DIC a poporodní krvácení DIC a poporodní krvácení
Jan KvasničkaVFN Praha
.
NITROCÉVNÍ HEMOSTÁZA PO AKTIVACI TKÁŇOVÉHO FAKTORU
(TF)
buňka
Stimul
TF
TF
VIIa
IX
IXa VIIIa
XaVa
X
protrombintrombin
Aktivovanádestička
destička
VIIa
Xa Va
Fibrinogen FIBRIN
protrombin
1) iniciace - „odkrytí“ TF na povrchu monocytů ( po traumatu na fibroblastech ) a vazba s FVII, který aktivuje
2) amplifikace - po kontaktu s destičkami dochází na jejich povrchu k aktivaci FV , FVIII a za účasti plasmatických FX a FIX faktorů k tvorbě trombinu ( II a )
3) propagace - trombin aktivuje další destičky a urychluje koagulaci ( FXI ), již bez potřeby TF.
3 fáze hemostázy in vivo -“cell based model of hemostasis“
3 fáze hemostázy in vivo -“cell based model of hemostasis“
AKTIVACE A REGULACE KREVNÍ KOAGULACE A FIBRINOLÝZY
XIa Agregace trombocytů GP IIb IIIa
Fibrinogen IXa + VIIIa APC + Protein S destičky GP IIb IIIa
GP V Trombomodulin Plasmin TF - VIIa Xa + Va Thrombin Fibrin Fibrinolysa F XIIIa
Antitrombin TFPI TAFI Vysvětlivky: TF - tkáňový faktor (tissue factor), TFPI - inhibitor kaskády tkáňového faktoru (tissue factor-pathway inhibitor), TAFI - trombinem aktivovatelný inhibitor fibrinolýzy (trombin-activatable fibrinolysis inhibitor), APC - aktivovaný protein C (activated protein C).
Trombotické stavy v těhotenství
fyziologická „hyperkoagulace“ v 2. a 3.trimestru způsobená těhotenskými hormony: a) s nadbytkem koagulačních faktorů: fibrinogenu,F V, VII, VIII,vWF a inhibitorů fibrinolýzy-PAI-1,PAI-2,TAFI, c) snížení aktivity inhibitoru Proteinu S a sekundární syndrom APC rezistence ( zvýšení A1AT a aktivity protrombinu )
těhotenská hyperkoagulace
je při fysiologické graviditě kompenzována : • hemodilucí, • zvýšením koncentrace inhibitorů TFPI a alfa-2 makroglobulinu ,• útlumem nespecifické (transplantační) imunitní
reakce - snížení exprese adhezivních molekul E-selektin a ICAM-1.
• inhibitory koagulace - annexiny
těhotenská hyperkoagulace
• Uvedená kompenzace těhotenské trombofilie však přestává platit při porodu a poté v šestinedělí.
• Hemostatické equilibrium se zde velmi snadno dekompenzuje neinhibovanou expresí většího množství tkáňového faktoru (TF)
PORODPOROD
aktivace endotelu v kapilárách a drobných cévách znamená jeho
změnu z „antitrombotického“ na „protrombotický“ stav
.
