Post on 26-Oct-2020
transcript
Trombolýza mozkového infarktu
Překonání limitací této léčby
MUDr. Robert Mikulík, Ph.D.
1. neurologická klinika LF MU Brno
Habilitační práce
Brno 2010
2
Obsah
1 Epidemiologie a význam CMP str.6
2 Terapie mozkového infarktu str.8
2.1 Specifická terapie mozkového infarktu
2.2 Nespecifická terapie mozkového infarktu
3 Cerebrovaskolární program FN u sv. Anny str.20
4 Cerebrovaskulární výzkum ve FN u sv. Anny str.21
5 Akcelerace účinku intravenózní trombolýzy str.23
5.1 Studie CLOTBUST-PRO
5.2 Mikulík R., Demchuk A., Alexandrov A. V. Diagnostic and Therapeutic
Applications of Transcranial Ultrasound in Acute Ischemic Stroke.
5.3 Alexandrov AV, Mikulik R, Ribo M, Sharma VK, Lao AY, Tsivgoulis
G, Sugg RM, Barreto A, Sierzenski P, Malkoff MD, Grotta JC: A pilot
randomized clinical safety study of sonothrombolysis augmentation with
ultrasound-activated perflutren-lipid microspheres for acute ischemic stroke.
Stroke 2008;39:1464-1469.
5.4 Molina CA, Barreto AD, Tsivgoulis G, Sierzenski P, Malkoff MD,
Rubiera M, Gonzales N, Mikulik R, Pate G, Ostrem J, Singleton W,
Manvelian G, Unger EC, Grotta JC, Schellinger PD, Alexandrov AV.
Transcranial ultrasound in clinical sonothrombolysis (TUCSON) trial. Ann
Neurol. 2009;66:28-38.
6 Selekce pacientů s akutním mozkovým infarktem
k rekanalizační terapii str. 95
6.1 Mikulik R, Ribo M, Hill MD, Grotta JC, Malkoff M, Molina CA,
Rubiera M, Delgado-Mederos R, Alexandrov AV. The accuracy of serial
NIH stroke scale scores to identify artery status in acute ischemic stroke
Circulation. 2007;115:2660-2665.
3
6.2 Mikulik R., Dusek L., Hill M.D., Fulep E., Grotta JC., Ribo M., Molina
C., Alexandrov AV., for the CLOTBUST Investigators. Pattern of Response
of NIH Stroke Scale Components to Early Recanalization in the
CLOTBUST trial. Stroke. 2010;41:466-470.
6.3 Mikulik R, Goldemund D, Reif M, Aulicky P, Krupa P: Outcome of
patients with negative CT angiography results for arterial occlusion treated
with intravenous thrombolysis. Stroke 2009;40:868-872.
6.4 Aulický P, Mikulík R, Goldemund D, Reif M, Dufek M, Kubelka T.
Safety of performing CT-angiography in stroke patients treated with
intravenous thrombolysis, JNNP. 2009; [Epub ahead of print]
7 Povědomí o CMP a organizace cerebrovaskulární péče str.148
7.1 Mikulik R, Bunt L, Hrdlicka D, Dusek L, Vaclavik D, Kryza J. Calling
911 in response to stroke: A nationwide study assessing definitive
individual behavior. Stroke. 2008;39:1844-1849.
7.2 R.Mikulík, M.Reif, L.Dušek, D.Goldemund. Volání 155 při vzniku
CMP: změna chování jako důsledek tříleté edukační kampaně a způsoby
zvýšení povědomí o CMP. Ukončený výzkumný projektpodpořený grantem
IGA. Předběţné výsledky.
7.3 R.Mikulík, H. Pokorná. Povědomí o CMP u ţáků základních a středních
škol v ČR. Ukončený výzkumný projekt.
7.4 Mikulik R, Vaclavik D, Sanak D, Bar M, Sevcik P, Kalita Z, Wahlgren
N. A nationwide study on topography and efficacy of the stroke treatment
network in the Czech Republic. J Neurol. 2010, 257: 31-7.
8 Závěr str.194
9 Další publikace autora k tématu habilitační práce str.196
10 Literatura str.198
4
Seznam pouţitých zkratek
ACA arteria cerebri anterior
ACM (MCA) arteria cerebri media
ACP (PCA) arteria cerebri posterior
ATLANTIS Alteplase ThromboLysis for Acute Noninterventional Therapy in
Ischemic Stroke
AUC Area under curve (Plocha pod křivkou)
CIN Contrast induced nephropathy (Kontrastem indukovaná nefropatie)
CLOTBUST Combined Lysis of Thrombus in Brain Ischemia with Transcranial
Ultrasound and Systemic TPA
CMP Cévní mozková příhoda
CRP C-reaktivní protein
CT Počítačová tomografie
ČR Česká republika
ECASS The European Cooperative Acute Stroke Study
EMEA European Medicines Agency
EU Evropská unie
FDA Food and Drug Administration
FNUSA Fakultní nemocnice u sv. Anny
MELT The Middle Cerebral Artery Embolism Local Fibrinolytic Intervention
Trial
mRS Modified Rankin Scale
MR-DWI Difúzně váţené zobrazování na magnetické rezonanci
NIHSS National Institute of Health Stroke Scale
5
NINDS The National Institute of Neurological Disorders and Stroke r-TPA
Stroke Study
OR Odds Ratio = Poměr šancí
PROACT Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism
ROC Receiver operating characteristic curve
SITS register Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke register
SUKL Státní ústav pro kontrolu léčiv
TCD Transcranial ultrasound
TCCD Transcranial color-coded ultrasound
TF Tepová frekvence
TIBI Thrombolysis in Brain Ischemia
TIMI Thrombolysis in Myocardia Infarction
TK Krevní tlak
tPA Tkáňový aktivátor plasminogenu
TUCSON Transcranial Ultrasound in Clinical Sonothrombolysis Trial
US Ultrasound
USA Spojené státy americké
UZIS Ústav zdravotníckých informací a statistiky České republiky
6
1 Epidemiologie a význam CMP
Cévní mozkové příhody (CMP) jsou dle kritérií Světové zdravotnické organizace definovány
jako rychle se rozvíjející klinické známky loţiskového, případně difúzního mozkového
postiţení, předpokládaného cévního původu, trvající déle neţ 24 hodin nebo vedoucí ke smrti.
CMP jsou druhou nejčastější příčinou úmrtí jak v rozvojových tak rozvinutých zemích1. CMP
jsou celosvětově zodpovědné za více neţ 5 milionů úmrtí/rok, coţ představuje asi 10 % všech
úmrtí1. V České republice dle údajů UZIS zemřelo na CMP v roce 2007 celkem 6974 ţen, coţ
představuje dokonce 13,4 % všech úmrtí (viz Tabulka 1.1 na následující stránce)2. U asi 30 %
přeţivších pacientů zanechávají CMP trvalou invaliditu – CMP jsou vůbec nejčastější
příčinou invalidity u starší populace. Kromě toho jsou cerebrovaskulární onemocnění druhou
nejčastější příčinou demence3. Jsou také vůbec nejčastější příčinou epilepsie u starší populace.
Velká část pacientů po CMP trpí depresemi a dalšími psychickými problémy. Souhrnně ze
všech onemocnění vůbec, jsou CMP onemocnění, která mají jednu z největších
zdravotnických a socioekonomických dopadů na společnost4.
7
Tabulka 1.1 Zdravotnická ročenka UZIS – úmrtnost na různá onemocnění u ţen v roce
2007. Z celkového počtu úmrtí 51917 zemřelo na CMP 6974 (13,4%)
8
2 Terapie mozkového infarktu
Mozkový infarkt představuje nejčastější formu CMP a na rozdíl od mozkového krvácení
existuje pro mozkový infarkt účinná specifická terapie. Touto specifickou terapií je
rekanalizační terapie. Jiné terapeutické postupy, jako např. pouţití neuroprotektivních léků, se
zatím v léčbě mozkového infarktu neukázaly jako účinné5. V dalším textu je krátce pojednáno
o specifické (rekanalizační) a nespecifické (podpůrné) terapii mozkového infarktu.
2.1 Specifická terapie mozkového infarktu
Hlavním cílem trombolytické terapie je dosáhnout rekanalizace mozkové tepny uzavřené
trombem nebo embolem. Standardní terapií akutního mozkového infarktu se stala
intravenózní trombolýza. Koncepce současné akutní terapie mozkového infarktu je postavena
na výsledcích několika velkých, randomizovaných studií, které byly publikovány v polovině
90. let. Nejdůleţitější je studie NINDS (The National Institute of Neurological Disorders and
Stroke r-TPA Stroke Study) s rekombinantním tkáňovým aktivátorem plasminogenu (tPA)
a časovým oknem 3 hodiny6. Endogenní tkáňový aktivátor plasminogenu je proteáza
produkovaná endoteliálními buňkami, která přeměňuje plasminogen na plasmin, a tak vede k
fibrinolýze. Poločas tPA v plasmě je 3–8 minut a k dosaţení trombolýzy je třeba látku podat
formou infúze.
Ve studii NINDS byla do 3 hodin od vzniku příznaků podávána tPA v dávce 0,9
mg/kg. Studie ukázala jednoznačně lepší výsledný stav pacientů léčených tPA ve srovnání
s placebem. Pacienti léčení tPA měli přinejmenším o 30 % větší pravděpodobnost, ţe
nebudou mít ţádný deficit nebo budou mít jen minimální postiţení oproti léčbě placebem.
Hlavní komplikací léčby byla symptomatická krvácení, která se vyskytla během prvních 36
hodin u 6,4 % pacientů léčených tPA. Na základě výsledků této studie byla tPA (Actilyse®)
9
schválena k terapii mozkového infarktu v intravenózním podání do 3 hodin od vzniku prvních
příznaků v USA (1996), v Evropě (2004) a posléze i v České republice (2005).
V časovém okně mezi 3. – 6. hodinou byly provedeny 3 studie: ECASS I, II
a ATLANTIS7-9
. Ani jedna z těchto studií neukázala prospěch tPA. Výsledky těchto studií ale
vedly k řadě diskusí, protoţe řada post-hoc analýz ukázala, ţe tPA např. signifikantně sniţuje
počet invalidních pacientů. Jiné post-hoc analýzy také ukázaly, ţe prospěch intravenózně
podávané tPA je moţné očekávat v časovém okně nejméně do 4,5 hodiny od vzniku příznaků10
.
Hypotéze o účinnosti tPA do 4,5 hodiny byla testována a skutečně potvrzena ve studii ECASS
III11
.
V rutinní klinické praxi ale nemusí být výsledky obdobné jako v klinických studiích,
zejména při pouţití léčby vyţadující změny organizace péče jako v případě thrombolytik.
Bezpečnost a účinnost intravenózní tPA v rutinní klinické praxi v časovém okně 0–3 hodiny a 3–
4,5 hodiny byla ale ověřena na základě analýzy dat SITS registru, jehoţ součástí je i Česká
republika12, 13
. Dle současných guidelines tedy platí, ţe pacienti s akutním mozkovým infarktem
jsou indikováni k léčbě tPA do 4,5 hodiny od vzniku příznaků14
.
Alternativou intravenózní aplikace je aplikace trombolytika intraarteriální. Prospěch
intraarteriální trombolýzy byl studován ve studiích PROACT. Studie PROACT II.
randomizovala 180 pacientů s uzávěrem arteria cerebri media (ACM) a symptomatologií
trvající < 6 hodin. Parciální či kompletní rekanalizace bylo dosaţeno u 66 % pacientů
léčených prourokinázou oproti 18 % v kontrolní skupině. Dobrého klinického stavu (mRS
2) po 90 dnech bylo v případě pacientů léčených prourokinázou dosaţeno ve 40 % případů,
v kontrolní skupině v 25 % (p=0.043)15
.
PROACT II byla po dlouhou dobu jedinou studií, která prokázala efekt intraarteriální
trombolýzy. Z tohoto důvodu také intraarteriální trombolýza nebyla schválena FDA (která
poţaduje 2 studie), a proto nedošla významnějšího rozšíření. Nicméně v roce 2007 byla
10
publikována studie MELT (The Middle Cerebral Artery Embolism Local Fibrinolytic
Intervention Trial), která byla provedena v Japonsku v době, kdy zde nebyla schválena
intravenózní trombolýza a pacienty bylo tak moţné randomizovat k léčbě placebem. Studie
byla předčasně zastavena, kdyţ byla intravenózní trombolýza schválena v Japonsku v roce
2007, a proto její výsledky jsou limitovány nedostatečnou statistickou silou. Nicméně i přes
skutečnost, ţe byla randomizována asi pouze polovina původně plánovaných pacientů, skóre
mRS 0–1 bylo signifikantně častěji dosaţeno při léčbě intraarteriální trombolýzou neţ
placebem (42 % versus 23 %). MELT je tedy druhou studií, která svědčí pro to, ţe
intraarteriální trombolýza je metoda prospěšná pro pacienty.
Z hlediska obecně platných doporučení je nyní intraarteriální trombolýza doporučena
jako metoda pro pacienty s uzávěrem střední mozkové tepny do 6 hodin od vzniku příznaků14
.
Intraarteriální trombolýza ale nepředstavuje metodu první volby – touto metodou je vţdy
intravenózní trombolýza, pokud je indikovaná. Důvodem je, ţe intravenózní trombolýza je
jednodušší, umoţňuje rychlejší podání trombolytika a dosahuje obdobného procenta
rekanalizací, při nepřímém srovnávní, jako intraarteriální trombolýza15, 16
. Intraarteriální
trombolýza ale můţe být v krátké době nahrazena mechanickou rekanalizací z důvodu větší
úspěšnosti rekanalizace. Na trhu je dnes řada mechanických extraktorů, dva z nich byly
schváleny FDA (Merci katétr nebo Punumbra). Tato schválení byla podloţena údaji o
schopnosti těchto zařízení dosáhnout rekanalizace ve skupině pacientů s uzávěrem
intrakraniální tepny17, 18
. V současné době ale chybí randomizované studie, které by prokázaly
prospěch oproti neléčené skupině. I přes tuto skutečnost jsou mechanické extraktory poměrně
často vyuţívány k léčbě pacientů s mozkovým infarktem. Realizace randomizovaných studií
se stala ústředním etickým problémem současnosti, protoţe zejména v centrech se
zkušenostmi s mechanickými extraktory není povaţováno za etické randomizovat pacienty do
kontrolní a neléčené skupiny (z důvodu subjektivního přesvědčení o účinnosti této léčby).
11
Tímto je ale znemoţněno dosáhnout takové úrovně „evidence-based medicine“, aby
mechanické extraktory byly kodifikovány v obecně platných doporučeních, coţ v konečném
důsledku omezuje přístup řady budoucích pacientů k této bezpochyby vysoce perspektivní
terapii.
2.2 Nespecifická terapie mozkového infarktu
Pacient postiţený akutní CMP vyţaduje co nejrychlejší zahájení adekvátní terapie na iktové
jednotce. Hospitalizace na iktové jednotce totiţ vede k 3% redukci mortality, 5% redukci
morbidity a 2% sníţení počtu pacientů vyţadující ústavní péči19
. V následujícím textu jsou
popsány základní postupy nespecifické terapie CMP.
Monitorace
Monitorace neurologického stavu, srdečního rytmu, krevního tlaku, teploty a saturace
krve kyslíkem by se měla provádět po 4 hodinách nebo častěji minimálně 72 hodin po vzniku
mozkového infarktu s významným neurologickým deficitem. Některé studie, ale i klinická
praxe naznačují, ţe intenzivnější monitorace můţe být prospěšná u pacientů s poruchou
vědomí, s přítomnou kardiální nebo pulmonální chorobou a nestabilním nebo progredujícím
neurologickým deficitem. Intenzivnější monitorace by měla probíhat také během 24 hodin po
trombolýze.
Ventilace a respirace
Zajištění adekvátní oxygenace je nutné u všech pacientů postiţených akutním
mozkovým infarktem. Při saturaci krve kyslíkem pod 95 % je indikována oxygenoterapie.
Saturace krve kyslíkem se většinou upraví při aplikaci 2–4 litrů kyslíku za minutu (u pacientů
s významným kardiopulmonálním onemocněním je často potřebný vyšší průtok kyslíku).
Pacienti s neurologickým deficitem jsou ohroţeni rozvojem tracheobronchitidy
a bronchopneumonie20
. Častou příčinou jsou mikroaspirace, a proto je důleţité u kaţdého
12
pacienta testovat, zda-li jsou přítomny ochranné reflexy dýchacích cest21
. Při masivní aspiraci
můţe dojít i k rozvoji akutní respirační insuficience. Aspirací jsou ohroţeni zejména pacienti
s bulbárním (nebo pseudobulbárním) syndromem a s poruchou vědomí22
. Jedná se většinou o
pacienty s infarktem v zadní jámě lební, kteří navíc často zvrací23
. Kromě aspirační
bronchopneumonie se u pacientů postiţených akutním mozkovým infarktem můţe rozvinout
i bronchopneumonie hypostatická z hromadění hlenů v respiračním traktu v důsledku
nedostatečného odkašlávání. Při respirační infekci je indikováno, po odběru sputa a provedení
stěrů z horních cest dýchacích k mikrobiologickému vyšetření, empirické nasazení
širokospektrých antibiotik. Po obdrţení výsledků kultivace a citlivosti se eventuálně
antibiotická léčba upravuje.
I u pacientů s akutním mozkovým infarktem je při dechové frekvenci nad 35/min.,
hypoxemii pod 9 kPa (při FiO2 0.4) a hyperkapnii nad 7,5 kPa indikována intubace a umělá
plicní ventilace (tyto hodnoty platí orientačně)24
. Indikací k zajištění dýchacích cest intubací
je rovněţ GCS 924
. Pacienti s poruchou vědomí jsou totiţ kromě rizika aspirace ohroţeni
zapadáním jazyka. Před indikací intubace je nutno brát v úvahu také případné předchozí přání
pacienta, jeho celkový stav a prognózu.
Krevní tlak
Příliš vysoký nebo příliš nízký TK jsou nepříznivými prognostickými faktory u pacientů
s akutním mozkovým infarktem25
. U většiny pacientů postiţených v akutní fázi mozkového
infarktu zjišťujeme vzestup TK nad 160/90 mm Hg. Jednou z příčin tohoto vzestupu je
pravděpodobně akutní stresová reakce organizmu, jejímţ smyslem můţe být zajištění
adekvátního cerebrálního perfúzního tlaku. Proto má být TK sniţován aţ při hodnotách nad
220/120 mm Hg kromě pacientů indikovaných k trombolýze, u kterých je nutné sniţovat TK
při hodnotách nad 185/110 mm Hg (z důvodu rizika krvácení)14
. Výjimkou jsou pacienti se
13
srdečním selháním, disekcí aorty nebo hypertenzní encefalopatií, u kterých sniţujeme TK při
hodnotách niţších14
.
Pokud je u pacienta s akutním mozkovým infarktem zjištěna arteriální hypotenze,
nejčastěji je způsobena hypovolemií, srdečním selháváním nebo sepsí. Obecně, při terapii
hypotenze, je prvořadé doplnit tekutiny krystaloidy, eventuálně i koloidy, a v případě
přetrvávání hypotenze podpořit oběh noradrenalinem. Hypotenze způsobená hypovolemií
reaguje na doplnění tekutin. Příčinou srdečního selhávání u pacientů postiţených akutním
mozkovým infarktem bývají zejména myokardiální ischemie nebo arytmie. Při hypotenzi
způsobené nízkým srdečním výdejem je vedle specifické terapie (revaskularizace myokardu,
korekce arytmií atd.) v určitých případech indikována inotropní podpora (nejčastěji
dobutaminem). Hypotenze způsobená sepsí vyţaduje doplnění tekutin a podporu oběhu
noradrenalinem, současně je indikována agresivní antibiotická léčba. Nejsou stanoveny
hodnoty, při kterých by měl být TK zvyšován.
