 66.6 3.06

Baze

baze I (silná) 9.5 0.0000003 0.0032 0.2

baze II (střední) 7.5 0.00003 0.01 16.6

baze III (slabá) 5.5 0.01 24.0 95.2TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Faktory ovlivňující absorpci (8)Další faktory působí na absorpci zprostředkovaně – obvykle přes disoluci2.4 Velikost částicVliv disoluce na absorpci – především při pomalé disoluční rychlosti →→ disoluceje pomalejší než tranzitní čas v místě absorpceDisoluční rychlost přímo úměrná povrchu částic léčiva (rovnice Noyes-Whitneyeova)2.5 Polymorfismus a amorfní formyKrystalové polymorfy – rozdílné fyzikální vlastnosti

směřují však ke srovnatelnému profilu rozpustnostiv rozsáhlé skupině léčiv vyznačujících se polymorfismem – rozpustnost polymorfůjednoho léčiva se v extrému lišila 2xnepředpokládá se zásadní vliv na biofarmaceutický profil léčivaPudipeddi M., Serajuddin A.T.: J. Pharm Sci. 2005, 94, 929-9392.6 Komplexace léčiva) kovalentně vázané (vazebné síly – 100 kcal/mol)b) inkluzní komplexy (vazebné síly – 10 kcal/mol)Ad a) prodrugs – zvýšení permeabilityAd b) u lipofilních léčiv – zvýšení rozpustnosti, resp. disoluční rychlosti

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Možnosti zvýšení absorpce střevní stěnou:

1) paracelulární transport - charakteristický pro léčiva hydrofilního charakterua) interakce s komponentami těsných spojení

a1) inhibice proteinů těsných spojení působících bariérový efekta2) rozšíření těsných spojení mezi buňkami epitelu a tím zvětšení

povrchu pro prostou difuzi – např. cyklodextriny (extrahujífosfolipidy a proteiny z membrány)

- různé polyaminy (spermin,spermidin, putrescin)- žlučové kyseliny (cholová, deoxycholová, – ne však ursodeoxycholová) – pravděpodobněomezením funkce EGFR*

*epithelial growth factor receptorTentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Možnosti zvýšení absorpce střevní stěnou: (2)

b) prodloužení kontaktu léčiva s mukosou – např. chitosan(biokompatibilní polysacharid) a jeho deriváty (trimethylchitosanchlorid, karboxymethylchitosan)

c) snížení buněčné hladiny ATP →→ zvýšení paracelulárnípermeability –např. laurylsulfát Na (po případě další surfaktanty,včetněpolyoxyethylenových eterů (Tritony))

d) změna pH v blízkosti střevní stěny za účelem snížení disociace;přichází v úvahu u rozpustných léčiv kyselého charakteru poklesem pH – možný přídavný efekt žlučových kyselin

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Možnosti zvýšení absorpce střevní stěnou: (3)2. transcelulární transport – charakteristický převážně pro léčiva

lipofilního charakterua) eliminace funkce metabolizujících enzymů ve střevním lumenu

(omezit first-pass effect)b) potenciace influxních přenašečů – vysoká specifita, zatím nejsou

praktické zkušenostic) změna pH v blízkosti střevní stěny za účelem snížení disociace;

přichází v úvahu u lipofilních kyselin poklesem pH – možný přídavný efekt žlučových kyselin

d) zvýšení rozpustnosti v blízkosti střevní stěny pomocí surfaktantů

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Možnosti zvýšení absorpce střevní stěnou: (4)e) inhibice funkce P-glykoproteinu (po případě dalších efluxních přenašečů) a tím

snížení efluxuVýznamné inhibitory efluxních přenašečů:

- léčiva interagující s P-gp mohou jej inhibovat vůči jiným léčivům (v experimentech používány hlavně chinidin a cyklosporin A)

- estery organických kyselin- specifické inhibitory vyvíjené pro klinické použití, např. elacridar- různé excipienty: všechny PEG deriváty – Peg-stearáty, Peg-estery

mastných kyselin, velmi účinné Peg-deriváty glyceridůmastných kyselin, Peg-D-a-tokoferol

surfaktanty, zvláště neiontové – polyoxyethylen sorbáty(Tween 80), blokové kopolyméry (Poloxamer, Pluronic)Peg glyceridu ricinového oleje (Cremophor EL)

u surfaktantů kombinovaný mechanismus účinku: kompetitivní inhibice + inhibice ATPasy + zvýšení paracelulární fluidityWang S.-W. et al. J.Pharm.Sci 2004, 93, 2755-2767Collnot E.-M. et al. Mol.Pharmaceutics 2007, 4, 465-474