Endotel
Mechanismus „hyperkoagulace“
a) Systémová aktivace TF„blood born“
b) Lokální aktivace TF
Krev+ FVIIa →FXa
PAR-2
P- selectin
FIIaTrombin
PAR-1
P- selectinvWF, endotelin
IL- 6( ↑Fbg, PAI-1, FVIII)
PAR-1
MonocytGranulocyt
TF, mikropartikule
+
FXI→IX, VIII, V
+
+
destičkyADP, TXA2
agregace
TAFI(inhibice fibrinolýzy)
Vliv dědičných trombofilií
A) Dědičné :
• žilní trombózy: FV Leiden, F II G 20210A, PC, AT III, PS, TM, FVIII, FIX, FXI, MTHFR C677T a j.,
• arteriální :GP I b alfa C/B, GP Ia/IIa 807 T, GP IIIa ( Pl A2 ), beta fibrinogen 455A,
PAI-1 (4G) ,
• kombinace risiko trombózy zvyšuje
antifosfolipidový sy
• V 80% žilní a arteriální trombóza ( APTT)• v 20% krvácení : inhibice F II ( PT ) nebo
trombocytopenie • autoimunní onemocnění ( Ab -IgG )• výskyt u nemocných s reumatickými
chorobami pojiva ( SLE ).• v těhotenství se AF sy většinou poprvé
manifestuje ( příčina potratu)
trombóza v těhotenství
• U těhotných je incidence ŽT 6 x vyšší než u netěhotných žen. • U gravidních , které měly ŽT před těhotenstvím dochází často k jejímu opakování .• Po císařském řezu má 3% operovaných ŽT, (po porodu vaginální cestou 0,08-1,2% ).• Pokud není ŽT gravidních žen lege artis léčena končí až v 16% plicní embolií . Ginsberg J.(Chest,2001)
profylaxe žilní trombózy v
graviditě
Je doporučeno provést vyšetření FV Leiden, mutace FII, ATIII, PC , PS a AF syu všech těhotných :• které před graviditou prodělaly žilní trombózu, • opakovaně potrácely,• při preeklampsii.Důvodem je volba způsobu profylaxe ŽT během gravidity a v šestinedělí (ACCP 2008 )
profylaxe žilní trombózy
v graviditě.
1.) Pokud těhotná :
• měla dříve 1x žilní trombózu,
• nebo má dědičnou trombofilii
( mimo deficitu AT III ),
a do doby otěhotnění nebyla léčena
antikoagulancii (ACCP 2008 )
Doporučení k profylaxi žilní
trombózy v graviditě
ad 1.)
•Je doporučena dispensarizace po dobu gravidity,
•při vyšším risiku (deficit antitrombinu III, LA,věk,
obesita, nehybnost aj. ) jsou doporučeny s.c.
profylaktické dávky LMWH l x denně po celou
graviditu ( monitorovat anti FXa 0,2-0,4 IU/ml).
(ACCP 2008)
Doporučená profylaktická dávka Clexane 0,4 ml s.c. Výsledky kontroly účinnosti u 68 gravidních žen. Správné
profylaktické rozmezí anti Xa je mezi 0,2 - 0,4 IU/ml.
I. trimestr n = 68
10%
74%
16%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
< 0,2 0,2 - 0,4 > 0,4
II. trimestr n = 61*
11%
83%
6%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
< 0,2 0,2 - 0,4 > 0,4
III. trimestr n = 55**
15%
78%
7%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
< 0,2 0,2 - 0,4 > 0,4
*u 7 žen zvýšená dávka na Clexane 0,6 ml**u celkem 13 žen zvýšená dávka na Clexane 0,6 ml, Clexane 0,8 ml
Vliv vzrůstají hmotnosti na účinnost LMWH
Negativní korelace mezi hmotností a koncentrací anti Xa
anti XA IU/ml0,0 0,2 0,4 0,6 0,8
Hm
otn
ost
kg
30
40
50
60
70
80
90
100
110
Z celkového počtu n=68 pacientek Korelační koeficient = - 0,348p<0,001
Vliv proteinů akutní fáze na účinnost LMWH
Fibrinogen
Fibrinogen(N=2-4 g/l)
1 2 3 4
g/l
1
2
3
4
5
6
7
Non pregnantPregnant (7-19)Pregnant (21-29)Pregnant (31-39)
Negativní korelace mezi Fbg a anti Xa
anti XA
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8
F
BG
2
3
4
5
6
7
Z celkového počtu n=68 pacientek Korelační koeficient = - 0,219p<0,05
Negativní korelace mezi koncentrací D-dimerů a anti Xa
Negativní korelace D-dimery a anti Xa
anti XA
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8
D-d
im
ery u
g/l
-400
-200
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
Z celkového počtu n=68 pacientek Korelační koeficient = -0,233p<0,005
Doporučení k profylaxi žilní
trombózy v graviditě
2) při anamnéze :• 1x žilní trombóza při deficitu AT III,• nebo opakované žilní trombózy ,• nebo antikoagulační léčba do doby otěhotnění,
jsou po celou dobu gravidity indikovány
profylaktické / adjustované dávky (200 j/kg)
LMWH s.c.