Srdeční činnost
V akutní fázi mozkového infarktu často zjišťujeme srdeční arytmie. Zásadní význam pro
detekci arytmií má provedení vstupního 12svodového EKG a následná kontinuální
monitorace alespoň 1svodového EKG (doporučená doba monitorace není stanovena,
monitorace většinou probíhá po dobu hospitalizace pacienta na iktové jednotce).
Většinou se jedná o tachykardii (TF 100/min.), přičemţ nejčastější je sinusová
tachykardie a fibrilace síní s rychlým převodem na komory. Při výrazných tachykardiích (TF
většinou 160/min.) dochází k poklesu srdečního výdeje a tím i TK. Tyto hemodynamicky
významné tachykardie je proto nutné vţdy urgentně léčit. I tachykardie, které sice nedosahují
hemodynamické významnosti, ale přetrvávají, vyčerpávají myokard a léčba směřující
ke zpomalení TF pod 100/min. je nutná i v těchto případech. Při kaţdé tachykardii je nezbytné
řešit psychomotorický neklid antipsychotiky, bolest analgetiky, zvýšenou teplotu antipyretiky,
14
protoţe tyto stavy mohou být přímou příčinou tachykardie. Častou příčinou tachykardie bývá
hypoxie (stagnační hypoxie při arteriální hypotenzi, hypoxemická hypoxie při respirační
insuficienci, anemická hypoxie při nízké koncentraci hemoglobinu v krvi). Při progresi
hypoxie naopak dochází ke zpomalování TF a kritická hypoxie se projeví bradykardií, která
můţe vyústit do asystolie. V těchto případech musí být zajištěna oxygenoterapie a postupy
směřující k odstranění příčiny hypoxie.
Odstranění příčiny sinusové tachykardie obvykle vede k normalizaci TF.
Při fibrilaci síní však i po vyřešení výše uvedených faktorů můţe tachykardie přetrvávat
(většinou však dojde alespoň ke zpomalení TF). Lékem první volby ke zpomalení TF obvykle
bývá metoprolol. Verapamil je dáván v případech, kdy je metoprolol kontraindikován
(především u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí) nebo tam, kde terapie
metoprololem nebyla efektivní (vţdy s dostatečným časovým odstupem, tyto dva léky se totiţ
nesmí kombinovat). U pacientů s příznaky srdečního selhávání jsou oba léky nevhodné kvůli
negativně inotropnímu účinku. V těchto případech je na místě podání digoxinu a v případě
insuficientního efektu zahájení léčby amiodaronem. Před nasazením amiodaronu je moţné
zkusit efekt magnesium-sulfátu. Rozhodnutí o farmakologické nebo elektrické kardioverzi je
v kompetenci kardiologa.
Bradykardie (TF 50/min.) u pacienta s akutním mozkovým infarktem je méně častá
neţ tachykardie a většinou je příznakem akutního infarktu myokardu nebo je způsobená
iatrogenně – bradykardizujícími léky. Stejně jako výrazné tachykardie, i příliš nízké tepové
frekvence (většinou 40/min.) jsou hemodynamicky významné. Symptomatickým lékem
první volby je atropin, v případě neefektivity a výrazné bradykardie je indikováno podávání
katecholaminu (dopamin, dobutamin, isoprenalin, adrenalin) a zavedení dočasné
kardiostimulace. V této situaci je nutné vysadit všechny bradykardizující léky (beta-blokátory,
verapamil, digoxin, amiodaron aj.).
15
Organická onemocnění srdce a iontové dysbalance (zejména nízké nebo vysoké hladiny
kalia a magnesia) mohou způsobovat arytmie (tachykardie i bradykardie). Proto je při zjištění
kaţdé významné arytmie indikováno provedení transthorakální echokardiografie a vyšetření
iontogramu.
Glykémie
V akutní fázi mozkového infarktu velmi často zjišťujeme hyperglykémii26
.
Hyperglykémie je spojena s větším objemem infarktu a horším výsledným stavem27
. U
pacientů léčených trombolýzou hyperglykémie sniţuje pravděpodobnost dosaţení
rekanalizace a současně zvyšuje riziko krvácení28
. Při glykémii nad 10 mmol/l by měla být
zahájena léčba inzulínem29
. Podávání 10-20% roztoků glukosy v prvních 24 hodinách je
indikováno jen při glykémii pod 2,8 mmol/l14
.
Tělesná teplota
Zvýšená tělesná teplota pravděpodobně zvětšuje rozsah mozkové ischemie a bylo
prokázáno, ţe zhoršuje výsledný stav pacientů30
. Při tělesné teplotě 37,5° C je indikováno
podávání paracetamolu a fyzikální chlazení14
, při neefektivitě bývá antipyretikem druhé volby
metamizol. Zvýšená tělesná teplota u pacienta s mozkovým infarktem v převáţné většině
případů signalizuje rozvoj infekční komplikace (infekce dýchacích cest a plic, močové
infekce, infekce z ţilního katétru). U kaţdého zvýšení tělesné teploty zvaţujeme na prvním
místě ponechání případně výměnu invazivních vstupů. V případech prokázané infekce
pátráme po zdroji (kromě mikrobiologického vyšetření sputa a stěrů z horních cest dýchacích
vyšetřujeme i moč, hemokultury, invazivní vstupy), empiricky zavádíme širokospektrou
antibiotickou terapii a podle výsledků pak eventuálně tuto terapii upravujeme.
Vnitřní prostředí
V akutní fázi mozkového infarktu je nutná adekvátní hydratace. Hypovolemie
způsobuje hypotenzi, čímţ se sniţuje cerebrální perfúzní tlak. Navíc, zvýšená viskozita krve
16
můţe prohloubit hyperkoagulační stav. Nízký cerebrální perfúzní tlak a hyperkoagulace můţe
zvětšit rozsah mozkové ischemie. K doplnění tekutin v prvních 24 hodinách jsou
doporučovány infúze fyziologického roztoku, nikoli infúze glukózy vedoucí k neţádoucí
hyperglykemii31
. U pacientů s renální insuficiencí snadněji dochází k rozvoji hypervolemie,
která můţe vést k přetíţení oběhu zejména u pacientů se srdeční nedostatečností a vyvolat u
nich městnání v malém oběhu aţ plicní edém. Základním lékem při plicním edému je
furosemid. U pacienta s akutním mozkovým infarktem je proto nezbytné sledovat vnitřní
prostředí, bilanci tekutin, v závaţnějších případech je třeba zavést centrální ţilní katétr a
sledovat centrální ţilní tlak (cílová hodnota 6–12 cm H2O).
Výţiva
Časně (do 24 hodin) zahájená výţiva sniţuje riziko komplikací u pacientů postiţených
akutním mozkovým infarktem. Jednoznačně je preferována výţiva enterální. Častým
problémem bývá dysfagie, která často znemoţňuje orální výţivu. Dysfagie se obvykle během
několika dní (většinou do týdne) upravuje, nicméně toto období je nutné překlenout
zavedením nasogastrické sondy. Ta slouţí nejen k aplikaci výţivy a tekutin, ale je
i významným opatřením proti aspiraci, a tím sniţuje výskyt aspiračních bronchopneumonií.
Trombembolická nemoc
Imobilita způsobená mozkovým infarktem představuje riziko hluboké ţilní tromboózy
a plicní embolie. Součástí prevence je adekvátní hydratace, časná mobilizace a podávání
nízkomolekulárního heparinu v profylaktických dávkách, význam mohou mít i kompresivní
punčochy (nebo alespoň bandáţe dolních končetin). Podávání nízkomolekulárního heparinu
v dávkách vyšších neţ profylaktických není v prvních cca 10 dnech po vzniku mozkového
infarktu doporučeno pro vyšší incidenci hemoragických komplikací32
.
17
Psychomotorický neklid
U pacientů postiţených akutním mozkovým infarktem (zejména na terénu demence)
často dochází k rozvoji hyperaktivního typu deliria, jehoţ nejnápadnějším projevem bývá
psychomotorický neklid. Neklid způsobuje tachykardie a nese s sebou riziko vzestupu
krevního tlaku, coţ je nebezpečné zejména během trombolytické terapie, kdy můţe snadněji
dojít k mozkovému krvácení. U pacientů s expanzivní mozkovou ischemií neklid vede
k prohloubení nitrolební hypertenze.
V prvé řadě mají být kauzálně řešeny stavy, které se na neklidu podílí nebo ho přímo
způsobují (metabolické poruchy, abstinenční syndromy, infekce atd.). Často však je neklid
přímým důsledkem ischemického poškození mozku.
Základem symptomatické terapie mají být antipsychotika a nikoli, jak bývá zvykem,
benzodiazepiny33
. Důvodem je, ţe sedativně účinkující benzodiazepiny mají negativní vliv na
respirační funkce. Lékem první volby pro léčbu neklidu obvykle bývá tiaprid. Při
nedostatečném efektu je moţné jej nahradit haloperidolem, který ale má vyšší incidenci
neţádoucích účinků včetně extrapyramidových. Haloperidol můţe být nasazen hned v případě
intenzivního neklidu. Benzodiazepny (diazepam, midazolam) jsou však indikované u pacientů
závislých na alkoholu nebo i samotných benzodiazepinech, u kterých hrozí rozvoj
abstinenčního syndromu. V těchto případech je často nutná kombinace benzodiazepinu
s tiapridem nebo haloperidolem. Alternativou benzodiazepinů u pacientů závislých na
alkoholu je clomethiazol. Sedativní fenothiazinová antipsychotika (levomepromazin,
chlorpromazin) by měla být rezervována pro rezistentní formy hyperaktivního deliria, protoţe
mají řadu neţádoucích účinků včetně arteriální hypotenze.
Epileptické záchvaty
Při mozkovém infarktu je výskyt časných epileptických záchvatů (v prvních hodinách
po vzniku infarktu) popisován u 2–33 % pacientů a výskyt pozdních epileptických záchvatů
18
(v prvních dnech po vzniku infarktu) u 3–67 % pacientů34
. Jedná se o záchvaty parciální nebo
sekundárně generalizované. K rozvoji „postischemic stroke“ epilepsie po měsících aţ letech
dochází u 2–4 % pacientů postiţených mozkovým infarktem34
.
Pokud k záchvatu v akutní fázi mozkového infarktu dojde, je na místě bolusové podání
benzodiazepinu (klonazepamu, diazepamu, midazolamu). Tento postup většinou záchvat
zastaví, často však záchvat odezní spontánně předtím, neţ stihneme bolus aplikovat. Za této
situace je třeba pátrat po abnormitách vnitřního prostředí, které epileptický záchvat mohou
způsobovat (hypoglykémie, hypoxie, hypokapnie, hyponatrémie, hyperosmolalita, urémie,
hyperamonémie), a v případě průkazu tuto abnormitu napravit. Výskyt izolovaného
epileptického záchvatu na počátku mozkového infarktu většinou není důvodem k zahájení
profylaktické antiepileptické léčby. Při recidivě epileptického záchvatu a současném
vyloučení napravitelné moţné příčiny v abnormitách vnitřního prostředí většinou
přistupujeme (z obav před dalšími záchvaty) k nasazení antiepileptika (valproátu,
karbamazepinu, v poslední době preferovaného lamotriginu). V akutní fázi mozkového
infarktu výjimečně dochází k rozvoji status epilepticus, jehoţ algoritmus léčby se nijak neliší
od standardní léčby status epilepticus.
Mozkový edém a nitrolební hypertenze
Mozkový edém je hlavní příčinou časné deteriorace a smrti u pacientů s rozsáhlým
mozkovým infarktem14
. Ţivot ohroţující mozkový edém se obvykle objevuje mezi 2. a 5.
dnem po vzniku mozkového infarktu14
.
Rozsáhlé mozkové infarkty v povodí ACM, které vedou k poruše vědomí (alespoň
somnolenci), jsou jednoznačně indikovány k provedení dekompresní kraniektomie35
.
Indikační kriteria pro dekompresní kraniektomii jsou následující35
: věk 18–60 let; těţký
neurologický deficit (NIHSS 15); rozvoj somnolence, soporu nebo komatu; ischemie
přesahující polovinu povodí ACM dle CT (s nebo bez současného infarktu v povodí ACA
19
nebo ACP na stejné straně); objem infarktu 145 cm3 dle MR-DWI; čas do 45 hodin
(operace do 48 hodin) od vzniku příznaků. Dekompresní kraniektomie je také indikována při
expanzivně se chovajících infarktech mozečku, kde hrozí útlak mozkového kmene. Přes snahu
rozhodovat o dekompresní kraniektomii na základě uvedených indikačních kritérií, v
některých případech je nutné rozhodovat individuálně.
Součástí léčby nitrolební hypertenze je elevace horní poloviny těla o 30°, zajištění
adekvátní oxygenace a cerebrálního perfúzního tlaku (ten je funkcí systémového krevního
tlaku), tlumení bolesti a neklidu. Podpůrnou terapií nitrolební hypertenze je osmoterapie.
Manitol bývá podáván v případě rozvoje expanzivně se chovající ischémie s přetlakem středo-
čárových struktur. V těchto případech mohou být pouţity i hypertonické solné roztoky.
Prospěch manitolu či hypertonických solných roztoků u pacientů s mozkovým infarktem ale
nebyl nikdy prokázán.
20
3 Cerebrovaskulární program FN u sv. Anny – krátké
představení
Ačkoliv pacienti s CMP byli historicky vţdy hospitalizováni na I. neurologické klinice,
cerebrovaskulární program definovaný personálním, materiálně-technickým a organizačním
zázemím byl ustanoven aţ relativně nedávno. Hlavním motorem rozvoje cerebrovaskulárního
programu byl rozvoj moderních rekanalizačních způsobů léčby, nejprve intravenózní
trombolýzy a následně intervenčních metod. Trombolytický program (a ve skutečnosti i
cerebrovaskulární program) byl ustanoven od poloviny roku 1998 jako jeden z prvních
trombolytických programů v České republice (ČR). Interveční cerebrovaskulární program byl
ustanoven od roku 2006. Personálně byl cerebrovaskulární program zajištěn původně 2 lékaři,
v současné době 4 lékaři. Moderní iktová jednotka jako součást intenzivní jednotky s 6 lůţky
byla otevřena v roce 2001.
Vedoucím cerebrovaskulárního programu od jeho vzniku byl autor této publikace, a to
s výjimkou let 2004–2005 z důvodu pracovního pobytu na University of Texas at Houston.
Na tomto předním pracovišti také absolvovali měsíční pobyty další dva lékaři cévního týmu.
Klinické zkušenosti, které lékaři získali při pobytu na Texaské universitě, byly velmi důleţité
pro úspěšný rozvoj cévního programu ve FN u sv. Anny. Autor této publikace měl navíc
moţnost získat vzdělání, které mělo zásadní význam pro rozvoj dalšího atributu
cerebrovaskulárního programu – výzkumu.
Toto vzdělání obsahovalo (ve zkratce):
úvod do klinického a epidemiologického výzkumu – 3 měsíce,
design klinických studií – 3 měsíce,
design klinického výzkumu – 3 měsíce,
způsob psaní vědeckých publikací – 3 měsíce,
biostatistika – 4 měsíce,
čtení a hodnocení vědeckých publikací – 3 měsíce,
etika ve výzkumu – 3 měsíce.
21
4 Cerebrovaskulární výzkum ve FN u sv. Anny
Výzkum na poli cerebrovaskulárních onemocnění na I. neurologické klinice FN u sv. Anny
má krátkou, ale úspěšnou historii. První publikace v impaktovaném časopise byla z našeho
pracoviště v roce 2006. Od té doby byla publikována řada prací, z toho 3 v nejprestiţnějším
časopise na poli cerebrovaskulárních onemocnění – „STROKE“. Vzhledem k tomu, ţe jde
vůbec o první publikace v tomto časopise z jakéhokoli pracoviště v ČR, povaţujeme tyto
publikace za historický úspěch nejenom naší nemocnice, ale celé „cerebrovaskulární
komunity“ v ČR.
Obsahově je cerebrovaskulární výzkum zaměřen vysoce prakticky a má pomoci
řešit nejdůleţitější problémy, s kterými se setkáváme v kaţdodenní praxi a které sniţují
účinnost nebo limitují dopad moderních (rekanalizačních) způsobů léčby na zdraví
pacientů s CMP. Tyto problémy mohou být rozděleny do několika okruhů a těmto
okruhům odpovídá i členění další části tohoto textu.
Problémy současné péče o pacienty s mozkovým infarktem
A) Problémem léčby je nedostatečná účinnost intravenózní trombolýzy, protoţe vede pouze
k omezenému počtu rekanalizací. Intravenózní trombolýza je přitom jedinou kauzální, široce
rozšířenou a účinnou terapií pro pacienty s mozkovým infarktem. Dále o moţnostech
akcelerace účinku intravenózní trombolýzy viz kapitola 5 Akcelerace účinku intravenózní
trombolýzy (str. 23).
B) Dalším problémem je, ţe nejsou známa kriteria, která by definovala podskupiny pacientů,
kteří mají vyšší prospěch nebo vyšší riziko z léčby intravenózní trombolýzou. Stejně tak
22
nejsou známa jednoduchá klinická kriteria, která by pomohla rozhodnout, který pacient má
být indikován k intervenčnímu řešení okluze intrakraniální tepny. Intervenční postup je v řadě
center pouţíván k dosaţení rekanalizace u pacientů, kde selhala intravenózní trombolýza
(kombinovaná intravenózní-intraarteriální trombolýza). Blíţe o selekci pacientů viz kapitola
6. Selekce pacientů s akutním mozkovým infarktem (str. 95).
C) Zásadním omezením, které brání, aby trombolýza měla širší dopad na zdraví pacientů, je,
ţe většina pacientů s akutním mozkovým infarktem se dostaví do nemocnice pozdě. Důvodem
je, ţe pacienti nebo jejich okolí nereaguje adekvátně (volání 155) na vznik příznaků CMP.
Zvýšení povědomí o CMP je tak zásadním předpokladem, aby moderní léčebné metody
mohly mít dopad na zdraví pacientů. Další potřebou z hlediska organizace péče je vytvoření
takové sítě trombolytických center v ČR, která bude optimálně odpovídat zdravotním
potřebám a zároveň léčit maximum pacientů trombolýzou. Blíţe o budování povědomí
o CMP a organizaci péče je pojednáno v kapitole 7 Povědomí o CMP a organizace
cerebrovaskulární péče (str.148).
23
5 Akcelerace účinku intravenózní trombolýzy
Tato kapitola ve své úvodní části vysvětluje význam dosaţení rekanalizace v terapii
mozkového infarktu. Dále kapitola 5 uvádí přehledový článek týkající se role
neurosonografického vyšetření v diagnostice rekanalizace stejně jako obecný přehled
o terapeutické aplikaci ultrazvuku. V poslední části uvádíme 2 originální práce věnované
akceleraci účinku intravenózní trombolýzy pomocí ultrazvuku a mikrobublin.
Obecný úvod – význam rekanalizace pro prognóu pacientů
Standardní léčbou akutního mozkového infarktu je v současnosti intravenózní
trombolýza. Hlavní výhodou léčby intravenózní trombolýzou je, ţe je to technicky
jednoduchá, levná a široce pouţitelná léčebná metoda. Cílem trombolýzy je dosaţení
rekanalizace uzavřené mozkové tepny pomocí intravenózní aplikace trombolytika.
Rekanalizace můţe být kompletní (kompletní restituce průtoku mozkovými tepnami) nebo
parciální. Při parciální rekanalizaci většinou dojde ke zmenšení trombu a jeho posunutí
distálním směrem do tepny menšího průměru. Rekanalizace je hodnocena buď angiograficky
nebo sonograficky.
