PharmDr. Marie Zajícová, KF, Nemocniční lékárna SN Opava

1. ročník uroonkologické konference

Nadačního fondu Pavla Novotného Velké Karlovice 1. – 2. června 2017

Okruhy léčiv, jejich rizika a specifika L01 – chemoterapeutické režimy (docetaxel, paklitaxel,

kabazitaxel, bleomycin, etoposid, cisplatina, oxaliplatina, karboplatina, ifosfamid, gemcitabin, mitomycin-C, vinblastin, vinflunin, metotrexat)

L01XE – inhibitory multikináz (proteinkináz, tyrosinkináz), inhibitory angiogeneze, inhibitory mTOR - cílená léčba – bevacizumab, sorafenib, sunitinib, pazopanib, axitinib , everolimus, temsirolimus

L02AE - analoga gonadorelinů (LHRH agonisté) – leuprorelin, goserelin, triptorelin (antagonista)

L02BB – antiandrogeny – flutamid, bikalutamid, enzalutamid

L02BX – ostatní - degarelix, abirateron L03 imunostimulancia – cytokiny (IF, interleukiny), BCG M05BA – management osteoporózy – zolendronat

M05BX - denosumab

L01XE – inhibitory multikináz, cílená léčba, „malé molekuly“

Inhibitory proteinkináz, tyrosinkináz, inhibitory angiogeneze, inhibitory mTOR

bevacizumab (AVASTIN inj)

sorafenib (NEXAVAR tbl 200mg)

sunitinib (SUTENT cps 12,5mg, 25mg, 50mg)

pazopanib (VOTRIENT tbl 200, 400mg)

axitinib (INLYTA tbl, 1mg, 5mg, 7mg)

everolimus (AFINITOR tbl 5mg, 10mg), temsirolimus

https://www.slideshare.net/AhmadAlJifri1/tyrosine-kinase-inhibitors-23109213

Inhibitory tyrosinkinázy MÚ:

inhibice nebo modifikace nitrobuněčného přenosu signálů ovl.genové transkripce buňky – TKI nemusí být striktně selektivní (v onkol.léčbě využíváno cca 20 druhů)

Sorafenib, sunitinib – ovl. kinázy podílející se na růstu nádoru, jeho angiogenezi, metastázování atd.

NÚ:

převážně hematologické – anémie, trombocytopenie, neutropenie – edém, nausea, vomitus, diarrhea. Změny v ES - tyreoid.funkcí (výraznější u pacientů s TE – nutnost dávek L-thyroxinu)

Sekund.hyperparathyroidismus – vliv na denzitu kostí ( )

Ovl.Glc metabolismu - - větší problémy u diabetiků

Kožní – folikulitidy, změny ochlupení, alopécie, hand-food er.

Změny v KV systému – TK, prodloužení QT intervalu

Frekvence hypotyreoidismu referovaná po různých TKI Běžné Mírné Nereportováno

Sorafenib Axitinib Bosutinib

Sunitinib Cabozantinib Crizotinib

Imatinib Dasatinib Gefitinib

Erlotinib Lapatinib

Nilotinib Ruxolitinib

Pazopanib Vemurafenib

Vandetanib

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3615204/ J Clin Endocrinol Metab. 2013 Apr; 98(4): 1333-1342

https://www.slideshare.net/AhmadAlJifri1/tyrosine-kinase-inhibitors-23109213

Lékové interakce TKI – úroveň X

Velký rozmach TKI v posledním desetiletí více evidencí LI

Souvisí se změnou pH žaludku – s BT na úrovni isoenzymů CYP3A4 – prolongace QTc intervalu

CYP3A4 inhibitory mohou zvyšovat NÚ a toxicitu TKI (amiodaron, klaritromycin, itrakonazol, vorikonazol, antiretrovirální léčiva)

CYP3A4 induktory mohou snižovat účinek TKI (karbamazepin, rifampicin, dexametazon atd.)

LI TKI - úroveň D

S echinaceou – riziko snížení IS efektu

S roflumilastem (Daxas) – nevhodná kombinace

Imatinib a paracetamol – riziko hepatotox.úč. Sorafenibu (popsány fatální případy). Max. dávka paracetamolu na den 1300mg

Warfarin - riziko antikoagulačního efektu, častější měření INR a úpravy dávky w.

