Mgr. Gabriela RylováLaboratoř experimentální medicíny

Úvod: buněčná odpověď na stres Normální buňka má danou funkci a strukturu, jenž je podmíněná

genetickým programem jejího metabolismu, diferenciace a specializace. HOMEOSTÁZE: vyvážený stav buňky Fyziologický stres a patologické podněty adaptace pozměněný

stav buňky zajišťující ochranu viability buněk, modulace jejích funkcí jako odpověď na některé podněty

Mechanismy adaptace: - hyperplazie, hypertrofie, atrofie, metaplazie - zvýšená syntéza proteinů(chaperony, kolagen), lipidů, karbohydrátů - kalcifikace – ukládání vápníku

Adaptace růstu a diferenciace Buňka odpovídá na zvýšené požadavky

hypertrofií nebo hyperplazií, na nedostatek živin atrofií, metaplazie - přechod z jednoho typu buněk na jiný

mnoho molekulárních mechanismů: indukce faktory samotné buňky nebo okolních buněk- zvýšení proliferace buňek (endometrium)- nadprodukce určitých proteinů (kolagen u fibrózy)- zvýšení proteinové syntézy (myocyty)

HyperplazieHyperplazie = zvýšení počtu buněk v orgánu nebo tkáničasto se vyskytuje spolu s hypertrofií, spuštěné stejným

mechanismem1. fyziologická hyperplazie- hormonální hyperplazie: zvyšuje funkční kapacitu tkáně (proliferace

žlázového epitelu prsou v pubertě a těhotenství)- kompenzační hyperplazie: obnovuje tkáň po poškození nebo částečné

resekci (játra, ledviny, obnova tkáně při zranění)2. patologická hyperplazie- nadměrná hormonální stimulace RF (hyperplazie endometria

vlivem estrogenů, prostatická hyperplazie vlivem androgenů)

Mechanismus hyperplazie: - zvýšená produkce růstových faktorů, zvýšení počtu receptorů pro

RF, aktivace signálních drah produkce transkripčních faktorů zapínání genů pro RF, receptory RF, regulátory buněčného

cyklu proliferace

Hyperplazie vs. neoplazieHyperplazie – fyziologická proliferace,

ukončením působení RF nebo hormonů se buňky navracejí do normálního stavu

Neoplazie – abnormální proliferace, ztráta kontroly proliferace, ztráta zpětnovazebné smyčky, aktivace pozitivních mitotických signálů

Hyperplastické buňky jsou náchylné k neoplazii

Hypertrofie Hypertrofie = zvětšení velikosti buněk, buňky se nedělí, jen

zvětšují svůj objem na základě syntézy více strukturálních komponent

1. Fyziologická hypertrofie (hypertrofie dělohy a prsou při těhotenství, posilování)

2. Patologická hypertrofie (zvýšení počtu myofilament a proteinů v buňce při zátěži-hypertenze, vadné chlopně)

Mechanismus hypertrofie:- U srdce: signální dráhy indukce genů syntéza proteinů- TF, RF, vazoaktivní agens, produkce kontraktilních proteinů

Spouštěcí mechanismy hypertrofie:1. Mechnické spouštěče ( stah)2. Trofické spouštěče (polypeptidové RF, vazoaktivní agens –

přenos signálu do jádra genová exprese Pokud srdce není schopno dlouhodobě kompenzovat

zátěž dojde k degenerativním změnám v myokardiálních vláknech –lyze, ztráta kontraktilních elementů apoptóza, nekróza

AtrofieAtrofie=zmenšování buněk, redukce buněčných komponent - př. atrofická svalová buňka úbytek mitochondrií,

endoplasmatického retikula, nastavení nové rovnováhy - má omezenou funkci, ale není mrtvá - zvýšení katabolismu 1. Fyziologická (součástí embryogeneze, zmenšení dělohy po

porodu)2. Patologická – podle příčin (snížená zátěž, ztráta inervace,

ischemie, nedostatečná výživa, ztráta endokrinní stimulace, stárnutí, tlak)