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Vliv P-glykoproteinu na absorpci clopidogrelu

Tabulka IV Modulace absorpce clopidogrelu přítomností inhibitorů P-gp (v koncentraci způsobující 50% inhibici)

Inhibitor Jmax (pmol/cm2) Papp (cm.s-1.10-6)

kontrola 0.51 0.133

omeprazol 20 µM 2.03 0.431

cyclosporin 7 µM 1.60 0.306

verapamil 80 µM 2.64 0.432

quinidine 60 µM 1.68 0.327

elacridar 0.40 µM1.20 µM

2.354.55

0.4540.675

Taubert D. et al.: Clin. Pharmacol. Ther. 2006, 80, 486-501Signifikantní rozdíly proti kontrole; p < 0.01 (standardní odchylky nejsou pro zjednodušení uvedeny)Elacridar : vyvíjen jako urychlovač absorpce pro cytostatika (v klinickém zkoušení)Tento

Tento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Využití QSAR ve farmakokinetice

Problém QSAR – značná složitost biologického systémuVýsledný efekt – odpovídá řadě následných reakcí;

aplikace QSAR v optimalizaci izolovaných krokůin vitro spojených s mechanismem procesu nemusíbýt zárukou účinku in vivo (koncentrace látky v místě účinku)

Pomocné řešení: použít QSAR k optimalizaci farmakokinetických datAbsorpce: pomocí QSAR studovány jednotlivé kompartmenty,

v nichž dochází k absorpci jsou žádoucí data v serii strukturně podobných látek (není to zcela

nezbytné) TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Žaludek:

barbituráty v žaludku potkana –log ka = 0.303 log Ptcm – 0.068 (log Ptcm)2 – 0.725 16 0.958 0.103

log Ptcm(opt) = 2.21ka ….. rychlostní konstanta absorpcePtcm ….. rozdělovací koeficient v systému tetrachlomethan – voda

s použitím Colanderova vztahu pro H-akceptory:log Ptcm = 1.207 log P – 0.219 11 0.959 0.347

log Popt = (2.21 + 0.219)/1.207 = 2.01

Nelineární závislost na lipofilitě má obecnější charakter:organické kyseliny v žaludku potkana –log (% abs) = 2.465 log P – 0.625 (log P)2 – 0.679 9 0.952 0.129

log Popt = 1.97TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Tenké střevo:

karbamáty v tenkém střevě potkana – a) N-nesubstituovanéb) N-methyl

log ka = 0.103 log P – 0.090 (log P)2 – 0.833n = 10, r = 0.973, s = 0.126, log Popt = 0.56

log ka = 0.198 log P – 0.063 (log P)2 – 0.891 n = 7, r = 0.917, s = 0.080, log Popt = 1.56

sulfonamidy v tenkém střevě potkana –log ka = 0.439 log P – 0.089 (log P)2 – 0.396n = 12, r = 0.891, s = 0.159, log Popt = 2.44

pro absorpci bazických β-blokátorů byla nutná korekce na disociaci –log (% abs) = 0.362 log P – 0.131 (log P)2 + 0.105 (5.5 – pK)

n = 11, r = 0.916, s = 0.182, log Popt = 1.38 TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Tlusté střevo:

pro absorpci bazických β-blokátorů obdobně jako v tenkém střevě –log (% abs) = 0.869 log P – 0.330 (log P)2 + 0.059 (6.8 – pK)

n = 10, r = 0.910, s = 0.187, log Popt = 1.32Obecně: v žaludku, tenkém a tlustém střevě je pro absorpci žádoucí

lipofilita cca odpovídající lipofilitě metoprololu (viz BCS)

Dutina ústní:již v 30. letech zjištěno srovnáním sublingválním a subkutánním podáním, že hydrofilní léčiva se špatně vstřebávají v ústní dutiněpotvrzeno QSAR – serie léčiv kyselé povahy:

log (% abs) = 1.293 log P – 0.154 (log P)2 + 0.644 (pK – 6.0)n = 31, r = 0.968, s = 0.138, log Popt = 4.19

(sublingválně podávané nitráty: log P cca 3 – 4) TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Kůže:

neutrální látky průnik králičí kůží – n r slog Kp = 0.385 log P – 0.856 log M.W. – 1.151 7 0.975 0.214Kp …..konstanta permeabilityPermeabilitu usnadňuje vyšší lipofilita a menší objem

serie substituovaných fenolů – průnik kůží potkana –log Kp = 0.333 log P – 0.186 HBA – 1.05 HBD – 0.971

n = 25, r = 0.951, s = 0.274, F = 66.2HBA, HBD …. počet OH resp. NH vodíkových vazeb

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Vazba na proteiny

pouze volné léčivo může procházet volnou difuzí buněčnými membránami –vazba na plasmatické bílkoviny je reversibilní (obvykle slabé interakce) –komplex léčivo-albumin jako cirkulující reservoár;

jen volné léčivo dosáhne místa účinku

Tím více uvolňováno, čím větší metabolismus, eliminace a proliferace cévnístěnou do tkání

Vazba na HSA (BSA) studována obvykle in vitro – řada faktorů chybí ve srovnání s in vivo systémy (např. vliv choroby na vazbu na proteiny) –v seriích podobných látek vzájemné poměry vazebné aktivity zachovány.

