Dědičnost komplexních a

kvantitativních znakůKBI / GENE

Mgr. Zbyněk Houdek

Komplexní znaky

� Komplexní fenotypy mohou být ovlivněny genetickými faktory a faktory prostředí.

� Mezi komplexní znaky patří např. vnímavost k nemocem, velikost těla, projevy chování atd.

� Genetický faktor komplexních znaků je dán několika až mnoha geny.

� Jejichž jednotlivé účinky se dají metodami konvenční genetické analýzy těžko rozpoznat.

Kvantifikace

komplexních znaků

� Mnoho uvedených komplexních znaků vykazuje v populaci kontinuální průběh (variabilitu) – 1 fenotyp přechází v další.� Mezi tyto znaky náleží velikost těla, tělesná výška a hmotnost, aktivita enzymů, krevní tlak nebo reprodukční schopnosti.

� Tato variabilita může být kvantifikována měřením daného znaku (měřitelnost) u vzorku jedinců v populaci.

� Znak je pak vyjádřen nějakým číslem a tato čísla jsou dále statisticky zpracovávána.

� Tyto měřitelné znaky se nazývají kvantitativní.

Variabilita

� Variabilita kvantitativního znaku je ovlivněna genetickými a enviromentálnímifaktory.

� Genetická složka variability může zahrnovat účinky více různých genů.

� Svou variabilitu mají i nemoci např. srdce :� Rizikové faktory: tělesná hmotnost, míra tělesné aktivity, strava, hladina cholesterolu, kouření a výskyt srdeční choroby v rodině.

� Všechny tyto faktory se podílejí na proměnné, kterou nazýváme náchylnost (liability).

� Pokud náchylnost překročí určitou mez � znak ve fenotypu – prahový znak.

Výzkum dvojčat

� Zkoumají se dvouvaječná i jednovaječná dvojčata.

� Jednovaječná dvojčata = přírodní klony (vznikají z jedné zygoty - mají stejnou genetickou informaci - naprosto shodnou DNA). Tento shodný genotyp automaticky neznamená stejný fenotyp obou jedinců!!!

� Zaznamenávání takovýchto rozdílů pomáhá zjistit, co a do jaké míry ovlivňují geny a co závisí na podmínkách, ve kterých jedinec vyrůstá = podíl vlivu prostředí a genetické výbavy na vznik fenotypového projevu.

Minnesotská studie dvojčat

� Jedná se o projekt genetiků Minnesotské univerzity, kteří sledují dvojčata jež byla po narození oddělena a vychovávána nezávisle na sobě.

� Projekt byl zahájen již v r. 1979 a poskytuje informace o vlivu genomu na soubor znaků chování (inteligence, osobnostní rysy, profesní zájmy a sociální postoje).

� Dosud bylo studováno 130 párů dvojčat monozygotních a dizygotních.

� Závěry:� Genetické faktory mají zřetelný vliv na variabilitu chování.

� Vliv výchovy ve stejném prostředí je u mnoha psychologických znaků zanedbatelný.

� Rozpor s předpoklady psychologů a sociologů.

Konkordance u dvojčat

� Nejvíce jsou si podobná jsou 1-vaječná (monozygotní-MZ) dvojčata.

� Méně podobná jsou již 2-vaječná (dizygotní-DZ) dvojčata.

� Právě podobnost prahových znaků mezi dvojčaty nám určuje konkordance – podíl počtu párů dvojčat, kde mají tento znak obě dvojčata z celkového počtu dvojčat, kde má tento znak pouze 1.

� Konkordance byla objevena ve 40 % u rozštěpu rtů u MZ dvojčat, ale pouze ve 4 % u DZ dvojčat.

� U schizofrenie 30-60 % pro MZ dvojčata a 6-18 % pro DZ dvojčata.

Kontinuální variabilita

� Kontinuální variabilita je charakteristická pro kvantitativní znaky v populaci.

� Pro charakterizaci znaku v populaci používáme statistický popis.

� Multifaktoriální hypotéza – kvantitativní znaky jsou výsledkem různých faktorů prostředí a genotypu (R. A. Fischer – 1918).