Mechanismus atrofie:- klíčová role zvýšené degradace proteinů - lysozomy (kathepsiny)- ubikvitin – proteazomová degradace (řízená značením

proteinů ubikvitinem s následnou degradací v proteazomu)

- autofagie ( autofagní vakuoly navázané na membráně, obsahují fragmenty buněčných komponent-štěpení)

MetaplazieMetaplazie=reverzibilní změna při které je jeden typ adultní

buňky nahrazen jiným typem, odolnějším vůči stresu- drsný skvamózní epitel nahrazuje fragilní sloucový epitel jako odpověď na

podráždění (př. epitel kuřáků –řasinkový sloupcový epitel vrstevnatý skvamózní epitel; nedostatek vitaminu A;mesenchymální metaplasie, výskyt kostní a chrupavčité tkáně ve svalové tkáni po zlomenině)

- Skvamózní buňky jsou sice odolnější, ale ztrácí schopnost mukózní sekrece- Přetrvávající vlivy vedoucí k metaplazii mohou indukovat maligní

transformaci

Příčiny buněčného poškozeníReversibilní poškození-funkční a morfologické změny,

vratné po odeznění poškozujícího podnětuNevratné poškození buněčná smrt - ?prahový bod? - některé strukturní (poškozené MTCH) a funkční (ztráta

permeability membrány) změny indikují ireversibilní poškození

Příčiny buněčného poškozeníHypoxie= nedostatek kyslíku, který způsobuje buněčné

poškození snižující aerobní oxidativní respiraci x ischemie= nedostatečné zásobení krví –kyslík, metabolické

substráty, glukóza; vážnější poškození- selhání srdce a plic, anemie, otrava CO- V závislosti na typu hypoxie adaptace, poškození nebo smrtFyzikální příčiny=mechanické poškození, extrémní

teploty,změny tlaku, záření, elektrický šok Působení chemických látek= některé jednoduché látky

jako glukóza, soli nebo kyslík můžou být ve vyšších koncentracích toxické

-jedy: arsen, kyanid, rtuť,znečištění, insekticidy,herbicidy, CO, azbest,alkohol, drogy, léčiva

Příčiny buněčného poškozeníInfekce=viry, baterie, fungi, parazitiImunitní reakce=anafylaxe, autoimunitní chorobyGenetické změny=od chromozomálních

abnormalit (Downův sy) po jednoaminokyselinové změny (anémie), enzymatické abnormaity-nedostatečná funkce, ztráta funkce

nevyvážená výživa= nedostatek vitamínů x nadměrné ukládání tuků, obesita, diabetes, ateroskleróza

Mechanismus buněčného poškozeníOdpověď na poškození závisí: na typu, intenzitě a trvání stresuna typu, stavu a adaptabilitě buňky Poškození- Aerobní respirace, MTCH oxidativní fosforylace a produkce

ATP- Integrita membrán- Syntéza proteinů- Cytoskelet- Integrita genetické informace

Vyčerpání ATP- deplece ATP a snížení syntézy ATP často v důsledku hypoxie a chemického

poškození- ATP důležité pro množství syntetických a degradačních procesů v buňce- ATP produkováno dvěma cestami:1. Oxidativní fosforylace ADP2. Glykolýza (glukóza z krevního zásobení nebo rozkladem glykogenu)

Snížení zásob ATP na 5-10% má vliv na: Aktivitu ATP poháněných sodíkových pump- Na2+ se hromadí v buňce- K+ difunduje ven z buňky- Příjem vody bobtnání , rozpínání ER Změny energetického metabolismu- Nedostatek kyslíku zastavení oxidativní fosforylace přepnutí na anaerobní

metabolismus-glykolýza ze zásob glykogenu - Metabolity glykolýzy (laktát, fosfáty) snížení pH redukce aktivity mnoha

buněčných enzymů

Poškození Ca2+ pump influx Ca2+ Poškození aparátu pro syntézu proteinů- oddělení ribosomů od ER, rozdělění polyzomů na monozomy Špatné skládání proteinů