Opět významná závislost na lipofilitě –

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




ve většině případů regresní koeficient blízký 0.5 – vazba na povrchu

peniciliny, subst. acetonitrily, thyroxinová analoga, arylalkanové kyseliny:log (B/F) = 0.504 Σπ - 0.665 79 0.954 0.066log Kas = 0.546 π + 4.383 13 0.988 0.059log Kas = 0.460 π + 2.590 8 0.950 0.237log Kas = 0.492 log P + 3.385 12 0.986 0.061

popsány i případy, kdy regresní koeficient je blízký 1 – vazba v tzv. hydrofobní kapse

bis-guanylhydrazony, sulfapyridiny, sulfapyrimidiny:log Kas = 1.23 log P – 0.05 15 0.97 0.11log KD = -0.97 log P + 3.24 6 0.96 0.24log KD = -0.99 log P + 2.49 9 0.96 0.17

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Je pravděpodobné, že ani ve vazbě na proteiny není lineární závislost na lipofilitě neohraničená

Příklad:arylalkanové kyseliny – inhibice denaturace BSA (úměrná vazbě na BSA)

log (1/CI) = 0.994 (Σπ+∆π) – 0.131 (Σπ+∆π)2 + 2.425n = 34, r = 0.991, s = 0.067, F = 835

(Σπ+∆π)opt = 3.79, log Popt = 5.20

Distribuceurčuje podíl léčiva v aktivním stavu v místě účinku (z plazmy přechází pouze volnéléčivo)Tento podíl je snižován: - neabsorbovaným podílem léčiva (nedostane se do krve)- zachyceným na proteinech plazmy- zachyceným v jiných tkáních- metabolismem (1st pass effect)- enterohepatární cirkulací- eliminovaným podílem

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Parametry distribuce:

distribuční objem Vd – hypotetický objem nutný k rozpuštění celkového množstvíléčiva v koncentraci odpovídající plasmatické koncentraci – nemůže být menší nežobjem krve

distribuční objem korigovaný na volné léčivo Vd(u) – v QSAR eliminuje vliv vazby na proteiny plazmy

Příklad- v serii penicilinů:log Vd = - 0.05 log P + 1.25 7 0.25 0.18 0.3log Vd(u) = 0.51 log P – 0.95 7 0.97 0.13 76

serie sulfonamidů – vliv disociace kompenzován závislostí na pK:log Vd(u) = 0.30 log P - 0.04 pK - 0.39 Io + 2.99 18 0.92 0.14srovnání s vazbou na serový albumin:log Kas = 0.20 log P – 0.13 pK – 0.47 Io – 4.96 19 0.92 0.20Io ….. indikátorová proměnná pro o-substituciTento

Tento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Eliminace

Hlavní parametry: clearance -celková, částečná – ledvinami, žlučí, játry,metabolismem(rychlost zbavování se léku za jednotku času)eliminační konstanta kel

Nejobvyklejší – vylučování ledvinami (renální)a) glomerulární filtrací – pasivní, závislá na koncentraci volného léčivab) tubulární sekrecí

Příklad glomerulární filtrace p-subst. sulfapyridinů, o-subst. sulfapyridinů, sulfapyrimidinů

negativní závislost na Kas : (vazba k BSA)log Clr = - 1.75 log Kas – 3.73 8 0.98 0.12 132.9log Clr = - 1.47 log Kas – 3.95 8 0.95 0.19 54.0log Clr = - 1.06 log Kas – 0.37 6 0.87 0.28 12.9

tedy: čím vyšší lipofilita, tím nižší clearance

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




glomerulární filtrací zřejmě neprobíhá - eliminace penicilinů:

log Clr = 0.58 log P - 0.85 7 0.92 0.25- závislost na celkové koncentraci léčiva, nikoliv pouze na volném léčivu – předpokládá

se tubulární sekrece

vylučování močí: substituované nitroimidazolylog BWur = 0.093 log P – 0.920 (log P)2 + 2.568

n = 12, r = 0.960, s = 0.098, F = 53.7, log Popt = 0.05BWur …. % podíl z podaného léčiva vyloučeného močíLátky s nízkou lipofiltou se přednostně vylučují močí

vylučování žlučí: především pro látky obsahující polární skupiny – sulfonovékyseliny, amoniové soli, cukry

pro peniciliny:log (%el) = 0.13 (log P)2 – 0.79 log P + 2.27

n = 9, r = 0.93, s = 0.08, log Pmin = 3.04obrácená parabolická závislost na log P – rozhodující je zřejmě koncentrace volného léčiva v krvi, při čemž kompetitivní vazba na proteiny v krvi má optimum lipofilitycca 3.04