(ACCP , 2008)
profylaxe žilní trombózy v šestinedělí
1.den po porodu se u všech ad 1- 2 ) nasazuje:
heparin (LMWH) v profylaktické dávce s.c.
(ACCP 2008)
profylaxe ŽT po císařském řezu
• před každým císařským řezem, zejména u žen starších 30 let, volíme profylaxi heparinem (nebo LMWH) s.c., pokud není kontraindikace( pozn.při epidurální anestezii LMWH za 2 hodiny po odstranění katetru ),• pokud se císařský řez indikuje při gestóze, přidává se před výkonem ještě antitrombin III 500-1000 j. i.v. - může dojít k předčasnému odloučení placenty, jedná se o akutní fetální kompromis!
léčba TEN v graviditě
• Perorální antikoagulancia, jako warfarin nebo pelentan, nebo hirudin a jeho deriváty u těhotných žen zpravidla nepoužíváme.
• Prostupují barierou placenty a mohou vyvolat krvácení plodu.
• Indikován je heparin v infúzi 20 000 j/24 h po stabilizaci LMWH 200 j/kg 1 x denně s.c. do konce gravidity, před porodem opět heparin i.v. ( monitorace anti FXa 0,4-1,0 IU/ml )
preeklampsie
• Při preeklampsii je doporučena profylaxe nízkými dávkami acetylsalicylové kyseliny - 80 mg denně v kombinaci s profylaktickou dávkou nízkomolekulárního heparinu 1x denně s.c. )
Definice DIC syndromu
Druhotný rozvrat primární a sekundární hemostázy,
dysregulace fibrinolytické aktivity
a dysfunkce endotelu
• s hemoragickými
• nebo trombotickými projevy,
• které vedou k multiorgánovému selhání
Stadia rozvoje DIC sy
• TF = hyperkoagulace s dysfunkcí regulace inhibitory koagulace
• Spotřební fáze – konsumpce destiček, koagulačních faktorů a inhibitorů koagulace
• Spolu s tím mikro i makrotrombotisace = = ( iniciace MOF) s reaktivní aktivací plazminu• Krvácení při afibrinogenemii a trombocytopenii -- fibrinogen je současně štěpen trombinem i
plazminem
DIC- různé projevy
DIC- různé projevy
Autoagresivní systémový zánět (SIRS)
Radio-chemoterapie při hemoblastózách
Sytémové autoimunní onemocnění
Onkologická onemocnění
Chronická rejekce transplantátu
Gynekol. porodnické příčiny
Expozice toxiny (sepse)
Hypoxicko reperfuzní poškození (SIRS)
CHRONICKÝ
AKUTNÍ
PŘÍČINY DICPŘÍČINY DIC
Solidní tumory
Krevní malignity
Aneurysma aorty
Infekce
Postoperační komplikace
Jaterní choroby
PORODNICKÉ PŘÍČINY
Okajama K. :Am.J.Hematol,65,2000:215-222
33,8
12,7
10,8
6,4
4,4
2,9
2,5
%
PRŮBĚH DIC PODLE PŘÍČINYPRŮBĚH DIC PODLE PŘÍČINY
DIC při porodu :
v 100% krvácení, ve 20% MOF - th. krvácení - substituce
DIC při sepsi:
v 15% krvácení, v 75% MODS - th.mikrotrombotisace - antitrombin III, heparin
DIC V PORODNICTVÍDIC V PORODNICTVÍ
Abruptio placentae, placenta praevia, accreta
Embolie plodovou vodou
Atonie dělohy, rpt. dělohy, opakované manuální a instrumentální revize d. děložní
Manuální lýze placenty
Mrtvý plod
Preeklampsie, HELLP sy, intraovulární infekce
OBECNÁ STRATEGIE TERAPIE DIC
Restituce a udržení homeostázy
Regulace generalizované
trombinové aktivity
Odstraněnívyvolávající příčiny
DIC při porodu - průběh a klinické projevy.
prodromy manifestace DIC (krvácení)
1 2 3 4
hyperkoagulace ak. krvácení při porodu přechodné období stabilizace koagulace mikrotrombotizace: krvácení 2 – 4 hod. 0.5 – 2 hod. 8 – 24 hod. 48-72 hod
……………. …………… ………….. koagul. testy …………. koagul. testy,KO ………. ……
ak. hemoragický šok (afibrinogenemie)
léčba: 1 odstranění příčiny (s.C.), AT ( heparin)
2 substituce Fbg, plasma, EM + bolus heparinu 5 000j.