Mitochondriální poškození- Jeden z hlavních cílů mnoha typů buněčného poškození

(toxiny, hypoxie)- Morfologické změny Poškození: zvýšením cytosolického Ca2+

oxidativní stres selhání lipidového metabolismu- vznik neselektivních pórů ( kanálky) ve vnitřní membráně MTCH narušení membránového potenciálu smrt buňky- uvolnění cytochromu C do cytoplasmy apoptóza

Influx intracelulárního Ca2+ a ztráta Ca2+ homeostáze- Nízká koncentrace v buňce, vysoká extracelulární koncentrace- MTCH, ER- Ischemie, toxiny zvýšení cytosolického Ca2+ (PM, MTCH,

ER) aktivace některých enzymů se školdlivými účinky (ATPázy, fosfolipázy,proteázy)+ zvýšená permeabilita MTCH membrány apoptóza

- Ztráta Ca2+ homeostáze může být reverzibilní i ireverzibilní

Oxidativní stres Jako vedlejší produkty buněčného dýchání vznikají volné kyslíkové

radikály (reactive oxygen species) Vysoce reaktivní sloučeniny s nepárovým elektronem – reakce s proteiny,

lipidy, nukleovými kyselinami Buňka má obranné mechanismy, pokud dojde k nerovnováze, vzniká

oxidativní stres Vznikají po působení chem.látek, záření, při stárnutí, ničení mikrobů

fagocyty

Můžou být indukovány mnoha způsoby:- adsorbce záření (UV, rentgenové)- metabolizované chemikálie, drogy (CCl4 na CCl3)- oxidačně redukční reakce normálního metabolismu ( vznik O2-,H2O2, OH-

jako vedlejších produktů buněčného dýchání, O2- u leukocytů při zánětu)- Kovy (Fe, Hg) poskytují nebo přijímají volné e-, Fentonova reakce: H2O2+ Fe2+ Fe3+ + OH + OH-

- NO tvořen endoteliálními buňkami, makrofágy, neurony volný radikál+ vzniká z něj peroxynitrit a další reaktivní formy

Důsledky oxidačního stresu Peroxidace lipidů v membránách - dvojná vazba nenasycených

mastných kyselin je atakována volnými radikály, reakcí vznikají peroxidy (nestabilní, reaktivní, autokatalycké) poškození membrán a organel

ukončení vychytávačem volných radikálů (vitamin E) Oxidativní modifikace proteinů – oxidace postranních amk zbytků,

vznikají kroslinky (disulfidické vazby), fragmentace proteinů Vznik lézí na DNA – reakce s tyminem, vznik jednořetězcových zlomů

Mechanismy pro odstranění ROS:- Jsou nestabilní, rozpadají se spontáně, mnoho enzymatických a

neenzymatických systémů jejich inaktivace v buňce- Antioxidanty: blokují jejich tvorbu nebo je vychytávají (vit. A, E, C,

glutathion)- Transportní proteiny (laktoferrin, ferritin) vážou Fe, Hg ionty,

snížení tvorby OH-

- Enzymy (kataláza, superoxiddismutáza, glutathion peoxidáza)

Role ROS v buňce

Defekty permeability membrány Rysem mnoha typů buněčného poškození MTCH membrána, PM, další membrány Toxiny, virové proteiny, ischemie… Biochemické mechanismy vedoucí poškození membrány- Nefunkční MTCH snížení syntézy fosfolipidů a akumulace volných mastných

kyselin- Ztráta membránových fosfolipidů -aktivace fosfolipáz vlivem zvýšení Ca2+ v cytosolu- Abnormality cytoskeletu- vlivem zvýšení Ca2+ v cytosolu aktivace proteáz

porušení, odtržení cytoskeletu náchylnost PM k roztržrní- ROS- Poškozené lipidové částice – acyl karnitin, lysofosfolipidy, účinek jako detergenty,

vmezeřují se do fosfolipidové dvojvrstvy a způsobují změny permeability

ztráta osmotické rovnováhy, influx tekutin a iontů stejně jako ztráta proteinů, enzymů, RNA, ATP

poškození lysozomů (enzymy RNázy, DNázy, proteázy, fosfatázy, katepsiny) enzymatické štěpení buněčných komponent … nekróza