Řada studií ukázala, jaký význam má rekanalizace pro prognózu pacienta. Při
srovnávání výsledků jednotlivých studií zaměřených na dosaţení rekanalizace je potřeba si
uvědomit, ţe výsledky nemusí být zcela srovnatelné, protoţe neexistuje jednotná
angiografická klasifikace rekanalizací (nejčastěji se pouţívají „Thrombolysis in Myocardial
Ischemia“, neboli TIMI kriteria, vyvinutá původně v kardiologii). Kromě angiografického
hodnocení můţe být rekanalizace hodnocena téţ sograficky. V případě hodnocení rekanalizací
intrakraniálních tepen sonograficky, se nejčastěji pouţívají tzv. „Thrombolysis in Brain
Ischemia“ (TIBI) kriteria (blíţe viz kapitoly 5.1 a 5.2). Hodnocení rekanalizací dosaţených
24
intravenózní trombolýzou pomocí transkraniálního ultrazvuku má velkou výhodu oproti
angiografickému vyšetřování, protoţe pacienty je moţné transkraniálním ultrazvukem
monitorovat, a získat tak údaje o čase, kdy dojde k rekanalizaci. V případě angiografického
vyšetření toto není moţné, protoţe angiografie podává informace pouze v jednom časovém
okamţiku.
Dosud nejlepší údaje o rekanalizaci dosaţené pomocí intravenózní trombolýzy
a hodnocené sonograficky pochází ze studie CLOTBUST, protoţe šlo o randomizovanou
a zaslepenou studii16
. Ve studii CLOTBUST bylo celkem 126 pacientů léčeno tPA a
monitorováno kaţdých 30 minut pomocí transkraniálního ultrazvuku. (Blíţe je o této studii
pojednáno v kapitole 5.1 a zejména 5.2). V grafu 5.1 na následující stránce je ukázáno, jak
často se ve studii CLOTBUST vyskytly kompletní a parciální+kompletní rekanalizace u
pacientů v prvních 120 minutách léčby intravenózní trombolýzou. Je patrné, ţe kompletních
rekanalizací bylo dosaţeno pouze u 13 % pacientů. Kompletních a parciálních rekanalizací
bylo dosaţeno ve 120 minutě u 45 % pacientů. Tyto údaje demonstrují hlavní limitaci
intravenózní trombolýzy a touto limitací je nedostatečná schopnost dosáhnout kompletní
rekanalizace.
25
Graf 5.1 Modifikovaný obrázek z Alexandrov et al. NEJM 2004 – údaje o parciální
rekanalizaci nebyly dosud publikované. Graf ukazuje procento rekanalizací prvních 120 minut
po zahájení intravenózní trombolýzy. Zajímavé je, ţe většina rekanalizací se objeví jiţ
v prvních 30 minutách. Parciálních rekanalizací je více neţ kompletních rekanalizací
Kompletní a parciální+kompletní rekanalizace ve
studii CLOTBUST
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
30 60 90 120
čas
pro
cen
to r
ekan
ali
zací
Kompletnírekanalizace
Parciální+kompletnírekanalizace
Zásadní klinickou otázkou důleţitou pro prognózu a rozhodování o další léčbě
pacienta je, jaký je vztah mezi stupněm rekanalizace a následným klinickým stavem pacienta
po léčbě intravenózní trombolýzou. Výsledky analýzy vztahu stupně rekanalizace a prognózy
pacientů ve studii CLOTBUST16
vidíme v níţe uvedeném grafu 5.2 na následující straně.
Tento graf ukazuje závislost tíţe neurologického deficitu (měřeného pomocí NIHSS škály)
v prvních 24 hodinách po léčbě intravenózní trombolýzou u pacientů, kteří dosáhly
kompletní, parciální nebo ţádné rekanalizace.
26
Graf 5.2 Modifikovaný obrázek z Mikulík et al. Circulation 2007 – údaje o parciální
rekanalizaci nebyly publikované.
NIHSS podle stupně rekanalizace
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
0 min 30
min
60
min
90
min
120
min
24h
čas
NIH
SS
-prů
mě
r
kompletní rekanalizace
parciální rekanalizace
žádná rekanalizace
Z výše uvedeného grafu 5.2 je patrné, ţe kompletní rekanalizace (plná čára v grafu)
významně redukuje neurologický deficit v prvních 24 hodinách (měřeno pomocí NIHSS).
Parciální rekanalizace sice vede k jistému zlepšení tíţe neurologického deficitu, tato změna se
ale zásadně jiţ neliší od situace, kdy není dosaţeno ţádné rekanalizace (přerušovaná čára v
grafu). Naše práce je v souladu s řadou dalších prací17, 18
a ukazuje, ţe dosaţení kompletní
rekanalizace je hlavním modifikovatelným parametrem, který dokáţe zlepšit prognózu u
pacientů s akutním mozkovým infarktem. Na tomto poznání je v současné době zaloţeno
klinické rozhodování, které směţuje k dosaţení kompletní a trvalé rekanalizace všemi
dostupnými prostředky (např. intervenčními).
Je také známo na základě analýzy výsledku hlavních trombolytických studií, ţe čím
časněji je rekanalizace dosaţeno, tím je větší pravděpodobnost lepšího výsledného stavu
měřeného např. pomocí modifikované Rankinovi škály za 3 měsíce10
. Obecně akceptovaným
27
vysvětlením je, ţe déle trvající uzávěr tepny vede k rozsáhlejší ischémii a tím těţšímu
postiţení. Existuje ovšem ještě další teoretické vysvětlení a to, ţe čím časněji je trombolýza
aplikována, tím je větší šance na dosaţení rekanalizace a naopak (neboli „stárnutí“ krevní
sraţeniny způsobuje větší rezistenci na působení trombolytik). Ke vyjasnění, které vysvětlení
je správné, jsme vyvinuli výzkumný protokol nazvaný „CLOTBUST-PRO“, který je
realizován na bázi mezinárodní spolupráce36
. Publikovaný protokol studie je uveden
v následující kapitole 5.1.
28
5.1 Studie CLOTBUST-PRO
Saqqur M, Tsivgoulis G, Molina CA, Demchuk AM, Garami Z, Barreto A, Spengos K,
Forteza A, Mikulik R, Sharma VK, Brunser A, Martinez P, Montaner J, Kohrmann M,
Schellinger PD, Alexandrov AV. Design of a prospective multi-national CLOTBUST
collaboration on reperfusion therapies for stroke (CLOTBUST-PRO). Int J Stroke.
2008;3:66-72.
V předchozím textu bylo vysvětleno, proč je důleţité provedení studie CLOTBUST-PRO.
V rámci studie CLOTBUST-PRO bude zařazeno celkem 480 pacientů. Všichni pacienti
budou léčeni standardní dávkou intravenózní trombolýzy a monitorováni pomocí
transkraniálního ultrazvuku po dobu prvních 2 hodin. Hlavním cílem je zjistit, zda-li časná
léčba intravenózní trombolýzou povede k častější rekanalizaci a jaký je vztah mezi
načasováním rekanalizace a výsledným stavem pacientů. Studie má řadu dalších sekundárních
endpointů, např. stanovení, zda-li čas dosaţení rekanalizace ovlivňuje výskyt
symptomatických intracerebrálních krvácení.
Protokol studie CLOTBUST-PRO je uveden niţe.
29
30
31
32
33
34
35
36
Nové metody rekanalizace
Ve výše uvedeném grafu 5.2 na str. 26 jsme demonstrovali vztah mezi stupněm rekanalizace a
prognózou pacienta na základě dat ze studie CLOTBUST. V současné době je tento vztah
dobře dokumentován s pouţitím údajů i z jiných studií17, 18
. Výsledkem je, ţe poznání
významu rekanalizace pro prognózu pacienta vede k hledání nových a účinnějších způsobů
rekanalizace, neţ je intravenózní nebo intraarteriální trombolýza. Jiţ dříve zmíněná
mechanické extraktory17, 18
jsou sice velmi perspektivní rekanalizační techniky, nicméně
jejich pouţití je limitované, protoţe vyţaduje erudici v intervenčních technikách, přítomnost
dostatečného mnoţství specialistů a dostupnost angiolinky, které jsou omezené. Navíc
extraktory jsou zatím značně nákladné. Proto jsou perspektivní metody, které by jednak vedly
ke zvýšené účinnosti v dosaţení rekanalizace a jednak byly levné, dostupné a široce
pouţitelné.
Houstonská skupina v čele s profesorem Alexandrovem byla pionýrem ve vývoji
koncepčně zcela nové metody slouţící k akceleraci efektu intravenózní trombolýzy. Touto
metodou je pouţití transkraniálního ultrazvuku jako terapeutického nástroje, který dokáţe
v důsledku mechanického působení ultrazvukových vln dosáhnout vyšší účinnosti
trombolytika (ultrazvuk + trombolytikum = sonotrombolýza). Tohoto efektu lze dosáhnout
běţnými ultrazvukovými přístroji a tato metoda by mohla být tedy jednoduše aplikovatelná
v širokém měřítku. V dalším textu (kapitola 5.2) uvádíme přehled diagnostických
a terapeutických aplikací ultrazvuku. Tento text bude tvořit ústřední kapitolu v knize
Cerebrovascular Ultrasound in Stroke Prevention and Treatment a zde slouţí jako teoretická
základna pro 2 originální práce, které se zabývají sonotrombolýzou s pouţitím
echokontrastních látek. Tyto dvě originální práce jsou uvedené v následujících kapitolách 5.3
a 5.4.
37
5.2 Ultrasound in Acute Stroke: Diagnosis, Reversed Robin Hood
Syndrome and Sonothrombolysis
In: Alexandrov AV (Ed). Cerebrovascular Ultrasound in Stroke Prevention and Treatment (2nd Edition). Oxford - Wiley 2010 (in press).
Andrei V. Alexandrov1, Robert Mikulik2, Andrew Demchuk3
1. Comprehensive Stroke Center,University of Alabama Hospital, Birmingham, AL
2. Department of Neurology, Masaryk University, Brno, Czech Republic
3. Department of Clinical Neurosciences, University of Calgary, Calgary, Alberta
Canada
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
5.3 Alexandrov A. V., Mikulík R., Ribo M., Sharma V. K., Lao A. Y.,
Tsivgoulis G., Sugg R. M., Barreto A., Sierzenski P., Malkoff M. D., Grotta
J. C.: A pilot randomized clinical safety study of sonothrombolysis
augmentation with ultrasound-activated perflutren-lipid microspheres for
acute ischemic stroke. Stroke 2008;39:1464-1469.
V předchozí kapitole jsme shrnuli diagnostické a terapeutické aplikace ultrazvuku. V této
a další kapitole uvádíme originální práce zabývající se sonotrombolýzou s mikrobublinami
(mikrobubliny=echokontrast).
Komentář k níţe uvedené publikaci:
“A pilot randomized clinical safety study of sonothrombolysis augmentation….”, nebo-li
studie DEFINITY byla vůbec první humánní randomizovaná studie testující efekt sonotrombolýzy
a mikrobublin. Pacienti byli randomizováni buď k léčbě standardní dávkou intravenózní tPA nebo
k léčbě: tPA + 2 hodinová monitorace TCD + 2,8ml echokontrastní látky Deficity.
Studie demonstrovala, ţe echokontrast dobře proniká do oblasti uzávěru mozkové tepny, kde
tak můţe být uplněn jeho biologický účinek. Echokontrastní látky často pronikaly i za oblast
tepenného uzávěru, coţ by v budoucnu teoreticky mohlo být vyuţito např. k přenesení molekul
kyslíku navázaných na mikrobubliny a okysličení tkáně za uzávěrem. Dále studie prokázala
bezpečnost a proveditelnost léčby sonotrombolýzou s mikrobublinami. Studie byla ukončena
z administrativních důvodů, protoţe byla vyvinuta nová echokontrastní látka MRX 801. (První
studii s pouţitím MRX 801, studii TUCSON, uvádíme v následující kapitole 5.4).
Autor této publikace zařadil do studie DEFINITI většinu pacientů během svého pracovního
pobytu v Houstonu. Souhrn studie je téţ poskytnut v předchozí kapitole 5.2 (podkapitola Sono-
lysis with microbubbles, strana 62).
76
77
78
79
80
81
82
5.4 Molina C. A., Barreto A. D., Tsivgoulis G., Sierzenski P., Malkoff M. D.,
Rubiera M., Gonzales N., Mikulik R., Pate G., Ostrem J., Singleton W.,
Manvelian G., Unger E. C., Grotta J. C., Schellinger P. D., Alexandrov
A. V. Transcranial ultrasound in clinical sonothrombolysis (TUCSON)
trial. Ann Neurol. 2009;66:28-38
Komentář k níţe uvedené publikaci
Studie TUCSON byla pokračováním studie DEFINITI (viz předchozí kapitola 5.3) a
pouţívala nově vyvinutou echokontrastní látku MRX-801. MRX-801 je suspenze 3
fosfolipidů s fosfátovým pufrem, propylen-glykolem a glycerolem. Mikrobublina MRX-801
je sloţena ze stejných chemických látek jako mikrobublina Definity, nicméně koncentrace
lipidů je v MRX-801 větší, bubliny jsou v průměru menší (kolem 0,9-1,0 µm versus 1,1-3,3
µm) a počet mikrobublin na jeden mililitr aktivovaného echokontrastu je větší (4 versus 1,2 x
1010
v jednom ml roztoku). Ve studii TUCSON byl echokontrast MRX-801 poprvé aplikován
člověku. Před tím byla bezpečnost MRX-801 testována v řadě animálních experimentů a ani
při dávce 15x přesahující maximální dávku u lidí nedošlo u opic (makak) k neţádoucím
účinkům. Navíc MRX-801 má podobné chemické sloţení jako běţně pouţívána
echokontrastní látka Definity a proto se neţádoucí účinky nepředpokládaly.
Studie TUCSON tedy byla studií fáze 1–2, randomizovaná, placebem kontrolovaná,
se vzestupným dávkováním MRX-801. Byly plánovány 4 skupiny pacientů s postupně
vzestupným dávkováním: 1,4 ml, 2,8 ml, 5,6 ml a 11,2 ml. V kaţdé skupině mělo být 12
83
pacientů léčeno intravenózní tPA + MRX-801+ TCD po dobu 90 minut. V kontrolní skupině
mělo být 6 pacientů (pro kaţdé z dávkovacích schémat) léčených tPA.
Studie byla předčasně zastavena poté, co došlo ke 3 symptomatickým krvácením
ve skupině léčené 2,8 ml MRX-801. Ţádné symptomatické krvácení se nevyskytlo jak
ve skupině léčené 1,4 ml MRX-801, tak v kontrolní skupině léčené pouze tPA. Kompletní
rekanalizace se vyskytla u 67 % pacientů léčených 1,4 ml MRX-801, u 45 % pacientů
léčených 2,8 ml MRX-801 a u 33 % pacientů léčených pouze tPA (kontrolní skupina).
Zda-li výskyt 3 symptomatických intracerebrálních krvácení byl způsobený podáním
MRX-801 v dávce 2,8 ml, není jasné. Další analýza studie totiţ ukázala, ţe průměrný TK byl
vyšší u pacientů s krvácením neţ u pacientů bez krvácení (došlo k porušení protokolu, protoţe
nebyla dodrţena kompenzace TK). Přestoţe existuje toto jednoduché vysvětlení pro vznik
intracerebrálních krvácení, z vědeckého hlediska je nutné povaţovat krvácení za důsledek
podání mikrobublin. Důsledek pro další výzkum v oblasti sonotrombolýzy s echokontrastními
látkami je vysoce negativní. Firma Imarx produkující MRX-801 byla nucena propustit řadu
zaměstnanců a zastavit další výzkum. V současné době se hledá cesta a financování studie
fáze II s dávkou 1,4 ml MRX-801.
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
94
95
6 Selekce pacientů s akutním mozkovým infarktem
k rekanalizační terapii
Tato samostatná kapitola zahrnuje 2 tematické okruhy související se selekcí pacientů k léčbě
rekanalizačními postupy. První okruh se týká selekce pacientů k intervečním zákrokům
pomocí klinického neurologického vyšetření v případě selhání intravenózní trombolýzy
(kapitoly 6.1 a 6.2). Druhá oblast se zabývá selekcí pacientů k intravenózní trombolýze
pomocí CT-angiografie (kapitola 6.3). Podkapitolou přímo související s pouţítím CT-
angiografieje otázka bezpečnosti pouţití CT-angiografie u pacientů léčených intravenózní
trombolýzou (kapitola 6.4). Na úvod je uveden teoretický podklad k následujícím kapitolám
6.1–6.4:
Hledání skupin pacientů, kteří mají nebo nemají prospěch z určitých léčebných
postupů má obecně zásadní význam v medicíně, protoţe umoţňuje stanovit nebo upravit
indikační kritéria léčby (nejčastěji adoptovaná z klinických studií) tak, aby byli léčeni pouze ti
pacienti, kteří z léčby profitují, a ne ti, kteří neprofitují nebo dokonce mohou být poškozeni.
Konkrétně v případě CMP – po průkazu efektu intravenózní trombolýzy ve studii NINDS
byla následně jedna ze zásadních otázek, zda-li všichni pacienti zařazení do studie NINDS
měli stejný prospěch nebo zda-li je moţné určit ty pacienty, kteří budou a kteří nebudou mít
z léčby prospěch. Např. se uvaţovalo, ţe pacienti příliš vysokého věku a/nebo s těţkým
deficitem by mohli mít menší nebo ţádný prospěch z léčby neţ pacienti mladšího věku a/nebo
s lehčím neurologickým deficitem. Analýzy studie NINDS stejně jako další analýzy např.
studie ECASS III však nezjistily ţádné podskupiny pacientů s menším nebo větším
prospěchem z léčby intravenózní trombolýzou37, 38
. Do současné doby se tedy nepodařilo
prokázat ţádný parametr, který by dokázal předpovědět účinnost trombolytik při léčbě
96
akutního mozkového infarktu. Toto je v zásadě pozitivní zjištění, protoţe je tak moţné
neselektovaně léčit trombolýzou všechny pacienty s akutním mozkovým infarktem, čímţ
můţe být léčeno a zachráněno více pacientů.
Naší snahou bylo ale ukázat, zda-li dosud nezkoumaný parametr, CT-angiografie,
dokáţe předpovědět účinnost trombolytika na léčbu. CT-angiografie je vyšetřením, které se
v poslední době začlo často vyuţívat zejména u pacientů indikovaných k rekanalizační terapii,
protoţe CT-angiografie dokáţe s určitou přesností diagnostikovat přítomnost uzávěru
mozkové tepny. Vzhledem ke skutečnosti, ţe cílem podávání trombolytika je dosaţení
rekanalizace uzavřené mozkové tepny, je logickou úvahou, ţe pacienti, kteří nemají tento
uzávěr prokázaný na CT-aniografii, by nemuseli mít prospěch z podávání trombolytika. Blíţe
se hypotézou o vztahu mezi normálním nálezem CT-angiografie při přijetí a výsledným
stavem zabýváme v kapitole 6.3 (str. 121), která je uvedena níţe.
Ačkoli CT-angiografie přináší důleţité informace o stavu cévního řečiště, podání
kontrastní látky z důvodu CT-angiografie můţe pro pacienty představovat určité riziko.
Kontrastní látky podáváné u pacientů s akutním mozkovým infarktem totiţ mohou teoreticky
nejenom vést k poškození ledvin, ale mohou i např. interferovat s bezpečností a účinností
trombolytik. Otázku bezpečnosti CT-angiografie u pacientů s akutním mozkovým infarktem
léčenými tPA pomohla osvětlit naše práce – viz kapitola 6.4 níţe (str.128).
Pacienti, kteří jsou léčení intravenózní trombolýzou a nedojde u nich k rekanalizaci
tepny, jsou často indikování k záchranným (rescue) intervenčním výkonům, jako např.
intraarteriální trombolýza nebo mechanická rekanalizace. Na některých pracovištích je moţné
vyuţít transkraniální ultrazvuk ke zjištění, zda-li po skončení intravenózní trombolýzy
skutečně došlo nebo nedošlo k rekanalizaci, a který pacient tak můţe být indikován
k diagnostické angiografii (invazivní výkon s komplikacemi) a případné intervenci.
