Základy antimikrobiální terapie 8
Aminoglykosidy
Infekce krevního řečiště
23. 4. 2013
Renata Tejkalová
Mikrobiologický ústav LF MU a FN u sv. Anny v Brně
Antibiotika-rozdělení
A) ATB inhibující syntézu buněčné stěny (peptidoglykanu)
beta-laktamy
glykopeptidy
B) ATB inhibující metabolismus DNA
(fluoro)chinolony
rifampicin
C) ATB inhibující proteosyntézu
makrolidy (+ azalidy + ketolidy )
linkosamidy
tetracykliny
chloramfenikol
oxazolidinony
+ aminoglykosidy
D) ATB inhibující různé metabolické dráhy
E) ATB poškozující buněčnou membránu
kolistin
Struktura AMG
Historie aminoglykosidů
• streptomycin 1944 1947 S. A. Waksman, Streptomyces griseus
• neomycin 1949 (S. fradiae)
• kanamycin 1957 (S. kanamyceticus)
• gentamicin 1963 (Micromonospora purpurea)
• tobramycin 1967 (S. tenebrearius)
• amikacin 1972 (polosynt.derivát Kanamycinu)
• isepamicin 1978 (polosynt. derivát Gentamicinu)
Jednotlivé látky se liší počtem a druhem aminocukrů. Mají nelogickou nomenklaturu. Látky produkované kmeny Streptomyces spp. mají koncové přípony –mycin, látky produkované kmeny Micromonospora příponu -micin
Rozdělení AG
- streptomycin
- ostatní AG:
neomycinová sk. NEO,
kanamycinová sk. KAN, TOB, AMI gentamicinová sk. GEN, NET, ISE
- (spektinomycin)
Mechanismus účinku
- působení na 3O S podjednotku ribozomu na začátku bakteriální
proteosyntézy (inhibice syntézy proteinů)
- působení na úrovni buněčné stěny !!!
rychlý baktericidní účinek na bakterie, jak v klidové tak v růstové fázi
Antibiotika: Koncept Pk/Pd
Pd= efekt/čas Pk= koncentrace/čas
Pd/Pk= efekt/koncentrace
a)time-depending killing
b)concentration-depending killing
c)AUC-depending killing
Současné rozdělení antibiotik
- Závislost účinku na koncentraci a dlouhý postantibiotický efekt Cmax / MIC
- Závislost účinku na čase a minimální postantibiotický efekt T / MIC
- Závislost účinku na ploše pod křivkou (poměr AUC/MIC= AUIC (area under
the inhibitory curve) a významný postantibiotický efekt
Účinek závislý na koncentraci
čas
koncentrace (mg/l)
MIC (mg/l)
0 hod.
poměr Cmax : MIC
jako optimální se uvádí 8 - 10
Cmax.
ATB s účinkem závislým na koncentraci
Účinnost antibiotika závisí na hodnotě poměru maximální plazmatické
koncentrace a MIC 90(Cmax/ MIC90)
K dosažení optimálního účinku je třeba, aby hodnota tohoto poměru
byla větší než 8. U aminoglykosidů nebo kriticky nemocných větší
než 10-12
Farmakokinetika AMG
- nevstřebávají se z GIT
- distribuce ~ECT (Vd0,25-0,3 l/kg)
- vazba na bílkoviny: 10-20 %
- nemetabolizují se
- biol. poločas: 2,0-2,5 hod
- průnik do tkání: 10-30 %
- do exsudátů: 20-50 %
- do likvoru (při zánětu): 10-30 %
- vylučování močí –GF (99 %)
Spektrum účinku
dobrá účinnost: enterobakterie
nefermentující G-
stafylokoky (mimo STM)
mykobakteria (jen STM, AMI)
účinek v synergii (navzdory rezistenci in vitro,
rozlišovat diskový test a vysokou rezistenci:
streptokoky
enterokoky
neúčinné: anaerobní bakterie
všechny opouzdřené bakterie
intracelulárně žijící bakterie
Použití AMG I.