Reverzibilní a ireverzibilní buněčné poškození Buněčné poškození snížená tvorba ATP, ztráta membránové

integrity, defekty syntézy proteinů, poškození cytoskeletu, DNA - Reverzibilní – vyrovnání s poškozením, po odeznění stresu zpět do

normálního stavu- Ireverzibilní – přetrvávající stres práh rozsáhlé poškození

membrány, bobtnání lysosomů, vakuolizace MTCH, snížená schopnost syntézy ATP, ztráta proteinů, enzymů, RNA, metabolitů, permeabilní PM

- Molekulární mechanismy vedoucí k buněčné smrti ne všechny poškození jsou vždy fatální, ?rozdíl mezi primárním a sekundárním poškozením , chybí prahový bod, co je příčina a co důsledek…

- Kdy je buňka předurčena k smrti:1. Není schopná obnovit funkci MTCH (ox. fosforylace, ATP)

2. Poškození membrán (únik proteinů, enzymů,metabolitů, zvýšení ic pH…)

Morfologie buň. poškození,Nekróza Morfologické a biochemické změny nekróza Projevy efektů po různých dobách (minuty -reverzibilní, hodiny,

dny) Reverzibilní poškození- Bobtnání – ztráta funkce iontových pump v membráně ztráta

iontové a osmotické homeostáze- Změna metabolismu tuků – lipidové vakuoly - PM – odškrcování měchýřků- Bobtnání MTCH, rozředění- Zvětšení ER, oddělení a rozpad polyzomů- Změny jádra

Nekróza Spektrum morfologických změn v důsledku škodlivého působení

enzymů Ztráta membránové integrity ztráta obsahu zánět Degradace proteinů, enzymatické štěpení buňky (lysozomy,

cytosol) V cytoplasmě vakuoly, jsou v ní díry po naštěpených organelách,

porušené membrány, rozšíření MTCH-amforní tělíska, jádro- aktivita DNáz, scvrknutí a fragmentace jádra

Nekrotické buňky a jejich drť je odstraněna enzymatickou digescí, fragmentací a fagocyty, nedostatečné odstranění kalcifikace

Příklady buněčného poškození vedoucí k nekróze1. Ischemie a hypoxie - u ischemie dochází k nedostatku zásobení jak kyslíkem tak glukózou,

akumulace metabolitů, jenž měly být odvedeny krví rychlejší poškození než u hypoxie

ISCHEMIE:- Snížené množství hemoglobinu, kolaps krevního tlaku, ztráta krve, infarkt- Do určitého bodu se po obnovení krevního zásobení poškozená buňka

navrací do normálu. Při překročení délky do prahového bodu buňka degraduje, komponenty glykolýzy a ox. fosforylace jsou nenávratně poškozeny a ani po obnovení zásobení nedojde k reverzi.

- Mechanismus : … + rozptýlení cytoskeletu, ztráta řasinek, tvorba měchýřků na povrchu buňky, bobtnání buňky a organel vratné změny

- Pokud ischemie přetrvává nevratné změny (masivní bobtnání, poruchy PM,MTCH-amforní tělíska, influx Ca2+) hlavně nekróza (x i apoptóza)

Příklady buněčného poškození vedoucí k nekróze2. Ischemické reperfuzní poškozeníReperfuze- obnovení zásobení krví- infarkt, mrtvice- Reoxygenace zvýšení volných kyslíkových radikálů z buněk

endotelu, parenchymu a leukocytů- MTCH tvorba kanálků v membráně- zánět, infiltrace neutrofilů

3. Chemické poškození Přímá reakce s buněčnými komponentami (Hg se váže na

sulfhydrylové skupiny zvýšená permeabilita PM, inhibice transportu, kyanid blokuje ox. fosforylaci)