Dostupnost transkraniálního ultrazvukového vyšetření a zkušených sonografistů je ale obecně
97
velmi omezená, a proto by bylo vysoce důleţité mít k dispozici jinou metodu, která by byla
jednoduchá, levná a široce dostupná. Našemu týmu se podařilo vyvinout jednoduchou metodu
zaloţenou na klinickém vyšetření pacienta, která dokáţe s uspokojivou přesností
diagnostikovat, zda-li došlo nebo nedošlo k rekanalizaci po intravenózní trombolýze – blíţe
viz následující kapitola 6.1 (str.98) a 6.2 (str.113).
98
6.1 Mikulik R., Ribo M., Hill M. D., Grotta J. C., Malkoff M., Molina C. A.,
Rubiera M., Delgado-Mederos R., Alexandrov A. V. The accuracy
of serial NIH stroke scale scores to identify artery status in acute
ischemic stroke Circulation. 2007;115:2660-2665.
Úvod
Stává se běţnou klinickou praxí ve světě i v ČR, ţe pacienti jsou po skončení intravenózní
trombolýzy transportování na pracoviště, kde je dostupná angiolinka k dalšímu intervenčnímu
řešení přetrvávající okluze intrakraniální tepny. Náš tým vyvinul jednoduchou metodu
zaloţenou na klinickém vyšetření pacienta před a po trombolýze, která dokáţe s vysokou
přesností předpovědět, u kterého pacienta došlo nebo nedošlo k rekanalizaci. Toto zjištění
můţe buď zamezit zbytečnému transportu pacienta s akutním mozkovým infarktem na
pracoviště s dostupností neurointervečního výkonu nebo naopak můţe takový transport
facilitovat. Námi vyvinutá metoda představuje tedy důleţitý nástroj, protoţe pacienti jsou
často transportováni na velké vzdálenosti mezi nemocnicí, která pacienta přijala a léčila ho
intravenózní trombolýzou, a nemocnicí, která je schopná provedení intervenčního (rescue)
zákroku.
Kromě toho naše výsledky mohou být s výhodou pouţity v klinických studiích
testujících např. účinnost mechanických rekanalizací jako jedno z indikačních kriterií pro tuto
mechanickou rekanalizaci. Důsledkem pouţití našich výsledků by bylo významné zvýšení
statistické síly studie, protoţe na angiografické vyšetření a mechanické trombembolektomie
by nebyli indikováni pacienti „zbytečně“ (kdyţ jiţ došlo k rekanalizaci po intravenózní
trombolýze). Z tohoto důvodu námi zjištěná data byla pouţita např. jako důleţité kritérium
pro indikaci mechanické rekanalizace v multicentrické studii RETRIEVE. Tato multicentrická
a mezinárodní studie testující efekt pouţítí Merci katétru měla být iniciována v roce 2008,
99
nicméně její realizace byla z řady důvodů zatím odloţena.
Naše dvě originální práce uvedené v této (6.1) a následující kapitole (6.2) vychází
z dat získaných ve studii CLOTBUST16
. Studie CLOTBUST byla randomizovaná,
multicentrická klinická studie fáze II testující bezpečnost a účinnost sonotrombolýzy. V této
studii bylo randomizováno celkem 126 pacientů buď ke standardní léčbě intravenózní
trombolýzou (kontrolní skupina) nebo k léčbě intravenózní trombolýzou za současné
monitorace okluze intrakraniální tepny transkraniálním ultrazvukem (intervenovaná skupina).
Všichni pacienti měli provedeno klinické vyšetření včetně škály NIHSS a vyšetření
transkraniálním ultrazvukem zaslepeně ke klinickému vyšetření, a to v úvodu a následně v
30minutových intervalech po dobu 2 hodin. Tento design studie umoţnil dobře studovat vztah
mezi velmi časnou rekanalizací a okamţitou klinickou odpovědí měřenou pomocí škály
NIHSS.
V naší první práci39
(tato kapitola 6.1) jsme studovali vztah mezi celkovým NIHSS
skóre a rekanalizací. V druhé práci40
(další kapitola 6.2) jsme provedli detailnější analýzu
NIHSS a studovali vztah mezi jednotlivými komponentami NIHSS a rekanalizací. Obě práce
jsou z hlediska designu a statistického zpracování poměrně komplexní (je provedena řada
statistických analýz, které na sebe navazují). Proto zde stručně uvádíme vysvětlení
metodologie a důvod pouţitých statistických postupů:
Komentář k metodologii práce (Mikulik R et al. The accuracy of serial NIH stroke scale
scores to identify artery status in acute ischemic stroke Circulation. 2007)
NIHSS je škála, která se pouţívá k měření neurologického deficitu u pacientů s CMP41-43
.
Tato škála se skládá ze 13 komponent, které měří různé neurologické funkce, jako je vědomí,
okulomotoricka, hybnost, sensitivita, řeč apod. Kaţdá komponenta je hodnocena body 0
100
(normální) aţ 2, 3 nebo 4 (nejtěţší postiţení). Součet hodnot všech komponent potom určuje
celkové skóre. U pacientů s lehkou CMP je skóre kolem 5, se středně těţkou kolem 10,
s těţkou kolem 15 a s velmi těţkou kolem 20.
Cílem naší práce bylo jednak zjistit, jestli je moţné pomocí klinického vyšetření
diagnostikovat proběhlou rekanalizaci a jednak vyvinout optimální způsob, jak tuto
rekanalizaci detekovat. Celkem se naše práce skládala z několika kroků.
Naší první otázkou bylo, jak je NIHSS přesné v diagnostice rekanalizace. Pouţili jsme
všechny 3 moţné způsoby, jakými je moţné vyjádřit změnu tíţe neurologického deficitu
na konci oproti na začátku trombolýzy: absolutní rozdíl (rozdíl NIHSS na konci trombolýzy
oproti vstupnímu NIHSS), relativní rozdíl (procentuální změna NIHSS na konci trombolýzy
oproti vstupnímu NIHSS) a absolutního hodnota NIHSS na konci trombolýzy. Pro testování
přesnosti kontinuální proměnné (jako je NIHSS) pro diagnostiku rekanalizace (binární
proměnná: kompletní rekanalizace versus parciální či ţádné rekanalizace) jsme s pouţili
analýzu pomocí ROC křivek (receiver operating characteristic curves). ROC křivky mají
výhodu (oproti např. sensitivě, specificitě atd.), ţe jejich výsledkem je jedno číslo (plocha pod
křivkou - AUC), pomocí kterého je moţné srovnávat přesnost různých diagnostických testů.
ROC křivky byly vyvinuty pro znázornění vztahu signálu a šumu. V této oblasti aplikací
představují správně pozitivní výsledky "signál" a falešně pozitivní výsledky "šum". Tyto
křivky v našem případě ukazují v grafu vztah mezi sensitivitou a specifikou NIHSS
(vyjádřených jako absolutní rozdíl, relativní rozdíl nebo absolutní hodnota) v diagnostice
rekanalizace. Čím je větší plocha pod křivkou (area under curve – AUC se blíţí hodnotě 1),
tím je vyšší přesnost danného diagnostického testu. Při hodnotě AUC 0,5 test není
diagnosticky přínosný.
Prvním výsledkem v naší praci bylo, ţe absolutní rozdíl, relativní rozdíl i absolutního
101
hodnota NIHSS na konci trombolýzy, jako různé způsoby vyjádření změny neurologického
stavu, jsou obdobně přesné v diagnostice rekanalizace (AUC byla 0,74–0,79, viz tabulka 2
v práci Mikulik R et al. The accuracy of serial NIH stroke scale scores to identify artery status
in acute ischemic stroke Circulation. 2007).
Naší další otázkou bylo, jestli jsou všechny 3 způsoby (absolutní rozdíl, relativní
rozdíl a absolutního hodnota NIHSS na konci trombolýzy) stejně praktické pro vyjadřování
změny neurologického stavu. Konkrétně nás zajímalo, jestli se přesnost různých vyjádření
změny neurologického stavu mění v závislosti na vstupní hodnotě NIHSS. Ukázali jsme, ţe
absolutní rozdíl a absolutní hodnota NIHSS na konci trombolýzy jsou příliš závislé na vstupní
hodnotě NIHSS (tedy, ţe pokles např. o 5 bodů ve škále NIHSS znamená něco jiného pro
pacienta se vstupním NIHSS 5 a něco jiného u pacienta se vstupním NIHSS 20). Relativní
hodnoty (procentuální změny NIHSS) nebyly závislé na vstupním NIHSS (protoţe jsou
samozřejmě relativní k vstupnímu NIHSS). Proto jsme v další části pracovali pouze
s hodnotou relativní, tedy procentuální změnou NIHSS.
V další části jsme pro různé procentuální změny NIHSS na konci trombolýzy (60.
minuta) a 1 hodinu po skončení trombolýzy (120. minuta) vypočítali sensitivitu a specificitu.
Zjistili jsme, ţe optimální nastavení (trade-off), které detekuje rekanalizaci, je při 40%
poklesu NIHSS, kdy sensitivita pro detekci rekanalizace je 65 % a specificita 85 %. Pokles
NIHSS o 40 % na konci trombolýzy je tedy moţné pokládat za optimální klinické kriterium,
které můţe pomoci při volbě, zda-li je pacient indikovaný k intervenčnímu výkonu nebo není.
Poslední částí naší práce byla validizace výsledků. Validizace výsledků byla důleţitá,
protoţe námi zjištěné výsledky byly zaloţeny na analýze určité skupiny pacientů, která
102
teoreticky nemusí být totoţná s pacienty v běţné klinické praxi. Výsledky by potom nemusely
být zobecnitelné. Proto jsme analýzovali zcela odlišnou skupinu pacientů z Barcelony
(Barcelona data-set) a zjistili jsme, ţe u těchto pacientů jsou výsledky velmi podobné jako
u pacientů ve studii CLOTBUST. Tímto jsme ukázali, ţe naše výsledky je moţné převzít
a pouţívat v klinické praxi s obdobnou přesností, jako byla zjištěna na skupině pacientů
ve studii CLOTBUST.
Dodatek:
V současné době spolupracujeme s kolegy s Karolinské university na publikaci, která
hodnotí, jak všechny moţné způsoby hodnocení časného neurologického zlepšení (early
neurological improvement - ENI) včetně toho našeho jsou přesné v diagnostice rekanalizace.
Do studie je zařazeno 798 pacientů, kteří byli vloţeni do SITS registru a mají k dispozici MR
nebo CT angiografické vyšetření a to jak vstupní, tak kontrolní. Zatím nepublikované
výsledky této studie ukázaly, ţe námi identifikovaný parametr (tedy 40% redukce NIHSS) je
lepší neţ ostatní moţné a dosud pouţité způsoby hodnocení časného neurologického zlepšení.
Mezi dosud pouţité způsoby hodnocení časného neurologického zlepšení patří:
-NIHSS
-zlepšení o ≥4 body NIHSS
-NIHSS 0, 1 nebo zlepšení o ≥8 bodů NIHSS
-NIHSSS ≤3 nebo zlepšení o ≥10 bodů NIHSS
-zlepšení o 20% NIHSS
-NIHSSS 0-1.
Tato práce zaloţená na jiných pacientech (SITS) a jiných vyšetřovacích metodách
(angiografie) tedy znovu validizuje naše výsledky ze studie CLOTBUST a ukazuje tak na
jejich zobecnitelnost.
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113
6.2 Mikulik R., Dusek L., Hill M.D., Fulep E., Grotta J. C., Ribo M., Molina
C., Alexandrov A. V., for the CLOTBUST Investigators. Pattern
of Response of NIH Stroke Scale Components to Early Recanalization
in the CLOTBUST trial, Stroke. 2010;41:466-470.
V předchozí kapitole jsme ukázali, jakým způsobem má celkové NIHSS skóre vztah
k rekanalizaci dosaţené pomocí intravenózních trombolytik. Tento vztah je moţné vyuţít
k diagnostice rekanalizace podle změny celkového klinického stavu, jak jsme dokumentovali
v předchozí práci. Teoreticky je ale moţné, ţe určité mozkové funkce, které jsou postiţeny
v důsledku akutního uzávěru mozkové tepny, se budou lépe upravovat po dosaţení
rekanalizace neţ jiné mozkové funkce. Proto hodnocení pouze těchto „na rekanalizaci
citlivých mozkových funkcí“ by mohlo být lepším indikátorem rekanalizace neţ hodnocení
celkového stavu. K diagnostice rekanalizace by tak bylo moţné vyuţít skutečnosti, ţe některé
funkce se upravují lépe a rychleji neţ jiné. Rekanalizace by byla potom diagnostikována
pomocí určité mozkové funkce, která bude přesnější v diagnostice rekanalizace neţ celkové
NIHSS skóre.
Studium reakce jednotlivých mozkových funkcí na rekanalizaci je ale téţ fakt
zajívamý sám o sobě, protoţe nám umoţňuje lépe porozumět fungování mozku obecně. Níţe
opět poskytujeme komentář týkající se některých aspektů statistické analýzy a designu studie.
114
Komentář k metodologii práce (Mikulik R. et al. Pattern of Response of NIH
Stroke Scale Components to Early Recanalization in the CLOTBUST trial, Stroke.
2010;41:466-470).
V naší práci jsme pouţili různé metody demonstrující, jakým způsobem se jednotlivé
mozkové funkce postiţené mozkovým infarktem v důsledku uzávěru střední mozkové tepny
upravovaly po dosaţení rekanalizace. Tyto metody zahrnovaly analýzu časového průběhu
skóre kaţdé komponenty (ANOVA pro opakovaná měření) a hodnocení, jak často došlo
ke kompletní úpravě či zlepšení skóre dané komponenty o ≥ 1 bod ve škále NIHSS (Fischerův
test) ve 120. minutě od zahájení tromobolýzy. Tyto analýzy ukázaly, ţe všechny komponenty
NIHSS (reprezentující různé neurologické funkce) se upravovaly po rekanalizaci s výjimkou
stavu vědomí a stupně ataxie. Vzhledem ale ke skutečnosti, ţe všichni naši pacienti měli
uzávěr arteria cerebri media, neočekávali jsme, ţe rekanalizace ovlivní stupeň vědomí nebo
taxi.
Naše práce ukázala, ţe nejlépe se upravující komponenta v důsledku rekanalizace byla
okulomotorika. Plocha pod ROC křivkou pro okulomotoriku ale byla obdobná jako pro
celkové NIHSS skóre. To znamená, ţe přesnost diagnostiky rekanalizace pomocí hodnocení
okolumotoriky a celkového NIHSS skóre je obdobná. Vzhledem ke skutečnosti, ţe hodnocení
okolumotoriky lze pouţít k diagnostice rekanalizace pouze, pokud je okolomotorika narušena,
je tedy celkové NIHSS skóre univerzálnější a tedy výhodnější metodou pro detekci
rekanalizace.
Cílem poslední části naší práce bylo ukázat, jaký byl vzájemný vztah (korelace)
v odpovědích jednotlivých komponent NIHSS (mozkových funkcí) na rekanalizaci. Pro toto
hodnocení byla naše data podrobena tzv. faktorové analýze. Faktorová analýza umoţňuje najít
latentní (nepřímo pozorované) příčiny variability v odpovědích NIHSS na rekanalizaci. Díky
115
nalezeným latentním proměnným (tzv. faktorům) lze redukovat počet NIHSS komponent při
zachování maxima informace a nalézt souvislost mezi NIHSS komponentami a odvozenými
faktory. V naší práci jsme zjistili, ţe 2 faktory vysvětlily velkou část variability v reakci
různých mozkových funkcí na rekanalizaci. Tyto faktory odpovídají funkcím pravé a levé
hemisféry. Bylo téţ patrné (Figure 3 – viz níţe uvedená publikace), ţe funkce kortikální a
subkortikální reagovaly společně.
116
117
118
119
120
121
6.3 Mikulík R., Goldemund D., Reif M., Aulický P., Krupa P.: Outcome
of patients with negative CT angiography results for arterial occlusion
treated with intravenous thrombolysis. Stroke 2009;40:868-872.
Vysvětlení, proč můţe být důleţitá selekce pacientů k intravenózní trombolýze na základě
CT-angiografického vyšetření, bylo podáno v úvodu kapitoly 6 na straně 95. Na našem
pracovišti je CT-angiografie rutinně vyuţívána k diagnostice okluze nebo stenózy
intrakraniální tepny u pacientů indikovaných k intravenozní trombolýze od roku 2003. Takto
jsme získali soubor pacientů, u kterých byl znám stav tepenného řečiště na základě vstupního
CT-angiografického vyšetření. Tento soubor umoţnil zodpovědět důleţitou klinickou otázku
na základě analýzy výsledného stavu pacientů s ohledem na stav tepenného řečiště v době
přijetí do nemocnice. Je dobře známou skutečností, ţe přítomnost okluze intrakraniální tepny
při přijetí do nemocnice je nepříznivý prognostický faktor výsledného stavu pacienta44, 45
.
Proto se naše práce ani nesnaţila stanovit, jakou prediktivní hodnotu CT-angiografie má (tedy
srovnání výsledného stavu u pacientů s uzávěrem a bez uzávěru na CT-angiografii). Naším
cílem bylo zodpovědět otázku, jakou prognózu mají pacienti, u nichţ je CT-angiografie
negativní při přijetí do nemocnice a kteří jsou léčeni intravenózní trombolýzou. Taková
analýza má zásadní význam pro klinickou praxi. Pokud by se totiţ ukázalo, ţe prognóza
pacientů s normálním nálezem na CT-angiografii je obecně velmi dobrá, tito pacienti by
pravděpodobně měli minimální nebo vůbec ţádný prospěch z léčby trombolýzou. Naopak, u
těchto pacientů by trombolýza mohla vést k akcentaci reperfúzního postiţení včetně častějšího
výskytu intracerebrálních krvácení.
Naše práce tedy analyzovala celkem 39 pacientů s normálním nálezem vstupní CT-
angiografie, coţ představovalo 28 % všech pacientů, kteří byli v daném období léčeni
122
intravenózní trombolýzou. Průměrné vstupní NIHSS u těchto 39 pacientů bylo 11.
Za 3 měsíce dosáhlo kompletního uzdravení (mRS 0 nebo 1) pouze 46 % pacientů a 15 %
zemřelo.
Výsledky této práce tedy ukázaly, ţe pacienti s normálním nálezem na vstupní CT-
angiografii nemají zdaleka tak dobrou prognózu, jak bychom mohli předpokládat.
Nezávislými prediktory špatného výsledného stavu byl vyšší věk a vyšší NIHSS. Z této
analýzy vyplývá, ţe kandidáti intravenózní trombolytické léčby, kteří mají normální nález
na CT-angiografii před léčbou, by měli být léčeni a to zejména, pokud mají významnější
neurologický deficit.
123
124
125
126
127
128
6.4 Aulický P., Mikulík R., Goldemund D., Reif M., Dufek M., Kubelka T.:
Safety of performing CT-angiography in stroke patients treated with
intravenous thrombolysis, JNNP. 2009; [Epub ahead of print]
Jak jiţ bylo dříve v této kapitole uvedeno, na I. neurologické klinice FN USA je zavedený
diagnostický algoritmus, který spočívá v tom, ţe kaţdý pacient před léčbou intravenózní
trombolýzou má provedeno jednak nativní CT, ale i CT-angiografii. Rutinní diagnostika
pomocí CT-angiografie ale můţe teoreticky mít určitá úskalí. Tato úskalí mohou vyplývat
z nutnosti podání kontrastních látek před CT-angiografickým vyšetřením. Bylo totiţ popsáno,
ţe kontrastní látky mohou vést k postiţení ledvin (kontrastem indukovaná nefropatie =
contrast induced nephropathy neboli CIN), a to zejména v případě premorbidně přítomné
nefropatie. Na některých pracovištích se proto kontrastní látky nepodávají v případě
premorbidně přítomné nefropatie. U pacientů v naší nemocnici ale z logistických důvodů není
moţné nefropatii diagnostikovat v době provedení CT-angiografie. Důvodem je, ţe v rámci
maximální úspory času před trombolýzou jsou kandidáti trombolytické terapie vezení
záchrannou sluţbou přímo na CT pracoviště. CT vyšetření včetně angiografie je tedy
provedeno před tím, neţ jsou známy výsledky laboratorních odběrů, zejména kreatininu. Tato
organizace má značnou výhodou, protoţe šetří čas nezbytný k zahájení trombolytické terapie.