a) rychlý cidní účinek (akutní sepse)
G-, stafylokoky
– rychlé snížení bakteriální nálože
– vysoké dávkování, krátká doba léčby
eliminace mikrobů z ECT
snížení rizika rezistence
– význam první dávky
– režim once daily snižuje toxicitu
Použití AMG II.
b) podpora stěnového ATB (synergie)
Gram+, evt. rezistentní Gram-
– nižší dávkování, dlouhá léčba
– podávání vícekrát denně
c) léčba IMC
– po léčbě přetrvává výskyt AMG v moči
poločas 30-700 hod, vyluč. až >20 dní
ochrana před ascendentní infekcí
negativní výsledek kultivace
AMG a uroinfekce
a) léčebný efekt nemusí být optimální, navzdory relativně vysoké
koncentraci
- kyselé pH moči
- biofilm
b) po léčbě přetrvává výskyt AMG v moči
poločas 30-700 hod, vyluč. až >20 dní
- ochrana před ascendentní infekcí
- negativní výsledek kultivace
Lokální podání AMG
AMG nealergizují, nedráždí tkáně ...
- p.o. (průjmy vyvolané neinvazivními mikroby)
- inhalačně (VAP, chronické infekce DCD)
- výplachy tělesných dutin
- otitis externa
- hnisavá konjunktivitida
- rány (Framykoin)
- impregnace implantátů
Výběr přípravku
STM: TBC a mykobakteriózy (nižší MIC);
endokarditida vyvolaná enterokoky rezistentními na GEN
GEN: sepse způsobené citlivými bakteriemi
AMI: sepse a závažné infekce, způsobené bakteriemi rezistentními na GEN;
TBC, mybakteriózy, nokardióza
obava z nefro-a ototoxicity
TOB:2-5x vyšší účinnost na PSAE než GEN výhodné u inhalačního podávání
Dávkování AMG
a) Akutní sepse → rychlý cidní účinek:
GEN, TOB, NET: 5 mg/kg/den, v 1 dávce loading dose: 7 mg/kg
KAN, AMI: 15 -20 mg/kg/den, v 1 dávce
Dávkování platí pro standardní farmakokinetiku !!
Při léčbě <5 dní není nutné měřit hladiny.
b) Potřeba synergie → dlouhodobá léčba (1-3 týdny)
GEN, TOB, NET: 3 mg/kg/den, více dávek
STM, KAN, AMI: 15 mg/kg/den, více dávek
Dávkování platí pro standardní farmakokinetiku
Vždy je potřeba měřit hladiny (kumulace AMG)
Farmakokinetika AMG
-závislost na koncentraci, krátkodobá maximální koncentrace prohlubuje intenzitu baktericidního působení a prodlužuje postantibiotický efekt- dávkování 1x denně
- nevstřebávají se z GIT, jen v parenterální formě - špatný průnik přes biologické bariéry (hematolikvorovou a hematoencefalickou
bariéru) - distribuční objem -Vd (0,25-0,4 l/kg) tzn. distribují se pouze do
extracelulárního prostoru Pozn: Distribuční objem (Vd) je děj, charakterizovaný rychlostí, se kterou je léčivo po
podání distribuováno mezi jednotlivé části organismu zároveń rozsahem množství farmaka v organismu. Vd je objem tělních tekutin, ve kterém by se při rovnoměrném rozptýlení podaného množství farmaka vytvořila stejná koncentrace jako v krevní plasmě). Vd vyjadřuje vztah mezi podanou dávkou farmaka a jeho koncentrací v krvi. Klinický význam Vd spočívá v tom, že určuje velikost nasycovací dávky farmaka
vazba na bílkoviny: 10-30 % (na bílkoviny vázaný podíl ATB je údajně antibakteriálně neúčinný, funguje jen volná frakce)
biol. poločas: 2-3 hod
průnik: do tkání a kostí nízký : 10-30 % do exsudátů: 20-50 % do likvoru nízký (zánět: 10-30 %)
vylučování močí: (99 %), AG jsou vylučovány ještě měsíc po skončení léčby (kumulace v ledvinách)
Změny farmakokinetiky v intenzivní péči
Zvětšení Zmenšení
Vd:
otoky (různý původ) sekvestrace tekutin
pleurální výpotky obezita
ascítés stáří
sepse (interstic. edém) dehydratace
ARDS, UPV
gravidita, kojenci
t1/2:
renální insuficience hyperkinetická cirkulace
(fyzická zátěž, gravidita)
hypotenze, šok kompenzovaná sepse
jiný důvod (snížená filtrace) děti
novorozenci forsírovaná diuréza
věk nad 65 let centrálně podmíněná
polyurie (postižení CNS)
Nežádoucí účinky
• Poškození vestibulárního systému (ototoxicita)- irreverzibilní děj,
často po opakované expozici
• nefrotoxicita- až renální selhání, pozor na kombinace AG + Vanko,
+ AMP B, + clinda,+ cef I. gen.,+ furosemid
• neuromuskulární blokáda - při rychlé aplikaci vysokých dávek i.v.,
obvykle na JIP při kombinaci AG s dalšími léky
• Alergické reakce
Toxicita AG
• vychytávání z primární moči je saturabilní děj toxicita závisí na čase nikoli na koncentraci
• kumulace AG v buňkách pomalé vylučování
• hrozí nekróza tubul.buněk
• renální porucha je reverzibilní
Princip „once daily dosing“–šleh bičem
účinek ~ cmax, PAE ~ cmax,. toxicita ~t plasm.