Chemikálie jsou biologicky aktivní až po metabolizaci buňkou (P-450) CCl4 CCl3 (CCl4 + e- CCl3 + Cl-) volné radikály způsobují

autooxidaci mastných kyselin peroxidace lipidů (vznik dalších ROS),poškození ER v důsledku rozpadu lipidů, oddělení polyzomů od HER, poškození PM, influx Na+, H2O, Ca2+, bobtnání aktivace enzymů smrt

Subcelulární odpověď na poškození1. Katabolismus lysozomů- Membránově vázané organely – hydrolytické enzymy (odbourání

proteinů,nukleových kyselin, oligosacharidy, fosfolipidy)- Odstranění fagocytovaného materiálu heterofagií nebo autofagií HETEROFAGIE- Lysosomální štěpení extracelulárního materiálu endocytóza- Fagocytóza, pinocytóza- Vakuoly (endozomy, fagozomy) splývají s lysozomy

fagolysozomy štěpení matriálu- Neutrofily, makrofágy

AUTOFAGIE- Lysosomální digesce vlastních buněčných komponent - Cytoplasma autofagní vakuola (obsahující buněčnou komponentu)

fúze s lysozomy nebo s elementy GA vznik autofagolysozom štěpení

- Běžný jev při odstráňování poškozených buněčných organel, remodelaci a diferenciaci, často u atrofických buněk

- Enzymy štěpí proteiny a uhlovodíky,ale některé lipidy digesci nepodléhají a tvoří reziduální tělíska nebo jsou vypuštěny ven z buňky.

- Neštěpené lipidy tvoří pigment lipofuscin - pigment z tetování zůstává ve fagolysozomech desítky let- Poruchy lysozomů (deficience některých enzymů nebo v důsledku

chemických látek) hromadění obsahu lysozomů2. HYPERTROFIE HLADKÉHO ER- Adaptace na léčiva- potřeba vyšších dávek v důsledku zvětšení ER

hepatocytů metabolizace látek přeměna P 450 v ER na rozpustnější formy, umožňující jejich sekreci x větší toxicita+tvorba ROS

- Látky stimulují syntézu těchto enzymů a hladkého ER

3. ZMĚNY MTCH-změny počtu, velikosti, tvaru-Hypertrofie, atrofie- zvýšení resp. snížení počtu mtch- Megamitochondrie – játra alkoholika, podvýživa- Mitochondriální myopatie:zvýšený počet mtch s abnormálními

kristami a krystaliny

4. ABNORMALITY CYTOSKELETU- mikrotubuly, aktinová filamenta, myosinová filamenta a

intermediální filamenta, kontraktilní proteiny architektura buňky, pohyb, adheze

- Poruchy transferu komponent, pohybu organel..Mikrofilamenta (aktin, myosin,asociované proteiny) - pohyb leukocytů, fagocytů - Cytochalasin B zabraňuje polymerizaci aktinu, phalloidin váže

aktinové filamentaMikrotubuly (tubulin) - defekty –pohyb spermií infertilita, pohyb leukocytů,

fagocytů - kolchicin se váže na tubulin, vinca alkaloidy se vážou na

mikrotubuly (protinádorový účinek)Intermediální filamenta - keratinová filamenta, neurofilamenta, desminy, vimentiny,

gliová filamenta - myopatie, neurologické poruchy, nemoci kůže

Intracelulární ukládání- Jedním z důsledků poruch buněčného metabolismu je nadměrné

ukládání buněčných komponent1. Buňce vlastní komponenty (voda, lipidy, uhlovodíky, proteiny)2. Buňce cizí substance (exogenní agens, infekce, abnormální metabolity)3. Pigment- dočasně, permanentně, poškozující až toxické, v cytoplazmě nebo v

jádře 3 typy: Buňce vlastní substance je syntetizována v normální nebo vyšší

míře,ale metabolismus není schopný ji odbourat Buňce vlastní substance či abnormální substance není odbourávána

kvůli genetické poruše defektní metabolismus, transport, skládání nebo sekrece substance (defekty enzymů -nejsou schopny odbourat jejich přirozený substrát)