Protoţe je jednoznačně prokázáno, ţe účinnost trombolytické léčby se sniţuje s prodluţujícím
se časem od vzniku mozkového infarktu10
, námi zavedený systém v konečném důsledku vede
k lepšímu výslednému stavu našich pacientů za předpokladu, ţe nedochází častěji k CIN.
Proto bylo cílem naší práce zjistit, jak často se vyskytuje CIN u pacientů léčených
trombolýzou a hlavně, zda-li je CIN způsobena podáním kontrastní látky. CIN je nejčastěji
definována jako vzrůst kreatininu o ≥ 44 µmol/L do 48–72 hodin po podání kontrastní látky
129
v případě, ţe není jiná přičína nárůstu kreatininu. Řada prací ukázala, ţe po podání
kontrastních látek je incidence CIN u neurologických pacientů kolem 3 %46-49
. Zda-li je
výskyt CIN v přímé kauzální souvislosti s podáním kontrastní látky ale nebylo známo.
Abychom tuto hypotézu mohli testovat, bylo potřeba najít a definovat kontrolní soubor
pacientů bez CT-angiografie. Proto jsme zvolili kohortovou studii s historickou kontrolou
jako nosný design studie. Vlastní kohortu tvořili pacienti s CT-angiografií a kontrolu tvořila
historická skupina trombolyzovaných pacientů z doby, kdy jsme CT-angiografii neprováděli.
Srovnáním obou skupin jsme zjistili, ţe se CIN vyskytla stejně častou u pacientů, kteří
měli a neměli CT-angiografii (3 versus 4 %). V obou skupinách byl i obdobný nárůst kreatinu
v µmol/L a tento nárůst kreatinu nebyl predikován provedením CT-aniografie. Výsledný stav
pacientů byl téţ obdobný v obou skupinách. Naše práce tedy ukázala, ţe nárůst kreatinu
pozorovaný u akutních pacientů s akutní CMP, kteří mají CT-angiografii, není z důvodu
podání kontrastních látek, ale jiných příčin. V našem souboru pacientů těmito příčinami byla
hladina kreatinu při přijetí do nemocnice (premorbidní nefropatie) a elevace CRP (přítomnost
zánětu).
130
131
132
133
134
135
136
137
138
139
140
141
142
143
144
145
146
147
148
7 Povědomí o CMP a organizace cerebrovaskulární péče
Tato kapitola pojednává o překonání jedné z hlavních limitací moderních rekanalizačních
postupů, která vyplývá z organizace péče o pacienty s CMP. Touto hlavní limitací je, ţe velká
část pacientů se dostaví do nemocnice pozdě, takţe dosaţení rekanalizace pro ně jiţ nemůţe
být prospěšné. Důsledkem pozdního příchodu pacientů do nemocnice je, ţe rekanalizační
terapie mohou být uplatněny pouze u malého procenta pacientů. V úvodu této kapitoly je
uveden krátký souhrn o trombolytickém programu na našem oddělení a v celé ČR, následují
originální práce zabývající se povědomím o CMP a organizací cerebrovaskulární péče v ČR.
Léčba tPA je první účinnou a kauzální terapií mozkového infarktu. Účinnost tPA byla
prokázána ve studii NINDS publikované v roce 19956. Léčba mozkového infarktu pomocí
tPA byla schválena nejprve v USA v roce 1996. V Evropské Unii (EU) schválila European
Medicines Agency (EMEA) tPA v roce 2004 (podmíněně) a SUKL schválil tPA pro pouţití
v ČR v roce 2005. Podmínkou, kterou EMEA v roce 2004 měla pro definitivní schválení tPA
v zemích EU bylo, ţe bude prokázána bezpečnost a účinnost pouţití tPA v rutinní klinické
praxi. Další podmínkou bylo, ţe bude testována účinnost tPA mezi 3. a 4,5. hodinou od
vzniku příznaků mozkového infarktu.
Metodologicky, pro průkaz bezpečnosti a účinnosti tPA v klinické praxi byl vytvořen
registr SITS (Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke). ČR se stala oficiálním
partnerem registru SITS v roce 2004. Národním koordinátorem v tomto registru je autor této
publikace. Výsledky registru SITS byly publikovány v roce 2007 a ukázaly, ţe v klinické
praxi je tPA stejně bezpečná a účinná jako v klinických studiích12
.
149
Bezpečnost a účinnost tPA mezi 3. – 4,5. hodinou byla testována ve studii ECASS 3,
jejíţ výsledky byly publikované v roce 200811
. ECASS 3 prokázala, ţe tPA je účinná v okně
3–4,5 hodiny, a proto v dnešní době léčíme pacienty pomocí tPA do 4,5 hodiny od vzniku
příznaků.
Trombolytický program na I. neurologické klinice FN u sv. Anny začal v srpnu 199850
a do doby schválení tPA v roce 2005 byla trombolýza podávána off-label podobně jako na
řadě ostatních pracovišť v ČR. V době před schválením tPA v roce 2004 bylo
trombolyzováno pouze 118 pacientů v celé ČR, coţ nepředstavovalo ani 1 % všech pacientů
s akutním mozkovým infarktem (odhadujeme, ţe v ČR můţe být 15–30 tisíc mozkových
infarktů za rok). Jiţ v roce 2004 bylo evidentní, ţe ačkoli je léčba tPA technicky jednoduše
proveditelná a můţe být realizována na jakékoli jednotce intenzivní péče (iktové jednotce)
s vyškoleným personálem, je hlavní překáţka širšího pouţití ve 2 oblastech. První oblastí
je nedostatečné povědomí o CMP u laické veřejnosti, které způsobuje, ţe pacienti se dostavují
do nemocnic s takovým zpoţděním od vzniku příznaků, ţe léčba jiţ není moţná. Druhá oblast
je organizace sítě iktových jednotek a péče uvnitř nemocnic, která by měla vést k tomu, aby u
kaţdého pacienta v ČR, který by splňoval kriteria pro aplikaci tPA, tato léčba byla skutečně
realizována.
Na obou výše zmíněných oblastech řada neurologů intenzívně pracovala. Hlavní
iniciativa vycházela a vychází z Cerebrovaskulární sekce České neurologické společnosti, kde
autor této publikace je členem výboru. V této kapitole ukáţeme, jaké vědecké podklady
pro zlepšení organizace péče o CMP v ČR jsme vytvořili. Naše činnost vedla k tomu, ţe
během 4 let se ČR stala jednou z nejúspěšnějších zemí na světě vůbec v počtu
trombolyzovaných pacientů na jednoho obyvatele. Tento fakt je dokumentovaný počtem
pacientů, kteří byli vloţeni do registru SITS – viz graf 7.1 na následující straně. V grafu
vidíme absolutní počty pacientů, kteří byli léčeni trombolýzou v roce 2009 (11 měsíců)
150
v některých zemích světa (USA a Kanada nejsou součástí SITS registru). ČR je v absolutních
číslech na třetím místě po Velké Británii a Itálii a při zohlednění počtu obyvatel je na místě
prvním v počtu zařazených pacientů do registru.
Graf 7.1
V kapitole 7.1, 7.2 a 7.3 prezentujeme výzkum týkající se povědomí o CMP v ČR.
Kapitola 7.1 prezentuje naši publikaci, která se zabývá povědomím o CMP v roce 2005
v populaci starší 40 let. Před rokem 2005 neexistovala ţádná systematická edukativní kampaň
zaměřená na informování veřejnosti o CMP. Tato kampaň začla v roce 2006 a pokračuje
dosud. Právě pro měření účinnosti této kampaně byla provedena kontrolní studie
(podporováno grantem IGA), jejímţ cílem bylo zjistit, zda-li došlo v roce 2009 ke zvýšení
povědomí o CMP oproti roku 2005. V kapitole 7.2 prezentujeme metodologii a první
výsledky tohoto výzkumu, který byl proveden v prosinci 2009.
Bez ohledu na výsledek této studie, edukační kampaně mají velké limitace. Těmito
limitacemi je, ţe vyţadují velké úsilí stejně jako finanční prostředky a zároveň ovlivňují vţdy
Number of thrombolytic treatments per country
1575 70
825
458 398
0166
1164
0165 167
508
1493
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
Aus
tralia
Aus
tria
Belgium
Cze
ch R
epubl
ic
Denm
ark
Finland
Franc
e
Hung
ary
Italy
Neth
eralan
d
Slova
kia
Spa
in
Swed
en UK
151
pouze určitou specifickou populaci lidí (např. určitého věku, vzdělání atd.). Potenciálním
řešením je edukovat populaci o nejzávaţnějších onemocněních současnosti tam, kde všichni
lidé získávají pro ţivot základní informace konzistentním způsobem – ve škole. Proto je část
naších aktivit soustředěna na vytvoření argumentů, proč edukovat o CMP „ve školních
lavicích“. Kapitola 7.3 prezentuje zatím nepublikovaná recentní data o výsledku výzkumu
zaměřeného na povědomí o CMP u školáků ve 4 školách v Brně a okolí.
152
7.1 Mikulík R., Bunt L., Hrdlicka D., Dusek L., Vaclavik D., Kryza J.
Calling 911 in response to stroke: A nationwide study assessing definitive
individual behavior. Stroke. 2008;39:1844-1849.
V roce 2005 odstartoval v ČR projekt na zlepšení povědomí o CMP. Tento projekt má 4 fáze:
1) zjištění úvodních znalostí o CMP v populaci v roce 2005 (tato kapitola),
2) edukační kampaň od roku 2006,
3) vyhodnocení efektivity edukační kampaně v roce 2009 (kapitola 7.2),
4) stanovení dlouhodobé komunikační strategie.
Komentář k publikaci:
V listopadu a prosinci 2005 proběhl výzkum znalostí povědomí o CMP v ČR a tyto
výsledky jsou prezentovány v této kapitole. V rámci dotazníkové akce bylo kontaktováno
celkem 650 domácností, coţ poskytlo 592 rozhovorů. Výběr respondentů splňoval kriteria
náhodného výběru. Byla pouţita 3stupňová metoda náhodného výběru zahrnující výběr
oblasti, domácnosti a respondenta. Pro výběr domácnosti byla pouţita metoda náhodné
chůze51
. Pro náhodný výběr respondenta ve vícečlenné domácnosti byly pouţity Kishovy
tabulky52
. Rozhovory byly provedeny profesionálními pracovníky firmy CEGEDIM (Institut
pro analýzu medicínských a farmaceutických informací).
153
Respondenti museli být starší 40 let. Respondentům byl předloţen standardizovaný
strukturovaný dotazník, který byl před pouţitím testován pro srozumitelnost. Dotazník byl
rozdělený do 6 sekcí zjišťujících demografické údaje, obecné znalosti o CMP, znalosti
rizikových faktorů a příznaků CMP, zdroje informací o CMP a odpověď na dotazník „The
Stroke Action Test“ (STAT)53
. STAT představuje validizovaný dotazník zjišťující reakci
respondenta na individuální příznaky CMP (kompletní dotazník je uveden níţe). Z celkem 28
otázek obsahuje STAT 21 otázek, které popisují jednotlivé příznaky CMP. Pro kaţdý příznak
respondent můţe zvolit jednu z odpovědí, jako je „volat 155“, „volat svého lékaře“, „počkat 1
hodinu“ a „počkat 1 den“. Primárním výstupním kriteriem celé práce bylo skóre >50 %
v STAT dotazníku (respondent by u více neţ 50 % symptomů CMP volal 155). Prediktory
tohoto skóre byly stanoveny jedno- a vícerozměrnou logistickou regresí. STAT dotazník je
uveden níţe:
DOTAZNÍK STAT
Co byste udělal(a), pokud by se Vám nebo Vašemu dospělému příbuznému / známému přihodilo toto:
ihned bych
volal(a) linku 155
ihned bych
volal(a) lékaři
počkal(a) bych 1
hodinu a pak se
rozhodl(a)
počkal(a) bych 1
den a pak se
rozhodl(a) 1. Náhlé potíţe s viděním na jedno oko. 155 Dr. 1 hod. 1 den
2. Stane se náhle nemotorným, nedokáţe ani
vyndat klíče z tašky. 155 Dr. 1 hod. 1 den
3. Náhlý nepravidelný srdeční tlukot. 155 Dr. 1 hod. 1 den
4. Při sledování televize mi řekne, ţe začíná
vidět dvojitě. Řekne, ţe se s ním točí pokoj, a
ţe se mu dělá špatně. Chytne mě za ruku a
pevně jí sevře.Určitě není opilý.
155 Dr. 1 hod. 1 den
5. Náhlé znecitlivění nohou, zvláště na jedné
straně. 155 Dr. 1 hod. 1 den
6. Náhlá závrať. 155 Dr. 1 hod. 1 den
7. Chvilku to vypadá, ţe mluví nějakou cizí
řečí. Nerozumím mu a zdá se, ţe ani on
nerozumí mně.
155 Dr. 1 hod. 1 den
154
ihned bych
volal(a)
linku 155
ihned
bych
volal(a)
lékaři
počkal(a)
bych 1 hodinu
a pak se
rozhodl(a)
počkal(a)
bych 1 den a
pak se
rozhodl(a)
8. Stěţuje si na bolest v pravé ruce a necitlivost
při luxování koberce. I přesto je schopen úklid
dokončit.
155 Dr. 1 hod. 1 den
9. Bolí ho kluby na prstech ruky a pak se
zablokují tak, ţe nemůţe otevřít ruku. 155 Dr. 1 hod. 1 den
10. Mluví do telefonu a já si uvědomím, ţe to
zní, jako by byl opilý. Nedokáţe mluvit
zřetelně, i kdyţ se evidentně snaţí. Nepil(a)
ţádný alkohol.
155 Dr. 1 hod. 1 den
11. Vypadá pobledle. Říká, ţe cítí, jak mu
vibruje srdce a vynechává puls. 155 Dr. 1 hod. 1 den
12. Cítím mravenčení v levé noze kdyţ sedím u
televize. Je to zvláštní, skoro jako by moje noha
usnula. Zkouším jí třít a třepat s ní, aby
problém zmizel, ale nepovede se to.
155 Dr. 1 hod. 1 den
13. Cítím, jako by mi na prsou seděl slon. Je to
stále bolestivější a bolestivější. 155 Dr. 1 hod. 1 den
14. Náhlá slabost paţí, obzvláště na jedné
straně. 155 Dr. 1 hod. 1 den
15. Dívám se, jak se snaţí jíst, ale kousky
rohlíku mu padají z pravého koutku pusy. To se
mu nikdy předtím nestalo.
155 Dr. 1 hod. 1 den
16. Náhlá zmatenost. 155 Dr. 1 hod. 1 den
17. Náhlé závratě a potíţe s viděním. 155 Dr. 1 hod. 1 den
18. Náhlé potíţe s porozuměním. 155 Dr. 1 hod. 1 den
19. Časté nucení na močení, pálení při močení,
kalná moč. 155 Dr. 1 hod. 1 den
20. Náhle nemůţe dosáhnout na svojí tašku,
protoţe nedokáţe pohnout paţí. Začne slintat
z koutku pusy. Zkouší mě volat o pomoc, ale
nemůţe správně vyslovovat ani artikulovat.
155 Dr. 1 hod. 1 den
21. Náhlá těţká bolest hlavy bez zjevné příčiny. 155 Dr. 1 hod. 1 den
22. Má náhlé potíţe s mluvením. 155 Dr. 1 hod. 1 den
23. Bolest na prsou, která trvá déle neţ pár
minut nebo narůstá její intenzita. 155 Dr. 1 hod. 1 den
24. Všimnu si, ţe zavírá a otevírá oči a mţourá
(mrká). Řekne mi, ţe nevidí, ale za chvíli je
všechno znovu v pořádku.
155 Dr. 1 hod. 1 den
25. Náhlá slabost v obličeji, obzvláště na jedné
straně. 155 Dr. 1 hod. 1 den
155
ihned bych
volal(a)
linku 155
ihned
bych
volal(a)
lékaři
počkal(a)
bych 1 hodinu
a pak se
rozhodl(a)
počkal(a)
bych 1 den a
pak se
rozhodl(a)
26. Náhlá slabost paţí a v obličeji, obzvláště na
jedné straně, společně s potíţemi s mluvením. 155 Dr. 1 hod. 1 den
27. Náhle nemůţu pohnout pravou paţí. 155 Dr. 1 hod. 1 den
28. Náhlá ztráta koordinace. 155 Dr. 1 hod. 1 den
Průměrný věk respondentů byl 58±12 let, 55 % bylo ţen. Celkem 69 % respondentů
povaţovalo CMP za závaţné onemocnění a 57 % uvedlo, ţe CMP lze léčit. Také 54 % uvedlo
≥2 rizikové faktory a 49 % jmenovalo ≥2 příznaky CMP. Pouze 18 % respondentů dosáhlo
>50% skóre ve STAT testu. Prediktorem tohoto skóre byl věk (vzrůst o kaţdých 10 let OR
1.4, 95% CI 1.2–1.7), středoškolské vzdělání (OR 1.7, 95% CI 1.1–2.6), znalost, ţe CMP je
závaţné onemocnění (OR 1.8, 95% CI 1.1–3.1) a znalost, ţe CMP je léčitelné onemocnění
(OR 2.0, 95% CI 1.2–3.2).
Originalita naší studie spočívá v tom, ţe jako první měřila reakci na jednotlivé
symptomy CMP. Také jako první ukázala, ţe volání 155 bylo ovlivněno znalostí, ţe CMP je
závaţné a léčitelné onemocnění. Obecná znalost o CMP, znalost rizikových faktorů
a příznaků CMP byla průměrná a srovnatelná s jinými vyspělými zeměmi. Podstatné ale je, ţe
pouze malá část respondentů by volala 155 při pozorování symptomů CMP.
Tyto výsledky byly aplikovány v následné edukační kampani zaměřené na zlepšení
povědomí o CMP. Nejdůleţitějším bodem kampaně bylo, ţe lidé musí volat 155 při vzniku
příznaků CMP.
156
157
158
159
160
161
162
163
7.2 R. Mikulík, M. Reif, L. Dušek, D. Goldemund. Volání 155 při vzniku
CMP: změna chování jako důsledek čtyřleté edukační kampaně a
způsoby zvýšení povědomí o CMP.
Komentář k výzkumu
Úvod
Od roku 2006 probíhá v České republice historicky první intenzivní edukační kampaň
zaměřená na zvýšení povědomí o CMP u široké veřejnosti. Tato kampaň byla organizována
dvěma PR agenturami a skládala se z následujících částí: pravidelných tiskových konferencí,
exkurzí novinářů na neurologická oddělení nemocnic v Praze a v Brně, internetových stránek
www.mozkovaprihoda.cz, on-line poradny odborníka (neurologa a rehabilitačního lékaře),
informačních letáků pro pacienty a jejich příbuzné, kaţdoročních Dnů otevřených dveří
iktových jednotek, podpory pacientských organizací se zaměřením na CMP. Výsledkem
spolupráce s médii bylo mnoţství mediálních výstupů (článků, reportáţí a rozhovorů), které
veřejnost informovaly o závaţnosti CMP, příznacích onemocnění a nezbytnosti okamţitého
volání 155 v případě rozpoznání onemocnění.