Účinek a toxicita AMG
toxicita
„Cidní“ podávání: GEN 5 mg/kg/d once daily, normální kinetika
GEN 5 mg/kg once daily, otoky + polyurie
„Synergické“ podávání: GEN 3x 80 mg
Určení dávkového režimu
Dávkování: GEN: 3,5-7mg/kg a den
AMI:10-15 mg/kg/ a den
• příbalový leták nedostatečné
• kvalifikovaný odhad
• monitorování – hmotnosti – P+V tekutin – renálních funkcí
• měření hladin výborně
Aminoglykosidy
- ATB určená pro nemocniční použití
- Baktericidní
- Závislé na koncentraci
- Významný postantibiotický efekt při léčbě G- infekcí (dávkování 1x denně)
- V současné době považovány za ATB vhodné pro úvodní krátkodobou aplikaci pro rychlé zvládnutí bakteremické fáze, vhodná kombinace s jinými skupinami ATB
- Pouze v i.v. formě
Měření hladin
Kdy měřit hladiny: v maximu?, v minimu?, v průběhu?
Několik denních dávek:
měří se maximum (účinnost) a minimum (toxicita)
GEN: max: 4-10 mg/l, min: 1-2 mg/l
AMI: max: 15-30 mg/l min: < 5 mg/l
Podávání once daily:
měří se jen minimum (toxicita)
GEN < 1 mg/l, AMI < 3 mg/l
nebo hodnocení koncentrace podle nomogramu
Hartfordův nomogram
Stanovení hladin antibiotik v krvi ve FNUSA
Ve FN u sv. Anny v Brně se stanovení hladin antibiotik
provádí na Oddělení klinické biochemie.
Stanovují se hladiny gentamicinu, vankomycinu a
amikacinu v mol/l a to v režimu dávkování
antibiotika buď 1x denně či kontinuální infuze nebo v
režimu 2-3x denně.
Princip: imunoanalýza FPIA (fluorescenční polarizační
imunoesej) (vankomycin, gentamicin) a PETINIA (částicemi
zesílená turbidimetrická inhibiční imunoalalýza)(amikacin).