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Biotransformační reakce

Jedná se o enzymatické reakce, v nichž aktivační energie je významněovlivněna interakcí substrátu s enzymem ( a tedy jeho katalytickým působením)– vazba na příslušnou biomakromolekulu má pro biotransformaci zásadní

význam – lipofilita, po případě ionizace jsou pro biotransformační reakce obvykle rozhodující

Příklad:vazba barbiturátů na mikrosomální cytochrom P-450 (důležitá pro metabolismus v játrech):

log (1/Kas) = 1.52 log P – 0.278 (log P)2 – 0.379n = 32, r = 0.910, s = 0.148, F = 70.9, log Popt = 2.73

Lze předpokládat, že pro jaterní clearance je důležitá biotransformace, cožpotvrzuje podobnost rovnice odvozená pro jaterní clearence:

log Cl = 1.86 log P = 0.25 (log P)2 – 3.09n = 32, r = 0.89, s = 0.31, F = 55TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Vztahy mezi in vitro a in vivo aktivitami

Korelace mezi aktivitou in vivo a in vitro – obvykle s nízkou statistickou významností

- a to i v ideálním případě:a) in vitro účinnost je v souladu s mechanismem účinkub) vliv biotransformačních reakcí je zanedbatelný- v takovém případě rozdíl v závislostech obou aktivit na fyz.chem. parametrech může

být důsledkem transportu;pravděpodobně kompenzován závislostí na lipofilitě

Příklad: insekticidní účinek subst. benzyl chryzantemátůNagekawa I. et al. Pest. Biochem. Physiol. 1982, 17, 243 - hodnocení na švábech:- in vitro: neuroexcitační účinnost – log (1/MEC)

blokáda nervových vzruchů – log (1/MBC)- in vivo: min. letální dávka – log (1/MLD)- zábrana metabolických reakcí – inhibicí hydrolytických a oxidačních enzymů

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




log (1/MLD) = 0.835 log (1/MEC) + 1.739 41 0.611 0.823log (1/MLD) = 0.931 log (1/MEC) + 0.664 log P – 2.906 41 0.864 0.530

log (1/MLD) = 1.415 log (1/MBC) + 0.901 19 0.627 0.843log (1/MLD) = 1.280 log (1/MBC) + 0.615 log P – 2.032 19 0.829 0.623

log (1/MEC) = f (log (1/MBC) r = 0.526→→→→ nemají společný mechanismus

in vivo jako kombinace obou in vitro:log (1/MLD) = 0.604 log (1/MEC) + 0.714 log (1/MBC) + 0.316 (log P)2 –

- 3.099 log P + 7.146n = 19, r = 0.964, s = 0.317, log Pmin = 4.9

jedná se o kompetitivní proces zadržující látku v jiných kompartmentech→ snižuje její koncentraci v místě účinku Tento

Tento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Příklad: protizánětlivý účinek 4-arylmethoxyarylalkanových kyselin Kuchař M. a spol. Česk. Farm. 1987, 36, 186.

O

X2 Y

O

OH

X1

- in vitro: stabilizace erytrocytární membrány (Cst)

- in vivo : inhibice zánětu na zvířecím modelu (IK)

log (1/Cst) = 0.26 (Σπ + ∆π) – 0.72 ∆pK – 0.18 IL + 3.32

n = 42, r = 0.969, s = 0.062, F = 192.7

log IK = 1.13 (Σπ + ∆π) – 0.27 (Σπ + ∆π)2 – 0.39 ∆pK – 0.16 IL – 1.21

n = 50, r = 0.909, s = 0.099, F = 54.0, log Popt = 3.5

základní rozdíl: různá závislost na lipofilitě

log IK = 0.55 log (1/Cst) + 1.79 log P – 0.28 (log P)2 – 0.52

n = 42, r = 0.883, s = 0.109, F = 48.5, log Popt = 3.2

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Date post:	15-Oct-2019
Category:	Documents
Upload:	others
View:	2 times
Download:	0 times

vscht.cz filevscht.cz

Documents