3 heparin, AT, heparin 10 000j./24 hod. i.v.AT, substituce krevními přípravky dle laboratoře a ztrát
LÉČBA AKUTNÍ DIC– restaurace hemostázy
LÉČBA AKUTNÍ DIC– restaurace hemostázy
Nefrakcionovaný heparin bolus 2500 - 5000 j., dále v infuzi až po zástavě krvácení
(APTT 40 - 60 s.)
Antitrombin III 1000 j. i. v. +(1000j v infuzi)
3-5 TU čerstvé mražené plazmy
Fibrinogen 3-5 g i. v. při hodnotě (0,5-1g/l)
Erymasa dle odhadu ztrát , pak dle Hct
Trombocytární náplav (trombo < 30000/mm3)
Antifibrinolytika dle doporučení hematologa
ORIENTAČNÍ TEST SRÁŽENÍ KRVE S TROMBINEM
lyofilizovaný lyofilizovaný trombintrombin
+ 2 ml krve
Trombin + fibrinogenTrombin + fibrinogen
krev se srazíkrev se srazí
Trombin + 0Trombin + 0
krev se nesrazíkrev se nesrazí
LABORATORNÍ VYŠETŘENÍ PŘI ROZVOJI DIC
LABORATORNÍ VYŠETŘENÍ PŘI ROZVOJI DIC
Trombocyty
etanolový test
fibrinogen
D-diméry
FDP
APTT
antitrombin
+
Další řešení krvácení při atonii dělohy po substituční léčbě
• 1.krok – uterotonika• 2.krok – odstranění koagul a poševní tamponáda • 3.krok – možnosti :• a) selektivní katetrizační embolizace uterinních
arterií• b) chirurgická intervence s devaskularizací dělohy
( podvaz arterií dělohy a ovarií),• c) NovoSeven 100-140 µg/kg (! Fbg≥ 1 gr/l, Tr≥ 50x109/l)• 4.krok - při záchraně života rodičky hysterektomie
Krvácení po stabilizaci hemostázy při DIC sy řešené v dalším průběhu
hysterektomií hypotonické dělohy
Pacientka
č.
Hct
průměr + SD
Tr x 10/l
průměr + SD
Fibrinogen g/l
průměr + SD
AT III
průměr + SD
1 0,23 + 0,09 77,18 + 40,47 1,86 + 1,09 81,11 + 20,88
2 0,29 + 0,01 191,14 + 53,67 3,87 + 0,99 90,33 + 17,41
3 0,21 + 0,06 105,71 + 55,06 1,61 + 0,24 75,63 + 16,60
4 0,35 + 0,30 119,25 + 70,53 1,42 + 1,14 67,33 + 14,01
5 0,30 + 0,25 101,00 + 68,51 0,94 + 0,65 59,30 + 12,03
VČASNÁ OPATŘENÍ PŘI RIZIKOVÝCH STAVECH
VČASNÁ OPATŘENÍ PŘI RIZIKOVÝCH STAVECH
Předčasné odlučování lůžka
Dg.: UZ, Prevence: miniheparinizace, ukončení těhotenství
Mrtvý plod Dg.: UZ, Prevence: miniheparinizace + ATB, ukončení těhotenství
Intraov. infekceDg.: biochem markery, UZ, CTG, Prevence: ATB + ukončení těhotenství
Těžká preeklampsie, incip. HELP syDg.: vzestup Tk, JT, biochem. testů, Prevence: miniheparinizace, AT III,
ukončení těhotenství
Pooperační porodnické stavy (S.C., HY, paravag. hematomy) Dg.: UZ (volná tekutina v d. břišní), Prevence: rozsáhlá drenáž, včasná
revize, zástava krvácení