Vankomycin
- Kontinuální infuze:
měříme od druhého dne podání ATB, hladina 14 - 17 mol/l
- Režim 2x denně:
Odběr po 3. – 4. dávce ATB, nutné dva odběry:
- první (maximální dávka): 30 – 60 min. po vykapání infuze -
hladina 14-28 mol/l
- druhý (minimální dávka, důležitá kvůli toxicitě): těsně před podáním ATB - hladina pod 7 mol/l (lépe, když osciluje kolem 7 mol/l, jinak hrozí nárůst kolonií rezistentních k vankomycinu)
- Nově:
- Loading dose 25-30 mg/kg (asi 2 g ve 2 hod. infuzi), dále 15-20 mg/kg(asi 1,5 g v 1,5 hod. infuzi) 2x denně (průměr 3 g denně)
- Odběr těsně před 4 dávkou hladina 10-13,5 mol/l
Gentamicin
- Režim 1x denně v infuzi: (Hartfordův nomogram)
Hladina se měří 8 – 12 hod. po infuzi (biologický poločas
gentamicinu) a dle výsledku se upravuje interval dalšího podání
ATB takto:
Hladina 10 hod. po 1. podání (mol/l): čas dalšího podání:
0 - 2,4 24 hod. po 1. dávce
2,4 - 3,6 36 hod. po 1. dávce
3,6 - 4,6 48 hod. po 1. dávce
- Režim 3x denně:
Stejné jako u vankomycinu
Odběr po 3. – 4. dávce ATB, nutné dva odběry:
První (maximální dávka): 30 – 60 min. po vykapání infuze
hladina 2-5 mol/l
Druhý (minimální dávka, důležitá kvůli toxicitě): těsně před
podáním ATB - hladina pod 1 mol/l
Amikacin
- 1x denně v infuzi :
Hladina se měří po 3. dávce, tj. 3. den terapie amikacinem.
Jsou nutné 2 oděry krve.
První odběr (minimální dávka, důležitá kvůli toxicitě): těsně
před podáním 3. dávky - hladina do 7-14 mol/l.
Druhý odběr (maximální dávka): 30-60 minut po vykapání
infuze - hladina 43-60 mol/l.
Amikacin
- 1x denně v infuzi :
Hladina se měří po 3. dávce, tj. 3. den terapie amikacinem.
Jsou nutné 2 oděry krve.
- První odběr (minimální dávka, důležitá kvůli toxicitě):
těsně před podáním 3. dávky - hladina do 7-14 mol/l.
- Druhý odběr (maximální dávka):
30-60 minut po vykapání infuze - hladina 43-60 mol/l.
Význam monitorování
redukce toxicity
snížení nefrotoxicity z 3-4 % na 1,4 %
kratší doba léčby / hospitalizace
snížení nákladů
Jak omezit toxicitu AG ?
• nepodávat při renální insuficienci
• nepodávat u starých osob, poruch sluchu
• dobrá hydratace, dobrá diuréza
• normokalémie
• nekombinovat s nefrotoxickými léky
• při once daily podávat ráno
• při monitorování kreatininu reagovat na vzestup hladin i v rámci fyziol. hodnot
• po 2-týdenní léčbě nepodávat 6 týdnů
Kdy nepoužívat AG
AG nepůsobí nebo špatně působí na
• anaerobní baktérie
• opouzdřené baktérie
• intracelulárně uložené baktérie
AG se nevylučují nebo málo vylučují na sliznice
• bronchopneumonie
• gastrointestinální infekce
Infekce krevního řečiště
Cíle a význam mikrobiologického vyšetření IKŘ
Cíle:
• průkaz původce infekce z krve
• průkaz původce infekce z primárního zdroje
• identifikace primárního zdroje
Význam:
• průkaz etiologie infekčního procesu při známé diagnose
• podnět pro další diferenciálně diagnostický postup
Hemokultivační vyšetření - optimální parametry
• optimální načasování odběru hemokultur
• optimální počet hemokultur
• optimální objem vzorku krve
• optimální místo odběru hemokultury
• odběr hemokultur a podávání antibiotik
Optimální načasování odběru hemokultur
intermitentní bakteriémie
optimální
interval 1
optimální
interval 2
Optimální načasování odběru hemokultur
kontinuální bakteriémie
Optimální objem odebrané krve
• koncentrace mikrobiálního inokula v periferní krvi:
u dospělých obvykle do 1 CFU na 1ml odebrané krve
– u malých dětí je obvykle koncentrace inokula vyšší
• význam optimálního objemu krve pro hemokultivaci:
zvýšení objemu odebrané krve ze 40 na 60ml zvýšilo
výtěžnost hemokultivace o 10% (Maki D, et al.)