Abnormální substance je ukládána, neboť buňka pro ni nemá enzymatický ani transportní systém

Ukládání lipidů Tryglyceridy, cholesterol/estery, fosfolipidy… Ukládání fosfolipidů a myelinových útvarů nekróza Steatóza – nahromadění triglyceridů v buňkách parenchymu (játra,

srdce, svaly, ledviny) toxiny, diabetes mellitus, obezita, anoxie, alkohol

Různé mechanismy způsobující hromadění tryglyceridů v játrech Mastné kyseliny metabolizace v hepatocytech porucha v jakékoliv části této dráhy Ukládání tuku v játrech (3-6 kg) - malé vakuolky kolem jádra splynutí vytlačení jádra na okraj buňky Srdce – ukládání tuku v důsledku hypoxie

Cholesterol a cholesterolové esteryVyužití pro syntézu membrán bez patologické akumulaceHromadění ve vakuolách při:1. Ateroskleróza – ukládání cholesteru v buňkách hladkého

svalstva a makrofágů v aortě a větších tepnách2. Xantom – hromadění cholesterolu v makrofázích tukové

bulky v podkoží3. Zánět a nekróza- makrofágy v místě zánětu a poranění,

fagocytují zbytky membrán (cholesterol)4. Cholesteróza – ukládání v žlučníku

Ukládání proteinůKulaté kapičky, vakuoly nebo agregáty v cytoplasměPříčiny:1. Proteinurie – v ledvinovém epitelu zvýšená reabsorbce proteinů2. Nadměrná syntéza proteinu- při syntéze Ig zvětšení ER

Russelovy tělíska3. Špatné skládání proteinů - nascentní polypeptidový řetězec je sestavován do konformace

α-helixu nebo β -listu funkce a transport - částečně složené proteiny se můžou shlukovat nebo se zamotat

s jinými proteiny - tyto intermediáty jsou stabilizovány chaperony- napomáhají

skládání a transportu proteinů - některé jsou syntetizovány konstitutivně a jiné jsou indukovány

stresem (teplem –HSP) správné skládání x degradace poškozeného proteinu (ubikvitin proteazomová)

Špatné skládání proteinů a jejich hromadění v buňce:- Defektní transport a sekrece proteinu (cystická fibróza, disociace

proteinu chloridového kanálu od chaperonu)- ER stres - špatně složené proteiny se hromadí v ER a spouštějí

odpověď na ně (unfolded protein response) - spuštěná různými proteiny roztažení ER aktivace

signálních drah redukce špatně složených proteinů zvýšení produkce chaperonů a snížení translace proteinů

- spouští apoptózu kaspáza 12 (ER) - neurodegenerativní choroby Alzheimer, Parkinson, Huntington- Agregace abnormálních proteinů – ukládání v tkáních

extracelulárně i intracelulárně, interferují s normální funkcí (amyloidóza)

Hyalin- Intracelulární: histologické označení mnoha typů hromadění proteinů

(Russelova tělíska, Malloryho tělíska (šipka) způsobená alkoholem v hepatocytech)

- Extracelulární

- Polysacharid- zásoba energie v cytoplazmě- Zvýšené ukládání při poruše metabolismu glukózy či glykogenu- Vakuoly v cytoplazmě- Diabetes mellitus a jiné genetické choroby (glykogen storage diseases -

defekty enzymů)