KHL onkol.v urol.traktu - Mab a malé molekuly (SÚKL) Většina z nich ještě beze jména úč.látky

Nivolumab + ipilimumab (OPDIVO inf conc 1x4ml) - 2.linie léčby RCC

Atezolizumab - RCC, Ca prostaty

Tivozanib a sorafenib - RCC

Olaparib – Ca prostaty

Tasquinimod – Ca prostaty

L02AE - analoga gonadorelinů (LHRH agonisté, GRH agonisté)

leuprorelin (ELIGARD inj. 7,5mg, 22,5mg 45mg, LEPTOPROL impl. 5mg, LUTRATE inj. 22,5mg)

goserelin (ZOLADEX, RESELIGO – 3,6mg, 10,8mg)

triptorelin (DECAPEPTYL depot inj.3,75mg, DIPHERELINE S.R. inj 11,25mg)

Analoga gonadorelinů

Goserelin, leuprorelin Vedlejší účinky: osteoporosa, gynekomastie, ED,

snižené libido, obezita, změny v hladině lipidů, vyšší riziko diabetu a KV onemocnění

Flare-up fenomén (návaly horka, únava) – přechodně zvýšené uvolňování testosteronu – lze předejít krátkodobou antiandrogenní terapií (7 dní)

Triptorelin – GnRH antagonista – suprese produkce testosteronu (nevykazuje flare fenomén) – alternativa

k agonistům Do kombinace s bisfosfonáty – prevence skeletálních

komplikací (kys.zoledronová) – co 4 týdny

LI goserelinu

Středně silné riziko prodloužení QTc intervalu – v kombinaci s léčivy s obdobným NÚ - poruchy rytmu, fibrilace, TdP (hydroxychlorochin, citalopram, domperidon, dosulepin, quetiapin, sulpirid, ziprasidon atd.)

Kombinace s antiarytmiky – ivabradin

Hyperglykemizující účinek goserelinu – riziko snížení efektu PAD

L02BB Antiandrogeny (androgen deprivační terapie ADT)

Nesteroidní antiandrogeny – vazba na androg.receptory – inhibice tvorby testosteronu – stimulace růstu bb. v prostatě

flutamid (APO-FLUTAMIDE 250mg)

bikalutamid (CASODEX, BINABIC 50 a 150mg)

enzalutamid (XTANDI 40mg) - inhibitor signalizace androgenních receptorů

http://www.oncoprof.net

Antiandrogeny - NÚ

BT v játrech – aktivní R enanciomer – T1/2 6 dní (cca 10 dní při funkci jater)

Bikalutamid – riziko zvýšení jater.enzymů – po 3-4 měsících užívání - při zvýšení ALT ˃2 terapii přerušit

Gynekomastie při vyšších D KV problémy při testosteronu denzity kostí – zesíleno při abuzu alkoholu Ženy (ve fertilním věku) mužů s antiandrogenní

terapií mají užívat efektivní antikoncepci – ještě 130 dní po vysazení terapie

Antiandrogeny - LI

Bikalutamid - na úrovni BT s CYP2D6 inhibitory, např. aripiprazol (Abilify) – riziko u tzv. pomalých metabolizátorů – volit SR formy

Enzalutamid – silný induktor CYP3A4 – LI s fentanylem a jeho deriváty – efektu analgetik anodyn – nutno upravit D

S novými DAA (ombitasvir, dasabuvir, ritonavir) – riziko účinku velmi drahých DAA (Liverpoolská databáze)

S apixabanem (Eliquis), rivaroxabanem (Xarelto), tikagrelolem

S ergotovými deriváty

L02BX ostatní

degarelix (FIRMAGON 80 a 120mg) – antagonista GRH – depotní s.c. injekce – blokáda receptorů v hypofýze – rychlá androgenní deprivace – nenavozuje flare efekt

Suprese testosteronu - spojeno s anémií, snížením denzity kostí

Riziko hypersenzitivity (alergie) Riziko prodloužení QT intervalu – zesíleno při

narušené elektrolytové rovnováze nebo při podávání léčiv se stejným rizikem

Může mírně zvýšovat jater.enzymy, obvykle není nutná úprava dávky

Vylučování převážně hepatální

NÚ degarelixu

CNS – únava (3-10%)