– ředění krve bujonem 1:5 až 1:10 vede k optimálnímu
zotavení mikrobiálního inokula
• dospělí 20 až 30 ml na jeden odběr (40 až 60 ml
celkem)
• děti 1 až 5 ml na jeden odběr (podle věku)
Optimální počet hemokultur
• 1 hemokultura denně - zcela výjimečně (v ambulanci)
• 2 - 3 hemokultury denně-optimum
• 4 hemokultury denně - maximum (2 epizody)
• 95% bakteriémií je detekováno 2 až 3 hemokulturami
Optimální místo pro odběr hemokultury
• odběr venepunkcí periferní žíly
– standardní způsob odběru
– opakované odběry se provádějí optimálně z různých míst
– neodebírat z periferních žilních kanyl (kontaminace !!!)
• odběr z cévního katétru
– pouze při suspekci na katétrovou infekci
– jinak pouze v případě, není-li možná venepunkce (nouzové
řešení!!!)
Odběr hemokultury a používání antibiotik
• optimálně odběr před zahájením antibiotické léčby
– vždy u nemocného s klinickou suspekcí na IKŘ
– optimální způsob odběru bez negativního ovlivnění růstu
inokula
– vysoká pravděpodobnost průkazu bakteriemie
• odběr v průběhu antibiotické léčby
– odběr načasovat před podáním další dávky ATB (je-li to
možné)
– při klinicky selhávající léčbě odebrat hemokultury před změnou
ATB
– použít média s inhibitory antibiotik
• antibiotické „okno“
– krátkodobé vysazení aplikace antibiotik k provedení
hemokultivace
Dokumentace k hemokultivačnímu vyšetření
Údaje nezbytné pro správnou interpretaci výsledku vyšetření:
• klinická diagnosa ve vztahu k indikaci vyšetření
• datum a přesný čas odběru
• teplota při odběru
• místo odběru (venepunkce, cévní katétr s přesnou
identifikací katétru!!!)
• antibiotická léčba
Patogenetické souvislosti
bakteriémie při sepsi bývá intermitentní→ odběr ideálně při třesavce
bakteriémie při IE je trvalá→ odběr kdykoli (i v afebrilním období)
bakteriémie při sepsi někdy není prokazatelná (sepse vycházející ze střeva)
kultivace kostní dřeně při břišním tyfu (Salmonella Typhi se množí v RES)
Interpretace pozitivních nálezů v HK
Význam kvantifikace nálezu pro odlišení
kontaminace
• relativně vysoká kvantita inokula = bakteriémie
• relativně nízká kvantita inokula = kontaminace
• možnost identifikace katétrového původu infekce
Metody kvantifikace inokula:
• hodnocení detekčního času
– čím větší je inokulum v hemokultuře, tím kratší je detekční
čas
• urgentní charakter všech vzorků vyšetřovaných při IKŘ
• aktivní sdělování (klinický mikrobiolog ošetřujícímu lékaři)
• průběžné sdělování dílčích výsledků
• sdělování pečlivě interpretovaných výsledků
• optimální forma je klinicko - mikrobiologická konzultace
• návrh dalších vyšetření a doporučení optimální léčby
Sdělování výsledků vyšetření
Automatizované HK systémy
v ČR od r. 1993
• urychlení detekce
• ↓ rizika kontaminace HK
• ↓ rizika pro personál
• úspora materiálu i času
• kvalitní média
Vyšetřování hemokultur
systém Bact Alert
typy lahviček:
aerobní + ATB zelená
aerobní bez ATB modrá
anaerobní oranžová
mykotické šedé
telefonická konzultace s klinikem
Technika odběru
• kvalifikovaný personál, evt. speciální sestry
• nádobky používat nevychlazené (pokojová teplota)
• odběr ze žíly, ne z arterie (neodebírat také ze žilního katétru, leda při susp. katétrové infekci !)
• dezinfekce kůže: otřít a pak nechat zaschnout !
• nepalpovat znovu žílu po dezinfekci
• venepunkce jedním vpichem
• neměnit jehlu při vstřikování krve do nádobky
• na nádobce i průvodce uvést čas a místo odběru
• nádobky do doby transportu nechat při pokojové teplotě, nevystavovat slunci a horku
• neprovádět kožní stěr před venepunkcí
Interpretace pozitivních nálezů v HK
Původci invazivních komunitních infekcí
přítomnost původce v krvi má vysoký patognomický význam
• Neisseria meningitidis
– meningokoková sepse, purulentní meningitis...