Následně, dle údajů registru SITS, se v ČR v roce 2007 počet pacientů léčených tPA
přibliţně zdvojnásobil (léčeno 530 pacientů) – oproti roku 2005, kdy bylo léčeno pouze 280
pacientů (v roce 2009 je počet léčených pacientů 844)54
. Naší hypotézou na základě těchto
informací bylo, ţe edukační kampaň je moţnou příčinou tohoto úspěchu a vedla k záchraně
mnohých lidských ţivotů.
164
Proto jsme pro vědecké vyhodnocení efektivity edukační kampaně provedli studii
„Volání 155 při vzniku CMP: změna chování jako důsledek čtyřleté edukační kampaně
a způsoby zvýšení povědomí o CMP“. Primárním cílem bylo zjistit, zda-li došlo ke změně
v chování lidí v reakci na vznik příznaků CMP a identifikovat faktory, které tuto změnu
vyvolaly. Druhotným cílem bylo vyhodnotit, která forma mediální kampaně byla
nejefektivnější. Pokud by takovýto výzkum nebyl proveden, nikdy by nebylo vysvětleno, proč
více lidí volalo 155 při vzniku příznaků CMP. Zároveň na základě výsledků bude moţné
zvolit účinnou dlouhodobou strategii do budoucna.
Cíl projektu
Primárním cílem práce bylo identifikovat, zda-li došlo ke změně chování v reakci na příznaky
CMP v populaci ČR po proběhlé čtyřleté edukační kampani ve srovnání s předchozími
údaji55
. Sekundárním cílem bylo identifikovat prediktory změny chování a vysvětlit, co
přimělo volat 155 více občanů (pokud to skutečně nastalo). Zejména následující prediktory
jsou testovány: změna ve znalosti rizikových faktorů, změna ve znalosti příznaků CMP a
změna obecných znalostí o CMP. Dalším cílem bylo analyzovat a zhodnotit, které informační
zdroje a kanály se v průběhu edukační kampaně ukázaly jako nejefektivnější.
Hypotéza
Hypotézou bylo, ţe v roce 2009 došlo k signifikantnímu zlepšení reakce občanů ČR na vznik
příznaků CMP oproti roku 2005. Další hypotézou bylo, ţe uvedené zlepšení lze vysvětlit
rozšířením znalostí o závaţnosti a léčitelnosti CMP, včetně rozšíření znalostí o příznacích
tohoto onemocnění v důsledku edukační kampaně. Ţádná relevantní data o stavu povědomí
o CMP v ČR po proběhlé čtyřleté intenzivní edukační kampani neexistují.
165
Metodika
V prosinci roku 2009 provedla firma CEGEDIM získání dat obdobně jako v roce 200555
.
Reprezentativní vzorek populace ČR byl vybrán metodou náhodného výběru. Respondenti
byli starší 40 let. Vyloučeni byli lékaři, farmaceuti, zdravotní sestry a ostatní zaměstnanci
pracující ve zdravotnictví. Náhodný výběr respondentů byl zajištěn 3-stupňovou metodou
náhodného výběru zahrnující výběr oblasti, výběr domácnosti a výběr člena v domácnosti51,
56. Výběr oblasti byl zajištěn systematickým náhodným výběrem se stejnou pravděpodobností.
To znamená, ţe kaţdé město má stejnou pravděpodobnost selekce. Pro města s populací ≥
100,000 byly pro selekci pouţity čtvrtě nebo části města.
Výběr domácnosti byl uskutečněn metodou náhodné chůze, při které je vybrán
náhodný startovací bod a z tohoto bodu je předem udána cesta, kterou má tazatel najít
domácnost51, 56
. V případě, ţe domácnost nebyla lokalizována, byla poskytnuta alternativní
strategie (např. „jdi do vedlejšího domu napravo“).
Výběr člena domácnosti byl uskutečněn pomocí metody Kishových tabulek, která je
povaţována za rigorózní metodu náhodného výběru v epidemiologických průzkumech52
. Při
této proceduře jsou očíslovaní všichni muţi a ţeny v domácnosti podle věku a potom dle
příslušné Kishovy tabulky vybrán respondent. V případě, ţe respondent nebyl přítomen, bylo
naplánováno další setkání. Rozhovory byly provedeny mimo běţnou pracovní dobu, aby
nebyly znevýhodněni lidé pracující mimo domov.
Přibliţně 30 profesionálních zaměstnanců firmy CEGEDIM provedlo tyto rozhovory
v prosinci roku 2009. Všichni tazatelé byli vyškoleni, aby rozhovor byl proveden
standardizovaným způsobem.
166
Pro rozhovor byl pouţit standardizovaný dotazník, který byl téměř identický
s dotazníkem pouţitým v předchozím výzkumu v roce 200555
. Tento dotazník byl rozdělen do
následujících 6 sekcí: demografické údaje, obecné znalosti o CMP, znalosti rizikových
faktorů, znalost příznaků CMP, zdroje informací o CMP a STAT dotazník53
.
Abychom charakterizovali uţití různých medií během edukační kampaně v letech
2006–2008, bylo uskutečněno vyhledání všech mediálních výstupů týkajících se CMP
v České republice retrospektivně v hlavní mediální databázi.
Způsob získávání dat, jejich analýzy a statistické zpracování
Informace získané v dotazníku byly elektronicky uloţeny v relační databázi a v současné době
probíhá jejich statistická analýza:
1) Deskriptivní statistika: analýza demografických údajů a prevalence udaných rizikových
faktorů a příznaků CMP. Běţná sumární statistika.
2) Test dobré shody: testuje hypotézu, ţe počet respondentů, kteří dosáhli skóre >50 % ve
STAT testu je v roce 2009 signifikantně větší neţ v roce 2005. K potvrzení této hypotézy bylo
potřeba 600 respondentů. Tento počet detekuje ≥30% relativní nárůst respondentů, kteří
dosáhli skóre >50 % ve STAT testu v roce 2009 oproti roku 2005, s 80% statistickou silou při
hodnotě p=0.05. Velikost vzorku umoţňuje i rozumnou stratifikaci při detailní typologii
respondentů.
167
3) Jednorozměrná a vícerozměrná logistická regresní analýza prediktorů změny skóre
ve STAT testu je prováděna přesně stejným způsobem jako u předcházející studie. Kaţdá
odhadnutá hodnota poměru rizik (OR – odds ratio) je doplněna 95% intervalem spolehlivosti
tak, aby tyto hodnoty byly porovnatelné s předcházejícími a jiţ publikovanými výsledky.
Opakovaná studie ovšem nemůţe mít párový design, neboť nelze dotazovat přesně stejné
respondenty. Z toho důvodu jsou hodnoty OR z obou studií porovnávány jako nezávislý
odhad na stejné populaci pomocí testu maximální věrohodnosti, prostřednictvím výpočtu
váţené hodnoty OR a analýzou případné nekonzistence ve výpovědní hodnotě prediktorů.
Informovaný souhlas nebyl vyţadován ve shodě s etickými a legislativními normami,
protoţe nejde o provedení experimentu na pokusné osobě. Schválení protokolu etickou komisí
bylo nicméně vyţadováno a bylo předem získáno od etické komise ve FN u sv. Anny.
Výsledky
Celkem byla získáno 601 interview z celkového počtu 668 dotázaných (90% „response rate“).
Mezi populací dotázaných v roce 2005 a 2009 nebyly zásadnější rozdíly s výjimkou menšího
poštu vyučených a většího počtu lidí s hyperlipidemia v anamnéze v roce 2009 oproti roku
2005. Demografické údaje jsou uvedeny v tabulce 7.2.1.
168
Tabulka 7.2.1. Demografické údaje respondentů v roce 200555
a 2009
Výzkum povědomí
2005
Výzkum povědomí
2009
N=592 N=601 p*
Věk
41–50 N=199 (34%) N=209 (35%)
0.295 51–60 N=171 (29%) N=145 (24%)
61–70 N=119 (20%) N=135 (22%)
>70 N=103 (17%) N=112 (19%)
Ţeny N=325 (55%) N=330 (55%) 0.997
Vzdělání
Základní škola (8 let) N=66 (11%) N=79 (13%)
0.036
Vyučen (11 let) N=234 (40%) N=198 (33%)
Střední škola (12 let) N=205 (35%) N=207 (34%)
Vysoká škola (16–18
years) N=87 (15%) N=117 (20%)
Rodinný stav
Ţenatý/Vdaná N=369 (62%) N=372 (62%)
0.637 Svobodný/á N=28 (5%) N=25 (4%)
Rozvedený/á N=87 (15%) N=103 (17%)
Vdovec/vdova N=108 (18%) N=101 (17%)
Osobní anamnéza
Arteriální hypertenze N=214 (36%) N=227 (38%) 0.562
Hyperlipidémie N=107 (18%) N=169 (28%) <0.001
Diabetes mellitus N=91 (15%) N=101 (17%) 0.501
Onemocnění srdce N=77 (13%) N=72 (12%) 0.592
Aktivní kuřák N=213 (36%) N=198 (33%) 0.270
Předchozí CMP N=18 (3%) N=21 (3%) 0.660
Předchozí srdeční infarct - N=46 (8%) -
Obesita - N=50 (8%) -
Závislost na alkoholu - N=15 (2%) -
* Chi- kvadrát
169
V letech 2006 aţ 2008 bylo v databázi, která shromaţďuje většinu mediálních
výstupů, vyhledáno celkem 978 mediálních výstupů týkajích se CMP. Z toho bylo 34
v televizi, 17 v radiu, 809 v novinách a časopisech a 118 v internetovém zpravodajství.
Znalost rizikových faktorů a příznaků CMP je uvedena v tabulce 7.2.2.
Tabulka 7.2.2
Srovnání znalosti rizikových faktorů a příznaků CMP mezi roky 2005 a 2009
2005 (N=592) 2009 (N=601) p1
N % N %
Znalost rizikových
faktorů
≥1 rizikový faktor 439 74.2% 478 79.5% 0.028*
≥2 rizikový faktor 321 54.2% 325 54.1% 0.956
≥3 rizikový faktor 112 18.9% 108 18.0% 0.673
Znalost příznaků CMP
≥1 příznaků CMP 462 78.0% 447 74.4% 0.138
≥2 příznaků CMP 270 45.6% 271 45.1% 0.858
≥3 příznaků CMP 68 11.5% 77 12.8% 0.484
1 Statistická významnost hodnocena ML Chi-square testem; statisticky významné rozdíly jsou
vyznačeny tučným písmem a *
170
V roce 2009 by respondenti volali 155 pro 27% příznaků CMP, coţ je přesně stejné
číslo jako v roce 2005 (p=0.76). Pouze 18% respondentů v roce 2009 by volalo 155 pro >50%
všech příznaků CMP uvedených v dotazníku, coţ je opět přesně stejné jako v roce 2005
(p=0.89).
Shrnutí
1. Edukační kampaň charakterizovaná skoro tisícem mediálních výstupů v období 3 let a
zaměřená na zvýšení povědomí o CMP nevedla ke změně reakce na vznik příznaků CMP, i
kdyţ došlo k jistému zvýšení znalosti rizikových faktorů. Ve skutečnosti byla reakce na vznik
příznaků CMP v roce 2009 zcela identická ve všech parametrech jako v roce 2005. Naše data
jsou zcela ve shodě s výsledky dřívějších edukačních kampaní zaměřených na srdeční
onemocnění v USA, která sice vedly ke zvýšení znalostí o příznacích srdečního infarktu, ale
toto nebylo doprovázeno zkrácením doby od vzniku srdečního infarktu po příjezd do
nemocnice57
. Obdobně v Austrálii i přes edukační kampaň nedošlo ke zkrácení doby od
vzniku srdečního infarktu po příjezd do nemocnice58
. Naše výsledky ukazují, ţe edukační
kampaň vedená dosavadním a „tradičním“ způsobem nepředstavuje efektivní vyuţití
materiálně-personálních kapacit.
171
2. Důvodem selhání dosavadní edukační kampaně mohla být skutečnost, ţe pouze malá část
mediálního působení byla zprostředkována televizí. Jedna předchozí práce totiţ ukázala, ţe
pouze reklama v televizy se ukázala jako účinná ve zvyšování povědomí o CMP na rozdíl od
reklamy v tisku59
. Tato práce nicméně hodnotila účinek televize na zvyšování znalostí o
rizikových faktorech a příznacích CMP a nehodnotila účinek televize na zlepšení reakce na
vznik příznaků. Dalším problémem je, ţe televizní reklamy jsou extrémně finančně náročné a
není je moţné proto realizovat v globálním měřítku (např. v rozvojových zemích, kde se
vyskytuje většina CMP).
3. Počet trombolyzovaných pacientů se v posledních letech v ČR zvyšuje, toto zvyšování není
ale způsobeno ovlivněním veřejnosti pomocí edukační kampaně. Zvýšení počtu
trombolyzovaných pacientů je způsobeno jinými faktory jako zlepšená organizace péče o
pacienty s CMP60
, rozšiřování indikačních kriterií pro trombolýzu, případně nepřímými
působením edukační kampaně např. na pracovníky ve zdravotnictví či management nemocnic.
4. Skutečnost, ţe výsledky reakce na vznik příznaků CMP byly prakticky identické v roce
2005 a 2009 ukazuje na vysokou kvalitu metodologie práce a věrohodnost námi získaných
dat.
Závěr
Naše práce ukázala úplné selhání dosavadní formy edukační kampaně v ovlivnění chování
populace ČR na vznik příznaků CMP. Je proto potřeba vyvinout jiné formy edukačních
kampaní, které povednou k lepší reakci na vznik příznaků CMP. Jednou z těchto nových
forem by mohla být edukace dětí ve škole – viz další kapitola.
172
7.3 R. Mikulík, H. Pokorná. Povědomí o CMP u ţáků základních
a středních škol v ČR. Ukončený výzkumný projekt.
Komentář k výzkumu
Probíhající edukační kampaň zaměřená na zvýšení povědomí o CMP není zaměřena pouze
na seniory, u kterých se CMP nejčastěji vyskytují, ale na celou populaci. Je tedy důleţité
vědět, jestli takto vedená kampaň měla schopnost ovlivnit povědomí o CMP i u dětí nebo
mladých dospělých. Vytvoření povědomí o CMP (stejně jako povědomí o dalších
nejdůleţitějších onemocněních současnosti) u školáků a mladých dospělých je důleţité ze tří
důvodů. První je, ţe vzdělání získané ve škole je velmi konzistentní a zaručí, ţe generace
budoucích seniorů budou znát příčiny, příznaky a následky onemocnění, kterým bude většina
z nich v průběhu ţivota vysoce pravděpodobně vystavena (tedy hlavně kardio-
cerebrovaskulární a nádorovová onemocnění). Tato znalost můţe mimo jiné ovlivnit jejich
chování v průběhu ţivota, které můţe vést ke sníţení rizika výskytu např. vaskulárních
onemocnění.
173
Druhý důvod je, ţe je prokázáno, ţe velká část pacientů s CMP se dostává
do nemocnice, protoţe to jsou příbuzní a jiní svědci a ne sami pacienti, kdo volá záchrannou
sluţbu. Zlepšení povědomí u potenciálních svědků CMP můţe tak vést k rychlejšímu
transportu pacientů s CMP. Třetí důvod je, ţe CMP sice nejsou časté v dětském věku, ale jsou
velmi významné vzhledem k vysoké morbiditě a mortalitě. Povědomí o CMP u dětí tak můţe
zlepšit jejich reakci na výskyt příznaků v případě, ţe sami budou postiţení CMP. Existuje
tedy několik potenciálních mechanismů, pomocí kterých se znalosti o CMP mohou prokázat
jako prospěšné buď pro děti samotné nebo pro jejich okolí, a to buď v součastnosti nebo
budoucnosti.
Zde prezentujeme zatím nepublikovaná data o povědomí o CMP u dětí v ČR. Práce
byla provedena v rámci SOČ a získala 2. místo ve školním, 1. v městkém, 2. v krajském kole
a 3. místo v celostátním kole v roce 2009.
ABSTRAKT
Cíl − Edukace ţáků a studentů o správné reakci na vznik nejdůleţitějších a ţivot ohroţujících
onemocnění můţe vést k záchraně ţivotů. Cílem naší práce bylo zjistit povědomí o cévních
mozkových příhodách (CMP) u dětí ve škole.
Metodologie − V lednu 2009 byl předloţen strukturovaný dotazník všem ţákům 6. aţ 8. tříd
a studentům primy aţ tercie ve 3 školách v Brně (1 střední a 2 základní) a v 1 základní škole
mimo Brno. Dotazník byl před-testován na srozumitelnost a zjišťoval 1) demografické údaje,
2) obecné znalosti o CMP včetně znalosti rizikových faktorů a příznaků CMP a 3) odpověď
na dotazník „The Stroke Action Test“ (STAT). STAT představuje validizovaný dotazník
zjišťující reakci na individuální příznaky CMP.
Výsledky − Celkem bylo dotázáno 515 ţáků a získáno 505 kompletně vyplněných dotazníků
(návratnost 98 %), průměrný věk 12,7±1.0 let a 53 % dívek. Celkem 49 (10 %) ţáků uvedlo,
174
ţe orgán postiţený CMP je srdce, a dále 49 (10 %) ţáků uvedlo, ţe příčinou CMP je otrava,
a 68 (13 %) náhlé ochlazení. Pouze 3 % ţáků uvedla vysoký krevní tlak jako rizikový faktor
CMP a pouze 3 % jmenovala ochrnutí jako příznak CMP (jde o nejvýznamnější rizikový
faktor a příznak CMP). Adekvátní STAT skóre (>50 % správných odpovědí) dosáhlo 36
(7 %) ţáků, coţ bylo signifikantně méně (p<0.001), neţ bylo zjištěno u dospělých (18 %)
v roce 2005.
Závěr − Povědomí o CMP je u ţáků minimální. Reakce na příznaky CMP pozorované u sebe
nebo u lidí ve svém okolí by byla zcela nedostatečná. Je nezbytné vypracovat
a implementovat intervenční strategie zaměřené na ţáky základních škol na zvýšení povědomí
o CMP a dalších závaţných onemocněních.
Úvod
Myšlenka edukovat školáky o příznacích CMP není nová. Jako první Morgenstarn et al před
nělika lety realizoval projekt v několika školách v Corpus Cristi – menším městečku
v Texasu, které bylo zvoleno pro jejich projekt zejména z důvodu velikosti (střední velikost) a
malé migrace obyvatelstva61
. Cílem projektu v Corpus Cristi bylo v první fázi edukovat ţáky
ve škole o CMP a v druhé fázi nechat ţáky, aby sami edukovali doma rodiče. Zatímco
edukace ţáků se ukázala jako úspěšná (srovnávací studie), nepodařilo se zajistit dostatečnou
spolupráci rodičů na tomto projektu. Vzhledem k faktu, ţe velká část rodin byla hispánského
původu, nemusí ale být některé závěry této práce určující pro populaci v ČR.
Druhý projekt byl proveden v centrálním Harlemu v New Yorku, tedy v populaci,
která je z hlediska výskytu vaskulárních onemocnění riziková vzhledem k vysoké incidenci
rizikových faktorů62
. Název projektu byl „Hip-Hop Stroke“, protoţe ţáci základních škol byli
poučeni o příznacích CMP pomocí písničky (kromě přednášky) ve stylu hip-hop nazpívané
175
profesionálním zpěvákem. Takovýto multimediální přístup vedl k dobrému udrţení informací
(pretest-posttest design) týkající se CMP.