Glykogen

Pigment Barevné substance ukládané v buňce, exogení, endogení,

přirozené(melanin)x cizorodé1. Exogení- uhlík, uhelný prach- znečištění prostředí inhalace makrofágy lymfatické uzliny průdušky,

průdušnice usazování, zčernání plic a uzliny - pracující v dolech rozedma plic - tetování pigment je fagocytován kožními makrofágy, kde

zůstávají2. Endogení - Lipofuscin (hnědý nerozpustný pigment, pigment stárnutí) - polymer lipidů a fosfolipidů+ proteiny, poukazuje na oxidativní

stres a lipidovou peroxidaci - u buněk s pomalými regresivními změnami - během stárnutí – játra, srdce Melanin – hnědočerný, melanocyty, nadměrně se ukládá u

alkaptonurie

Hemosiderin- zlato-žluto-hnědý pigment, Fe- Při nadbytku železa ferritin tvoří hemosiderinové granula- Hemosideróza -nadměrné množstí železa -akumulace ve fagocytech (makrofázích) popř. buňkách

parenchymu Při: nadbytku železa v potravě nedostatečné zpracování železa anémie transfuze - nepoškozuje buňky parenchymu (x hemochromatóza-chronické

zatížení železem, ne jen dočasné, „koroze“ orgánů- poškození jater, srdce, slinivky)

Patologická kalcifikace Nadměrné ukládání vápenatých solí, s malým množství Fe, Mg a jiných

minerálních solí1. Distrofycká - V odumírajících tkáních, za fyziologických hodnot Ca, porucha metabolismu Ca- Nekróza, ateroskleróza, při stárnutí, poškození srdečních chlopní- Malé bíle granulky nebo shluky zrníček- Způsobuje nefunkčnost orgánů2. Metastatická- V normálních tkáních při zvýšeném množství Ca (hyperkalcémie) -zvýšená hladina hormonů příštítných tělísek(tumor příštítných tělísek nebo jiný tumor sekretující hormony) - poranění kosti (tumory kostní dřeně - mnohočetný myelom, leukemie;metastáze do kostí) - nadměrný příjem vitaminu D - poruchy ledvin sekundární nadměrná tvorba hormonů příštítných

tělísek - ledviny, plíce, tepny, plicní žíly, zažívací trakt

Buněčné stárnutí Fyziologické a strukturální změny orgánů během stárnutí Ovlivněno genetickými faktory, environmentálními faktory,

nemocemi Progresivní hromadění subletálního poškození snížená

schopnost odpovídat na stres a poškození, buněčná smrt

Redukce ox. fosforylace , syntézy nukleových kyselin, strukturálních a enzymatických proteinů, receptorů a TF

Snížená kapacita příjmu živin Snížená schopnost opravy DNA Morfologické změny: abnormálně laločnaté jádro, mnohotvaré MTCH, zmenšení

ER, deformovaný GA, lipofusin –produkt peroxidace lipidů, důsledek oxidativního stresu

Omezený počet dělení, pak se buňky dostávají do konečného nedělícího stádia

SENESCENCE- Změny genové exprese (přesně řízený proces), inhibitory CDK (p21) jsou

overexprimovány- Mechanismus je stále zkoumán při každé replikaci nedokončená

replikace konců chromozomů (zkrácení telomer) zastavení BC- Telomery : tandemové repetice na koncích chromozomů TTAGGG, důležité pro

zajištění kompletní replikaci konců chromozomů - Při replikaci je malá část telomer nedoreplikována zkrácení telomer

enzym telomeráza- specializovaný enzymový komplex s RNA, kterou používá jako templát pro přidání nukleotidů na konec chromozomu

- V zárodečných a kmenových buňkách, ne v somatických stárnutí (x rakovinné buňky)

Strukturální a biochemické změny buněčného stárnutí

Replikativní potenciál buněčného stárnutí

Hromadění metabolických a genetických změnStárnutí může být podmíněno buněčným poškozením

vyplývajícím z metabolických událostíMenší zvířata kratší život rychlejší

metabolismusMnožství oxidativního stresu ROS, lipofuscinDélka života koreluje se zvýšeným množstvím SOD a

sníženým množstvím SOPoškození DNA oprava opravnými systémy buňky x

některé se hromadíWernerův syndrom (porucha helikázy), Ataxia

telangiectasia(porucha opravného mechanismu)

Dotazy:g.rylova@gmail.comStudijní matriály:Robbins pathologyChapter 1:Cellular Adaptations, Cell

Injury, and Cell Death(kapitola volně stažitelná z internetu)