Endokr. a metabol. systém – návaly (26%), GGT, zvýšení váhy (10%)

Alergická reakce v místě vpichu

L02BX ostatní

abirateron (ZYTIGA 250mg) – selektivní a ireverzibilní inhibitor androgenní biosyntézy (CYP17) – inhibice tvorby testosteronu

Vysoká vazba na plazm.bí – prodrug – T1/2 cca 15hod – dle fce jater až 18hod – vylučování stolicí

Podává se v kombinaci s prednisonem 5mg 2xdenně

NÚ abirateronu společně s prednisonem

KV - otoky (25-27% - až anasarka), hypertenze (9-22%)

CNS – únava (39%), nespavost (14%) Endokrinní systém – hyperlipidémie (63%),

hyperglykémie (57%), narušení elektrolytové rovnováhy, návaly

Uro-infekce (12%) Zvýšené hladiny jater.enzymů (11-42%) Bolesti svalů, kloubů (30%) Respir.trakt – kašel (11-17%), infekce HCD

Rizika léčby abirateronem

Silný induktor CYP3A4 – vyhnout se kombinacím s karbamazepinem, fenytoinem, rifampicinem – riziko snížení účinku abirateronu – někdy až nutnost BID

CYP2D6 inhibitor – nepodávat s metoprololem (až 2x vyšší AUC) – riziko toxicity (srd.rytmus, PR interval, TK) – nutnost redukce dávky metoprololu.

S paroxetinem až 4x vyšší AUC

Rizika léčby abirateronem

Riziko hepatotoxicity – jater.testů po léčbě (3-5x) – dle toho vysadit a po normalizaci znovu podávat v nižší dávce 750mg

Při středně závažné poruše jater podávat nižší dávku 250mg denně, při závažné nepodávat.

Riziko adrenokortikální suprese – včetně mineralokort.efektu (hypertenze, hypokalémie, retence tekutin) – současné podávání prednisonu toto riziko

Při léčbě abirateronem se snižuje analgetický účinek kodeinu, tramadolu

Nutnost podávat na lačno, 1hod před nebo 2 hod po jídle – s jídlem je několikanásobně vyšší riziko systémové expozice

Osteoporóza u onkol.léčených pacientů

Osteoporóza, kostní metastázy Bisfosfonáty inj.– spolu s vit.D a Ca Klodronat p.o., zoledronat i.v. – v onkolog.

indikacích NÚ – atypické fraktury femuru (AFF) s

prodromálními bolestmi Osteonekrózy čelisti (ONJ) – před nasazením –

sanace chrupu – pečlivá ústní hygiena (onkol.pacienti 1-15%, u osteopor. 1.001-0,01%)

Oční infekce různého druhu a závažnosti Úprava dávky při poškození ledvin – nepodávat

vyšší D než 4mg a nejméně po dobu 15 min – podání paracetamolu po ukončení infuze může redukovat riziko akutní infuzní reakce

Oficiální doporučení EMA z 26.4.2017

Osteoporosis-Drug Holidays for Low-Risk Patients (EMAS Concurs) - při léčbě osteoporózy p.o. bisfosfonáty dodržovat lékové prázdniny – alendronat, risedronat po 5 letech, i.v. zoledronat po 3 letech

ONJ a AFF – i když zatím nebylo doloženo, že tyto prázdniny jejich incidenci sníží.

Délka prázdnin: risendronat 1-2 roky alendronat 5 let zoledronat 6 let.

Denosumab (Xgeva)

alternativa k bisfosfonátům v onkologických indikacích a u renální insuficience

Podávání co 3-4 týdny (s doplněním podávání Ca a vit D3)

NÚ obdobné jako bisfosfonáty – AFF, ONJ Dermatologické reakce, hypersenzitivní reakce Závažné hypokalcémie Infekce – kožní, močové, endokarditidy Před aplikací po vyndání z lednice ponechat

15-30 min v pokojové teplotě, netřepat prudce - pění

Děkuji za pozornost