• Streptococcus pneumoniae
– komunitní pneumonie, purulentní meningitis...
• Haemophilus influenzae typ b
– epigglotitis, purulentní meningitis, komunitní pneumonie ...
• Listeria monocytogenes
– meningitidy, sepse u imunokompromitovaných nemocných
Interpretace pozitivních nálezů v HK
Staphylococcus aureus
hlavní primární zdroje:
• endokarditis, septická tromboflebitis
• infekce v místě chirurgického výkonu
• katétrové infekce
• infekce kostí a kloubů
• infekce cizorodých implantátů
• mimořádná schopnost diseminace
• tvorba sekundárních ložisek
• nález v jediné HK je klinicky
významný
• nezbytnost průkazu primárního zdroje
• nezbytnost terapeutické intervence
Interpretace pozitivních nálezů v HK
koaguláza-negativní stafylokoky (kolonizující
kožní mikroflóra)
hlavní primární zdroje:
• infekce umělých implantátů
• katétrové infekce
• nízká patogenita a virulence
• nevýrazné klinické známky IKŘ
• neonatologické JIP
• onkologie a hematoonkologie
• pracoviště intenzivní medicíny
• nejčastější kontaminanta hemokultur
• průkaz shodných kmenů ve dvou HK
(alespoň jedna z venepunkce periferní
žíly)
Interpretace pozitivních nálezů v HK
viridující streptokoky
• nejvýznamnější současné agens
infekční endokarditidy
• nález ve více HK může být prvním
podnětem pro stanovení diagnosy
infekční endokarditidy
• izolovaný nález v jedné HK může
znamenat kontaminaci
• každý průkaz viridujících streptokoků
v HK vyžaduje precizní posouzení
klinického významu nálezu
Interpretace pozitivních nálezů v HK
enterokoky
hlavní primární zdroje:
• močové infekce
• infekce v místě chirurgického výkonu
• nitrobřišní infekce
• infekční endokarditida
• katétrové infekce
• nepravděpodobná kontaminanta v HK
• terapeutická intervence závisí na
zdroji
• vysoké riziko u pacientů léčených
ATB
• imunosuprimovaní nemocní
• onkologie a hematoonkologie
Interpretace pozitivních nálezů v HK
gramnegativní tyčinky (enterobakterie a NFT)
hlavní primární zdroje:
• střevní infekce (vč. extraintestinálních
forem - SAEN, SATY)
• nitrobřišní infekce (ESCO, ENSP)
• uroinfekce (ESCO, PRSP, KLPN,
PSAE)
• infekce v místě chirurgického výkonu
• katétrové infekce (PSAE, SESP,
ATBA)
• nezbytnost terapeutické intervence
závisí na povaze primární infekce
• gramnegativní IKŘ má obvykle
závažný průběh s šokovým stavem
(endotoxin)
Interpretace pozitivních nálezů v HK
kandidy
hlavní primární zdroje:
• systémová kandidosa
• katétrové infekce, cizorodý materiál
• infekci předchází masivní kolonizace
• tendence k diseminaci a tkáňové
invazi
• nemocní dlouhodobě léčení ATB
• imunosuprimovaní a kriticky nemocní
• nález kandidy v HK je obvykle
závažný a vyžaduje neodkladnou
intervenci
• kandidemie často znamená těžký stav
obtížně ovlivnitelný terapeuticky
Spolupráce klinika s mikrobiologem
klinik telefonicky upozorňuje na atypické pacienty (např. susp. IE →
- prodloužit dobu kultivace
- uschovat izolovaný kmen
- zjistit MIC pro relevantní ATB)
Nutným předpokladem je stálý kontakt, vzájemné porozumění a důvěra.
Nejčastější chyby při spolupráci s mikrobiologem:
Klinik neinformuje mikrobiologa o diagnóze (podezření) při odesílání HK
Mikrobiolog nedourčí nálezy, neuchovává kmeny.
Mikrobiolog neinformuje klinika o podezřelých nálezech.
Klinik nepožaduje MIC, neumí s nimi pracovat.