Oba výše zmíněné projekty představují inovativní způsoby zvyšování povědomí
o CMP u dětí. Velmi atraktivní je zejména myšlenka edukace rodičů prostředníctvím dětí,
protoţe v rámci jednoho projektu by tak bylo moţné edukovat nejméně 2 generace. Tato
koncepce by pravděpodobně byla mnohem lépe aplikovatelná v ČR neţ v USA, protoţe je
předpoklad, ţe v ČR by spolupráce rodičů mohla být lepší.
Cílem naší práce bylo ukázat, zda-li proběhlá několikaletá edukační kampaň ovlivnila
znalosti školáků v ČR o CMP. Naším dlouhodobým cílem by mohlo být zavedení informací
o CMP jako součást školních osnov.
Metodika
„Convenient sample“ 3 škol v Brně (1 střední a 2 základní) a 1 základní školy mimo Brno byl
zvolen k provedení dotazníkové akce. Po získaní souhlasu ředitelství škol bylo plánováno, ţe
bude dotázáno přibliţně 500 ţáků 6. aţ 8. tříd a studentů primy aţ tercie. Informovaný
souhlas ţáků nebyl vyţadován ve shodě s etickými a legislativními normami, protoţe nejde
o provedení experimentu na pokusné osobě. Schválení protokolu etickou komisí FN
u sv. Anny byl získán.
176
Ţákům byl předloţen standardizovaný strukturovaný dotazník, který byl před pouţitím
testován pro srozumitelnost na vzorku 30 studentů primy gymnázia. Dotazník byl rozdělený
do 3 sekcí zjišťujících 1) demografické údaje, 2) obecné znalosti o CMP včetně znalosti
rizikových faktorů a příznaků CMP a 3) odpověď na dotazník „The Stroke Action Test“
(STAT)53
. STAT představuje validizovaný dotazník zjišťující reakci pacienta na individuální
příznaky CMP. Z celkem 28 otázek obsahuje STAT 21 otázek, které popisují jednotlivé
příznaky CMP. Pro kaţdý příznak respondent můţe zvolit jednu z odpovědí, jako je „volat
155“, „volat svého lékaře“, „počkat 1 hodinu“ a „počkat 1 den“.
Dotazník je kompatibilní s dotazníky pouţitými v našem předchozím výzkumu z roku
2005 (kapitola 7.1)55
, stejně jako právě prováděném výzkumu z roku 2009 (kapitola 7.2).
Stejně tak dotazník umoţní srovnat znalosti o CMP u studentů v ČR a USA62
.
Dotazník byl předloţen ţákům během vyučovací hodiny standardizovaným způsobem.
Výstupní kritéria
Primárním výstupním kritériem bylo skóre >50 % v STAT dotazníku (student by u více neţ
50 % symptomů CMP volal 155). Sekundárním výstupním kritériem bylo, zda-li existuje
rozdíl ve skóre STAT dotazníku mezi studenty a dospělými.
Limitací výzkumu je zejména nenáhodný výběr ţáků (convenient sample). Na druhé
straně není ţádný důvod se domnívat, ţe znalosti v námi vybraném vzorku ţáků se v čemkoli
liší od znalostí ţáků v ČR obecně.
Statistika
Informace získané v dotazníku byly elektronicky uloţeny v databázi.
177
1) Deskriptivní statistika: analýza demografických údajů a prevalence udaných rizikových
faktorů a příznaků CMP. Běţná sumární statistika.
2) Test dobré shody: bude testovat hypotézu, ţe počet respondentů, kteří dosáhli skóre >50 %
ve STAT testu je u ţáků odlišný od dospělých.
Výsledky
Demografické údaje
Celkem bylo dotázáno 515 ţáků a získáno 505 kompletně vyplněných dotazníků (návratnost
98 %). Demografické údaje ţáků jsou uvedeny v tabulce 7.3.1.
178
Tabulka 7.3.1 Demografické údaje ţáků
n=505 %
Věk
11 56 11
12 168 33
13 153 30
14 113 22
15 15 3
Dívek 268 53
Vzdělání rodičů
Základní 42 8
Střední 111 22
Vyšší odborné 69 14
Vysokoškolské 283 56
Přítomnost lékaře v rodině 148 29
Zájem o studium medicíny 49 10
Nemocný s CMP v rodině 98 19
Kouřil a není si vědom rizika 48 10
Kouřil a je si vědom rizika 133 26
Nekouřil a není si vědom rizika 43 9
Nekouřil a je si vědom rizika 281 56
Sportuje
Nesportuje 52 10
1x za týden 96 19
2–3x za týden 198 39
4x a více za týden 159 31
Pil alkohol a není si vědom rizika CMP 108 21
Pil alkohol a je si vědom rizika CMP 192 38
Nepil alkohol a není si vědom rizika CMP 40 8
Nepil alkohol a je si vědom rizika CMP 165 33
Stravuje se ve „fast-foodech“
Nikdy 168 33
< 1 týden 275 54
≥ 1 týden 62 12
CMP se mi nemůţe přihodit 28 6
Více informací by změnilo můj ţivotní
styl k prevenci CMP 261 52
179
Obecná znalost o CMP
Celkem 484 (96 %) ţáků uvedlo, ţe orgán postiţení CMP je mozek, a 49 (10 %), ţe postiţený
orgán je srdce (výběr ze 4 moţností). Dále 427 (85 %) uvedlo, ţe příčinou CMP je „ucpání
mozkové tepny“, zatímco 45 (9 %) uvedlo úraz, 49 (10 %) otravu a 68 (13 %) náhlé ochlazení
např. skokem do studené vody. CMP povaţovalo za velmi závaţné onemocnění celkem 314
(62 %) ţáků, závaţné 162 (32 %) ţáků, málo závaţné 24 (5 %) ţáků a nezávaţné 5 (1 %)
ţáků.
Pouze 32 (6 %) ţáků uvedlo, ţe CMP můţe vzniknout aţ po 60. roce věku, zatímco
393 (78 %) uvedlo, ţe můţe vzniknout kdykoli během ţivota. Celkem 130 (26 %) ţáků si
myslelo, ţe existuje účinná léčba, zatímco 142 (28 %) uvedlo, ţe účinná léčba neexistuje.
Znalost rizikových faktorů a příznaků CMP
Znalost rizikových faktorů a příznaků CMP je uvedena v tabulce 7.3.2. Celkem 207 (41 %)
ţáků bylo schopno vyjmenovat ≥1 rizikový faktor CMP, 122 (24 %) ≥2 rizikové faktory CMP
a 33 (7 %) ≥3 rizikové faktory CMP. Také 236 (47 %) ţáků bylo schopno vyjmenovat ≥1
příznak CMP, 46 (9 %) ≥2 příznaky CMP a 4 (0,8 %) ≥3 příznaky CMP.
180
Tabulka 7.3.2 Znalost rizikových faktorů a příznaků CMP spontánně jmenované ţáky
A. Znalost rizikového
faktoru Prevalence, % B. Znalost příznaků CMP Prevalence, %
Kouření 29 Bolest hlavy 41
Alkoholismus 23 Závratě 5
Drogy 8 Porucha koordinace 4
Vysoký cholesterol 5 Ochrnutí končetiny 3
Vysoký krevní tlak 3 Špatná řeč nebo rozumění řeči 2
Obezita 2 Potíţe se zrakem 2
Dědičnost 2 Skles ústního koutku 0,4
Vysoký věk 1 Brnění končetin nebo tváře 0,2
Porucha krevní
sráţlivosti 1
Předchozí CMP 0.4
Diabetes 0.2
STAT dotazník
Průměrné skóre ze STAT dotazníku bylo u ţáků 21.9 % (95% interval spolehlivosti: 20.5–
23.2 %). Toto skóre říká, ţe v průměru přibliţně na kaţdý pátý příznak CMP by ţáci volali
155. Skóre u ţáků bylo signifikantně horší neţ ve srovnání s dospělou populací 26.9 % (95%
interval spolehlivosti: 24.9–29.9 %), (p<0.001). Adekvátní STAT skóre (>50 % správných
odpovědí) dosáhlo 36 (7 %) ţáků, coţ bylo téţ signifikantně méně (p<0.001) neţ od
dospělých (18 %).
181
Zdroje informací
TV a rádio uvedlo jako zdroj informací o CMP 51 (10 %) ţáků , tisk 45 (9 %), internet 45
(9 %), školu 28 (6 %), letáky 27 (5 %) a 77 (15 %) uvedlo jiný zdroj (např. rodina). 333
(66 %) ţáků sdělilo, ţe o CMP nemá ţádné informace.
Jako poţadovaný zdroj informací uvedlo 226 (45 %) ţáků školní výuku, 157 (31 %)
výklad odborníků z praxe, 131 (26 %) média (TV, rádio), 95 (19 %) soutěţe a jiné akce,
do nichţ by se zapojilo, 69 (14 %) tisk a 13 (3 %) jiné. 100 (20 %) ţáků další informace
o CMP nechce.
Závěr
1) Mezi školáky neexistuje povědomí o rizikových faktorech a příznacích CMP. Reakce na
vznik příznaků CMP je velmi špatná.
2) Pokud by školáci získali informace o CMP či jiných závaţných onemocněních ve škole,
mohlo by to vést jak k prevenci těchto onemocnění v jejich budoucím ţivotě, tak k lepší
reakci na vznik příznaků onemocnění.
3) Celkem 76 % školáků si přeje získat informace o CMP buď formou výuky nebo
přednáškou odborníků z praxe.
3) Školní osnovy v řadě škol zahrnují extenzivní výuku ke zdraví (viz Tabulka 7.3.3 na další
stránce). Informace o nejdůleţitějších onemocnění současnosti zde chybí, přestoţe by
obsahově dobře tyto školní osnovy doplňovaly.
182
Tabulka 7.3.3 Obsah výchovy ke zdraví na jedné ze škol v Brně
Prvouka
2.třída: Člověk – naše tělo
Vnitřní orgány a jejich funkce, smysly
Kostra
Nemoci a úrazy
Léky, lékárnička
Hygiena a čistota
Potraviny, výţiva, správné stolování
Dopravní výchova – chůze po silnici, hrozící nebezpečí, bezpečné chování
3.třída: Co potřebujeme k ţivotu
Průběh lidského ţivota
Části těla člověka
Pečujeme o své zdraví
Zdraví a bezpečnost
Dopravní výchova – zásady správného chování chodce, zásady bezpečného chování v automobilu, první
pomoc
Výchova ke zdraví
6.třída: Péče o zdraví
- ochrana před nemocemi a odpovědnost za
své zdraví i zdraví jiných
- infekční choroby
- preventivní a lékařská péče
- vliv ţivotních podmínek a ţivotního stylu
na zdraví, vznik civilizačních nemocí
- hygiena odívání, osobní hygiena, hygiena pohlavních orgánů
- aktivní pohyb
- ochrana před stresem
- denní program
- základní postupy 1. pomoci, obvazová
technika ,stabilizovaná poloha
- 1.pomoc v improvizovaných podmínkách
- přivolání lékaře –důleţitá telefonní čísla
- obsah lékárničky
- kvalita lidského ţivota (handicapovaní lidé)
7.třída: Výţiva a zdraví
- výţiva – základní pojmy
- pestrá strava – sloţení stravy
- příjem a výdej energie
- můj stravovací reţim
- tuky , cukr , sůl
- vitamíny a vláknina
- výţiva a civilizační nemoci
- alternativní výţivové směry
183
- reklamy na potraviny
- poruchy příjmu potravy - mentální
anorexie, bulimie
- návykové látky - zdravotní a sociální rizika
- - zneuţívání návykových látek -závislost
- - odmítání návykových látek,jak pomoci kamarádovi
- - pozitivní ţivotní cíle a hodnoty
- - návykové látky a bezpečnost v dopravě
- - návykové látky a zákon
- - kouření a zdraví
- - alkohol
- - konopí ,hašiš a další drogy
- - opiáty ,halucinogeny a jiné látky
- - taneční drogy a jiné
- - léky
- - reklamní vlivy
Ţivotní prostředí a zdraví člověka
- ovzduší a voda,vztah člověka k přírodě
- globální oteplování
- vliv ţivotních podmínek a ţivotního stylu
na zdraví, vznik civilizačních nemocí
- základní postupy 1. pomoci, obvazová
technika
- stabilizovaná poloha
- 1.pomoc v improvizovaných podmínkách
- přivolání lékaře
184
7.4 Mikulík R., Vaclavík D., Sanak D., Bar M., Ševčík P., Kalita Z.,
Wahlgren N. A nationwide study on topography and efficacy of the
stroke treatment network in the Czech Republic. J Neurol. 2010;
257(1):31-7.
V předchozích kapitolách 7.1–7.3 jsme se věnovali nejzávaţnější limitaci fungování
trombolytického programu – nedostatečné reakci pacientů nebo jejich okolí na vznik příznaků
CMP. Existují ale i další limitace, protoţe pro zajištění dobře fungujícího trombolytického
programu jsou nezbytné na sebe navazující následující 3 kroky:
1) pacienti nebo svědci musí okamţitě aktivovat zdravotnický systém (volat 155),
2) rychlá záchranná sluţba musí s dostatečnou prioritou transportovat pacienta
do zdravotnického zařízení, které disponuje iktovou jednotkou, a
3) vnitřní organizace v rámci tohoto zařízení musí být nastavena tak, aby nedošlo k časovým
ztrátám a všichni potenciální kandidáti trombolýzy byli skutečně léčeni.
Podkapitoly 7.1–7.3 se týkají prvního kroku. Analýza fungování rychlé záchranné sluţby je
zpracovávána v rámci samostatné disertační práce (druhý krok) a není součástí této práce.
V této podkapitole (7.4) se věnujeme analýze fungování sítě iktových jednotek v ČR (třetí
krok).
Komentář k publikaci:
V ČR z historických důvodů existuje poměrně hustá síť neurologických oddělení.
Na naprosté většině z nich se léčí akutní neurologičtí pacienti včetně pacientů s CMP.
Schválení trombolýzy v roce 2005 v ČR stejně jako kodifikace trombolýzy jako základního
185
léčebného postupu u pacientů s mozkovým infarktem v platných doporučeních63
vedla
k motivaci pracovišť stát se „iktovým nebo trombolytickým centrem“. Aby neurologická
oddělení mohla být certifikována jako trombolytická centra, Česká neurologická společnost
stejně jako VZP poţadovala a poţaduje, aby centrum léčilo trombolýzou alespoň 10 pacientů
ročně. Počet trombolyzovaných pacientů je sledován v registru SITS.
Cílem naší práce bylo detailně popsat stav sítě trombolytických pracovišť v ČR,
vyhodnotit jeho efektivitu a případně nalézt způsob, jak celý systém učinit efektivnějším.
Popis pracovišť zahrnoval různé charakteristiky jako např. jejich celkový počet, geografickou
lokalizaci, velikost spádové oblasti, počet hospitalizací pro CMP za rok, počet lékařů
specializujících se na cerebrovaskulární problematiku, přítomnost iktové jednotky, počet
lůţek na iktové jednotce, dostupnost neurointerveční terapie a další. Na tuto deskriptivní část
naší práce navazovala druhá, analytická část, kde cílem bylo hledat charakteristicky center,
které jsou asociovány s celkovým počtem trombolýz v daném centru. Identifikace těchto
faktorů je důleţitá, protoţe ukazuje, které parametry pracoviště jsou hlavní hnací silou počtu
trombolyzovaných pacientů. Změnou těchto parametrů by potom mělo být moţné dosáhnout
zvýšení efektivnosti systému a navýšení počtu trombolyzovaných pacientů v ČR.
Naše práce má tedy dva okruhy výsledků. Prvním výsledkem je detailní
charakteristika sítě trombolytických center v ČR – viz tabulka 1 v publikaci uvedené níţe.
Z této tabulky vyplývá, ţe celkem bylo pomocí tPA léčeno 4,3 % všech pacientů
s ischemickou CMP. Mezi jednotlivými centry ale existovaly velké rozdíly v počtu
trombolyzovaných pacientů, protoţe 80 % všech trombolýz bylo provedeno pouze ve 43 %
všech center (neboli 57 % center trombolyzovalo pouze 20 % všech pacientů léčených tPA
v ČR). Jiţ tato data naznačují, ţe z hlediska účelného vyuţítí prostředků by byl racionálnější
jistý stupeň centralizace péče o velmi akutní pacienty s CMP, tedy vytvoření větších center
s větším počtem lékařů – téţ viz další odstavec.
186
Druhým výsledkem bylo stanovení nezávislých prediktorů počtu trombolyzovaných
pacientů. Těmito prediktory se ukázala být velikost spádové oblasti, počet lékařů
specializujících se na cerebrovaskulární problematiku a přítomnost neurointervečních
programů. Konkrétní počet trombolýz v závislosti na velikosti spádové oblasti a počtu lékařů
se specializací na cerebrovaskulární medicínu je uveden v tabulce 2 níţe v publikaci. Z této
tabulky vyplývá, ţe např. v centrech se spádovou oblastí nad 200 000 obyvatel a počtem
specialistů 4 a více se léčilo 23 pacientů trombolýzou, zatímco v centrech se spádovou oblastí
100 000 a méně a počtem specialistů 3 a méně se léčili pouze 4 pacienti trombolýzou.
Při takto nízkých počtech není moţné získat dostatečnou zkušenost s trombolytickou terapií
a jde o argument podporující snahu o centralizaci super-akutní péče. Úspěšnost této péče je
dle naší analýzy závislá na přítomnosti dostatečného mnoţství specialistů (neurologů, kteří
mají specializaci v akutní medicíně a jsou schopni neurosonografického vyšetření), na
přítomnosti dostatečně velké spádové oblasti, která je nezbytná pro získání erudice v akutní
péči a na přítomnosti neurointervečního programu, který umoţní poskytnout celé spektrum
akutní neuro-vaskulární péče.
187
188
189
190
191
192
193
194
8 Závěr
Tato habilitační práce dokumentuje některé publikované a právě ukončené výzkumné
projekty cerebrovaskulárního programu FN u sv. Anny. Z této habilitační práce vyplývá, ţe
všechny naše výzkumné aktivity jsou předem velmi dobře plánované a sledují dlouhodobé
cíle. Těmito cíli je maximalizace prospěchu rekanalizační léčby mozkového infarktu.
Konkretně, náš výzkum směřuje k překonání dvou hlavních limitací – nízké rekanalizační
schopnosti intravenózní trombolýzy a malého počtu léčených pacientů.
Vývoj účinnějších způsobů rekanalizace je značně náročný cíl, na kterém pracuje
mnoho týmů na světě. Řada léčebných postupů, které tyto týmy vyvinou a jsou perspektivní
ve studiích fáze II, nikdy nedojdou do fáze III, a tudíţ navţdy budou chybět definitivní
důkazy o jejich účinnosti. Důvodů je celá řada a chybějící financování je pravděpodobně
jedním z nejdůleţitějších. Pouze u některých nově se vyvíjejících metod léčby se sejde ruku
v ruce „know-how“ a zároveň zájem toto know-how dále testovat a prosazovat. Z tohoto
pohleduje je důleţité, ţe naše výzkumné aktivity, prezentované v této práci (např.
sonotrombolýza), jsou v centru oblasti, která byla vytyčena jako výzkumná priorita na další
dekádu evropskou vědeckou komunitou64
. Výsledky našeho výzkumu na poli účinnějších
rekanalizačních technik tak mají reálný potenciál, aby ovlivnily způsob, jak v budoucnu
budeme rutinně léčit pacienty s mozkovým infarktem. Náš další výzkum v oblasti CT-
angiografie nebo vyuţití jednoduchých klinických testů k selekci pacientů k interveční terapii
je téţ vysoce prakticky zaměřen a má okamţitou aplikovatelnost v současné klinické praxi.
Zatímco definitivní potvrzení účinnosti nových rekanalizačních postupů je záleţitostí
budoucnosti, je moţné jiţ v současnosti demonstrovat, jakým způsobem se podařilo navýšit
počet trombolyzovaných pacientů v ČR. ČR se ve skutečnosti stala zemí, která má jeden
z nejlépe fungujících trombolytických programů na světě. Jde nepochybně o výsledek
195
celonárodní aktivity. Naše centrum ale mělo a má důleţitou roli, protoţe je jedním
z vedoucích center v ČR v počtu trombolyzovaných pacientů a náš trombolytický program
snad byl v řadě aspektů motivací pro ostatní centra v ČR. Zároveň v našem centru vytváříme
vědecké podklady, prezentované v této habilitační práci, které umoţní vést účinnější
edukativní kampaně a vytvářet efektivnější síť iktových jednotek a trombolytických center v
ČR.
196
9 Další publikace autora k tématu habilitační práce
1. Ahmed N, Davalos A, Eriksson N, Ford GA, Glahn J, Hennerici M, Mikulik R, Kaste
M, Lees KR, Lindsberg PJ, Toni D, for SITS investigators. Association of admission
blood glucose and outcome in patients treated with intravenous thrombolysis: Results
from SITS-ISTR. Ann Neurol. 2010. Accepted.
2. Bar M, Mikulik R, Skoloudik D, Czerny D, Lipina R, Klecka L Juran V,Mraček J,
Vondracková D, Hrabalek L, Brzezny R, Dienelt J. Nationwide Study on
Decompressive Surgery for Malignant Supratentorial Infarction in Czech Republic :
Utilization and Outcome Predictors, JNS.2009;[Epub ahead of print].
3. Rebecca M. Sugg, Jennifer K. Pary, Ken Uchino, Sarah Baraniuk, Hashem M. Shaltoni,
Nicole R. Gonzales, Robert Mikulik, Zsolt Garami, Sandi G. Shaw, Dawn E. Matherne,
Lemuel A. Moye´, Andrei V. Alexandrov, James C. Grotta. Argatroban tPA stroke
study: study design and results in the first treated cohort. Arch Neurol. 2006
Aug;63(8):1057-62.
4. R. Mikulik, A.V. Alexandrov, M.Ribo, Z.Garami, N.A. Porche, E.Fulep, J.C. Grotta,
A.W. Wojner, J.Y. Choi. Telemedicine Guided Carotid and Transcranial Ultrasound: A
Pilot Feasibility Study. Stroke. 2006 Jan;37(1):229-30.
5. R. Mikulik, M. Dufek, D. Goldemund and M. Reif. A Pilot Study on Combined Therapy
of Low Molecular Weight Heparin and Systemic rt-PA in Ischemic Stroke. Eur J
Neurol. 2006;13,1106-1111.
197
6. Kim YS, Garami Z, Mikulik R, Molina CA, Alexandrov AV. Early Recanalization
Rates and Clinical Outcomes in Patients With Tandem Internal Carotid Artery/Middle
Cerebral Artery Occlusion and Isolated Middle Cerebral Artery Occlusion. Stroke. 2005
Apr;36(4):869-71 Stroke. 2008;3:66-72
7. Goldemund D., Mikulík R., Reperfusion Therapies for Acute Ischemic Stroke. Current
Treatment Options. 2009, [Epub ahead of print].
8. Aulický P, Mikulík R. Obecná terapie akutního mozkového infarktu. Neurol. pro praxi
2009; 10 (4): 246-249.
9. Goldemund D, Mikulík R, Reif M. Současný stav a perspektivy trombolytické terapie
část 1. Neurologie pro praxi, SOLEN s.r.o. ISSN 1213-1814, 2007, vol. 8, no. 4, s. 226-
230.
10. Goldemund D, Mikulík R, Reif M. Současný stav a perspektivy trombolytické terapie
část 2. Neurologie pro praxi, SOLEN s.r.o. ISSN 1213-1814, 2007, vol. 8, no. 5, s. 299-
303.
198
10 Literatura
1. Lopez AD, Mathers CD, Ezzati M, Jamison DT, Murray CJ. Global and regional
burden of disease and risk factors, 2001: Systematic analysis of population health data.
Lancet. 2006;367:1747-1757
2. Blackwelder WC. "Proving the null hypothesis" In clinical trials. Control Clin Trials.
1982;3:345-353
3. O'Brien JT, Erkinjuntti T, Reisberg B, Roman G, Sawada T, Pantoni L, Bowler JV,
Ballard C, DeCarli C, Gorelick PB, Rockwood K, Burns A, Gauthier S, DeKosky ST.
Vascular cognitive impairment. Lancet Neurol. 2003;2:89-98
4. Rothwell PM, Coull AJ, Silver LE, Fairhead JF, Giles MF, Lovelock CE, Redgrave
JN, Bull LM, Welch SJ, Cuthbertson FC, Binney LE, Gutnikov SA, Anslow P,
Banning AP, Mant D, Mehta Z. Population-based study of event-rate, incidence, case
fatality, and mortality for all acute vascular events in all arterial territories (Oxford
Vascular Study). Lancet. 2005;366:1773-1783
5. Savitz SI, Fisher M. Future of neuroprotection for acute stroke: In the aftermath of the
saint trials. Ann Neurol. 2007;61:396-402
6. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The national institute of
neurological disorders and stroke rt-pa stroke study group. N Engl J Med.
1995;333:1581-1587
7. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, Toni D, Lesaffre E, von Kummer R, Boysen G,
Bluhmki E, Hoxter G, Mahagne MH, et al. Intravenous thrombolysis with
recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke. The european
cooperative acute stroke study (ECASS). Jama. 1995;274:1017-1025
8. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, von Kummer R, Davalos A, Meier D, Larrue V,
Bluhmki E, Davis S, Donnan G, Schneider D, Diez-Tejedor E, Trouillas P.
199
Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with
intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Second european-
australasian acute stroke study investigators. Lancet. 1998;352:1245-1251
9. Clark WM, Wissman S, Albers GW, Jhamandas JH, Madden KP, Hamilton S.
Recombinant tissue-type plasminogen activator (alteplase) for ischemic stroke 3 to 5
hours after symptom onset. The ATLANTIS study: A randomized controlled trial.
Alteplase thrombolysis for acute noninterventional therapy in ischemic stroke. Jama.
1999;282:2019-2026
10. Hacke W, Donnan G, Fieschi C, Kaste M, von Kummer R, Broderick JP, Brott T,
Frankel M, Grotta JC, Haley EC, Jr., Kwiatkowski T, Levine SR, Lewandowski C, Lu
M, Lyden P, Marler JR, Patel S, Tilley BC, Albers G, Bluhmki E, Wilhelm M,
Hamilton S. Association of outcome with early stroke treatment: Pooled analysis of
atlantis, ecass, and NINDS rt-pa stroke trials. Lancet. 2004;363:768-774
11. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, Brozman M, Davalos A, Guidetti D, Larrue V, Lees
KR, Medeghri Z, Machnig T, Schneider D, von Kummer R, Wahlgren N, Toni D.
Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med.
2008;359:1317-1329
12. Wahlgren N, Ahmed N, Davalos A, Ford GA, Grond M, Hacke W, Hennerici MG,
Kaste M, Kuelkens S, Larrue V, Lees KR, Roine RO, Soinne L, Toni D, Vanhooren
G. Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the safe implementation
of thrombolysis in stroke-monitoring study (SITS-MOST): An observational study.
Lancet. 2007;369:275-282
13. Wahlgren N, Ahmed N, Davalos A, Hacke W, Millan M, Muir K, Roine RO, Toni D,
Lees KR. Thrombolysis with alteplase 3-4.5 h after acute ischaemic stroke (SITS-
ISTR): An observational study. Lancet. 2008;372:1303-1309
200
14. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008.
Cerebrovasc Dis. 2008;25:457-507
15. Furlan A, Higashida R, Wechsler L, Gent M, Rowley H, Kase C, Pessin M, Ahuja A,
Callahan F, Clark WM, Silver F, Rivera F. Intra-arterial prourokinase for acute
ischemic stroke. The PROACT II study: A randomized controlled trial. Prolyse in
acute cerebral thromboembolism. Jama. 1999;282:2003-2011
16. Alexandrov AV, Molina CA, Grotta JC, Garami Z, Ford SR, Alvarez-Sabin J,
Montaner J, Saqqur M, Demchuk AM, Moye LA, Hill MD, Wojner AW. Ultrasound-
enhanced systemic thrombolysis for acute ischemic stroke. N Engl J Med.
2004;351:2170-2178
17. Smith WS. Safety of mechanical thrombectomy and intravenous tissue plasminogen
activator in acute ischemic stroke. Results of the multi mechanical embolus removal in
cerebral ischemia (Merci) trial, part i. AJNR Am J Neuroradiol. 2006;27:1177-1182
18. Smith WS, Sung G, Starkman S, Saver JL, Kidwell CS, Gobin YP, Lutsep HL, Nesbit
GM, Grobelny T, Rymer MM, Silverman IE, Higashida RT, Budzik RF, Marks MP.
Safety and efficacy of mechanical embolectomy in acute ischemic stroke: Results of
the Merci trial. Stroke. 2005;36:1432-1438
19. Organised inpatient (stroke unit) care for stroke. Stroke unit trialists' collaboration.
Cochrane Database Syst Rev. 2000:CD000197
20. Ding R, Logemann JA. Pneumonia in stroke patients: A retrospective study.
Dysphagia. 2000;15:51-57
21. Ramsey DJ, Smithard DG, Kalra L. Early assessments of dysphagia and aspiration risk
in acute stroke patients. Stroke. 2003;34:1252-1257
22. Adnet F, Baud F. Relation between glasgow coma scale and aspiration pneumonia.
Lancet. 1996;348:123-124
201
23. Terre R, Mearin F. Resolution of tracheal aspiration after the acute phase of stroke-
related oropharyngeal dysphagia. Am J Gastroenterol. 2009
24. Ševčík P, Černý V, Vítovec J. Intenzivní medicína. Galén; 2003.
25. Castillo J, Leira R, Garcia MM, Serena J, Blanco M, Davalos A. Blood pressure
decrease during the acute phase of ischemic stroke is associated with brain injury and
poor stroke outcome. Stroke. 2004;35:520-526
26. Kiers L, Davis SM, Larkins R, Hopper J, Tress B, Rossiter SC, Carlin J, Ratnaike S.
Stroke topography and outcome in relation to hyperglycaemia and diabetes. J Neurol
Neurosurg Psychiatry. 1992;55:263-270
27. Baird TA, Parsons MW, Phanh T, Butcher KS, Desmond PM, Tress BM, Colman PG,
Chambers BR, Davis SM. Persistent poststroke hyperglycemia is independently
associated with infarct expansion and worse clinical outcome. Stroke. 2003;34:2208-
2214
28. Leigh R, Zaidat OO, Suri MF, Lynch G, Sundararajan S, Sunshine JL, Tarr R, Selman
W, Landis DM, Suarez JI. Predictors of hyperacute clinical worsening in ischemic
stroke patients receiving thrombolytic therapy. Stroke. 2004;35:1903-1907
29. Langhorne P, Pollock A. What are the components of effective stroke unit care? Age
Ageing. 2002;31:365-371
30. Fukuda H, Kitani M, Takahashi K. Body temperature correlates with functional
outcome and the lesion size of cerebral infarction. Acta Neurol Scand. 1999;100:385-
390
31. Gray CS, Hildreth AJ, Sandercock PA, O'Connell JE, Johnston DE, Cartlidge NE,
Bamford JM, James OF, Alberti KG. Glucose-potassium-insulin infusions in the
management of post-stroke hyperglycaemia: The UK glucose insulin in stroke trial
(GIST-UK). Lancet Neurol. 2007;6:397-406
202
32. Kwakkel G WR, Koelman TW, Lankhorst GJ, Koetsier JC. Effects of intensity of
rehabilitation after stroke, a research synthesis. Stroke. 1997;28:1550-1556
33. Alici-Evcimen Y, Breitbart W. An update on the use of antipsychotics in the treatment
of delirium. Palliat Support Care. 2008;6:177-182
34. Camilo O, Goldstein LB. Seizures and epilepsy after ischemic stroke. Stroke.
2004;35:1769-1775
35. Vahedi K, Hofmeijer J, Juettler E, Vicaut E, George B, Algra A, Amelink GJ,
Schmiedeck P, Schwab S, Rothwell PM, Bousser MG, van der Worp HB, Hacke W.
Early decompressive surgery in malignant infarction of the middle cerebral artery: A
pooled analysis of three randomised controlled trials. Lancet Neurol. 2007;6:215-222
36. Saqqur M, Tsivgoulis G, Molina CA, Demchuk AM, Garami Z, Barreto A, Spengos
K, Forteza A, Mikulik R, Sharma VK, Brunser A, Martinez P, Montaner J, Kohrmann
M, Schellinger PD, Alexandrov AV. Design of a prospective multi-national clotbust
collaboration on reperfusion therapies for stroke (CLOTBUST-PRO). Int J Stroke.
2008;3:66-72
37. Generalized efficacy of t-pa for acute stroke. Subgroup analysis of the NINDS t-pa
stroke trial. Stroke. 1997;28:2119-2125
38. Bluhmki E, Chamorro A, Davalos A, Machnig T, Sauce C, Wahlgren N, Wardlaw J,
Hacke W. Stroke treatment with alteplase given 3.0-4.5 h after onset of acute
ischaemic stroke (ECASS III): Additional outcomes and subgroup analysis of a
randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2009;8:1095-1102
39. Mikulik R, Ribo M, Hill MD, Grotta JC, Malkoff M, Molina C, Rubiera M, Delgado-
Mederos R, Alvarez-Sabin J, Alexandrov AV. Accuracy of serial national institutes of
health stroke scale scores to identify artery status in acute ischemic stroke. Circulation.
2007;115:2660-2665
203
40. Mikulik R, Dusek L, Hill MD, Fulep E, Grotta J, Ribo M, Molina C, Alexandrov A,
Investigators ftC. Pattern of response of nih stroke scale components to early
recanalization in the clotbust trial. Stroke. 2009;[Epub ahead of print].
41. Dewey HM, Donnan GA, Freeman EJ, Sharples CM, Macdonell RA, McNeil JJ,
Thrift AG. Interrater reliability of the national institutes of health stroke scale: Rating
by neurologists and nurses in a community-based stroke incidence study. Cerebrovasc
Dis. 1999;9:323-327
42. Goldstein LB, Samsa GP. Reliability of the national institutes of health stroke scale.
Extension to non-neurologists in the context of a clinical trial. Stroke. 1997;28:307-
310
43. Lyden PD, Lu M, Levine SR, Brott TG, Broderick J. A modified national institutes of
health stroke scale for use in stroke clinical trials: Preliminary reliability and validity.
Stroke. 2001;32:1310-1317
44. Allendoerfer J, Goertler M, von Reutern GM. Prognostic relevance of ultra-early
doppler sonography in acute ischaemic stroke: A prospective multicentre study.
Lancet Neurol. 2006;5:835-840
45. Demchuk AM, Burgin WS, Christou I, Felberg RA, Barber PA, Hill MD, Alexandrov
AV. Thrombolysis in brain ischemia (tibi) transcranial doppler flow grades predict
clinical severity, early recovery, and mortality in patients treated with intravenous
tissue plasminogen activator. Stroke. 2001;32:89-93
46. Dittrich R, Akdeniz S, Kloska SP, Fischer T, Ritter MA, Seidensticker P, Heindel W,
Ringelstein EB, Nabavi DG. Low rate of contrast-induced nephropathy after ct
perfusion and ct angiography in acute stroke patients. J Neurol. 2007;254:1491-1497
204
47. Hopyan JJ, Gladstone DJ, Mallia G, Schiff J, Fox AJ, Symons SP, Buck BH, Black
SE, Aviv RI. Renal safety of ct angiography and perfusion imaging in the emergency
evaluation of acute stroke. AJNR Am J Neuroradiol. 2008;29:1826-1830
48. Krol AL, Dzialowski I, Roy J, Puetz V, Subramaniam S, Coutts SB, Demchuk AM.
Incidence of radiocontrast nephropathy in patients undergoing acute stroke computed
tomography angiography. Stroke. 2007;38:2364-2366
49. Mehdiratta M, Schlaug G, Kumar S, Caplan LR, Selim M. Reducing the delay in
thrombolysis: Is it necessary to await the results of renal function tests before
computed tomography perfusion and angiography in patients with code stroke? J
Stroke Cerebrovasc Dis. 2008;17:273-275
50. Mikulík R, Dufek M. Trombolytická léčba mozkového infarktu-prospektivní
sledování souboru pacientů. Čes a slov Neurol Neurochir. 2002;65/98: 328–333.
51. Who expanded programme of immunization. Training for mid-level managers: The
epi coverage survey who/epi/mlm/91•10. Geneva: World health organization. 1991
52. Kish L. Survey sampling. New York: John Wiley & Sons 1965.
53. Billings-Gagliardi S, Mazor KM. Development and validation of the stroke action test.
Stroke. 2005;36:1035-1039
54. Hamm CW, Steffen W, Terres W, de Scheerder I, Reimers J, Cumberland D, Siegel
RJ, Meinertz T. Intravascular therapeutic ultrasound thrombolysis in acute myocardial
infarctions. Am J Cardiol. 1997;80:200-204
55. Mikulik R, Bunt L, Hrdlicka D, Dusek L, Vaclavik D, Kryza J. Calling 911 in
response to stroke: A nationwide study assessing definitive individual behavior.
Stroke. 2008;39:1844-1849
205
56. Bennett S, Woods T, Liyanage WM, Smith DL. A simplified general method for
cluster-sample surveys of health in developing countries. World Health Stat Q.
1991;44:98-106
57. Luepker RV, Raczynski JM, Osganian S, Goldberg RJ, Finnegan JR, Jr., Hedges JR,
Goff DC, Jr., Eisenberg MS, Zapka JG, Feldman HA, Labarthe DR, McGovern PG,
Cornell CE, Proschan MA, Simons-Morton DG. Effect of a community intervention
on patient delay and emergency medical service use in acute coronary heart disease:
The rapid early action for coronary treatment (REACT) trial. Jama. 2000;284:60-67
58. Bett JH, Tonkin AM, Thompson PL, Aroney CN. Failure of current public educational
campaigns to impact on the initial response of patients with possible heart attack.
Intern Med J. 2005;35:279-282
59. Silver FL, Rubini F, Black D, Hodgson CS. Advertising strategies to increase public
knowledge of the warning signs of stroke. Stroke. 2003;34:1965-1968
60. Mikulik R, Vaclavik D, Sanak D, Bar M, Sevcik P, Kalita Z, Wahlgren N. A
nationwide study on topography and efficacy of the stroke treatment network in the
czech republic. Journal of Neurology. 2010;257:31-37
61. Morgenstern LB, Gonzales NR, Maddox KE, Brown DL, Karim AP, Espinosa N,
Moye LA, Pary JK, Grotta JC, Lisabeth LD, Conley KM. A randomized, controlled
trial to teach middle school children to recognize stroke and call 911: The kids
identifying and defeating stroke project. Stroke. 2007;38:2972-2978
62. Williams O, Noble JM. 'hip-hop' stroke: A stroke educational program for elementary
school children living in a high-risk community. Stroke. 2008;39:2809-2816
63. Mikulík R, Neumann J, Školoudík D, Václavík D. Standard pro diagnostiku a léčbu
pacientů s mozkovým infarktem. Čes a Slov Neurol Neurochir. 2006;4:320-325
206
64. Meairs S, Wahlgren N, Dirnagl U, Lindvall O, Rothwell P, Baron JC, Hossmann K,
Engelhardt B, Ferro J, McCulloch J, Kaste M, Endres M, Koistinaho J, Planas A,
Vivien D, Dijkhuizen R, Czlonkowska A, Hagen A, Evans A, De Libero G, Nagy Z,
Rastenyte D, Reess J, Davalos A, Lenzi GL, Amarenco P, Hennerici M. Stroke
research priorities for the next decade--a representative view of the european scientific
community. Cerebrovasc Dis. 2006;22:75-82