� T = m + g + e� T – konkrétní hodnota kvantitativního znaku; m -průměr v populaci; g – průměrnou odchylku danou genotypem; e – eviromentální průměrnou odchylku.

Distribuce četností

� Prvním krokem při studiu kvantitativního znaku je sběr výsledků měření znaku u jedinců v populaci.

� Většinou sledujeme znak pouze část jedinců populace – výběr (výběrový soubor).

� Takto získané údaje můžeme znázornit graficky jako distribuce (rozdělení) četností:� Osa x – naměřené hodnoty znaku.� Osa y – četnosti jednotlivých pozorování v každém intervalu.

Průměr a modální třída

� Jednou ze základních statistických veličin vypočítaných z naměřených dat je aritmetický průměr – střed distribuce = typická hodnota.

� Výběrový průměr (X) vypočteme sečtením všech naměřených hodnot výběru a vydělením počtem pozorování (n):

� X = (Σ Xk) / n.� Modální třída výběru je fenotypová třída s největším počtem pozorovaných hodnot.

� Normální rozdělení – distribuce četností v souborech, které mají křivku ve tvaru zvonu, kde se průměr a modální třída nacházejí ve středu křivky.

Variance a směrodatná odchylka

� Jednotlivé hodnoty v konkrétním souboru rozdělení četností mohou být rozptýlené nebo mohou naopak tvořit shluk blízkých hodnot.

� K vyjádření rozdílnosti naměřených hodnot používáme statistickou hodnotu rozptylu (variance – s2).

� Pokud jsou hodnoty v souboru sobě blízké, pak je variance nízká a naopak:

� s2 = Σ (Xk – X)2 / (n-1) � (Xk – X)2 je druhá mocnina odchylek mezi konkrétní hodnotou průměrem souboru.

� Směrodatná odchylka (s): s = √¯s2

Fenotypová variance

� Pro vyjádření variability kvantitativního znaku je užívána statistická veličina – variance (VT) = rozptyl.

� Tu získáme součtem genetické (Vg) a enviromentální variance (Ve): VT = Vg + Ve

� Celkově se jedná o analýzu variance.� Důležité je také zjistit jak velká část z fenotypovévariance v dané populaci je dána genetickými rozdíly (heritabilita – H2):

� H2 = Vg / VT = Vg / (Vg + Ve).

Heritabilita

� Hodnoty heritability se pohybují 0 � 1.� Je-li blízká 0 – malá část pozorované variability je dána genetickými rozdíly.

� Naopak blíží-li se 1 – pak rozhodující vliv majíprávě genetické rozdíly v populaci.

� Kvantitativní znak je určen mnoha geny –polygenní znak.

� Poloha genu kvantitativní znaku na chromozomu se nazývá lokus pro kvantitativní znak (QTL).

Umělá selekce

� Distribuce četností kvantitativního znaku u rodičů při umělé selekci se pohybuje kolem 20.

� Pokud známe heritabilitu kvantitativního znaku rodičů (selekce rodičů), pak jsme schopni předpovědět fenotyp jejich potomků v určitém znaku.

� Jde o postup, který se používá ve šlechtění rostlin a zvířat.

Lokusy kvantitativních znaků

� Moderní molekulární techniky umožnily vyhledávání lokusů QT v genomech různých druhů.

� Využívá se metody chromozomových map, které se sestavují na základě příbuznosti organismů a specifity restrikčních enzymů – polymorfismus délky restrikčních fragmentů (RFLP) pomocí Southernovapřenosu.

� Takto byly zjištěny QT lokusy na konkrétních chromozomech laboratorních a zemědělských zvířat (octomilka, myš).

� Sledovanými znaky byly počty chloupků u octomilky, obezita u myší, mléčná užitkovost u skotu, podíl tuku u prasat a u člověka vnímavost k nemocem.

Southernův přenos

� Metoda která využívá hybridizace DNA se také nazývá Southern blotting.

� Využívá kapilární přenos DNA pufrem, který prostupuje gelem a hybridizační membránou (např. nylonová mem.) do savého materiálu (např. filtrační papír).

Korelace mezi příbuznými

� Kvantitativní analýza podobnosti mezi příbuznými může sloužit k odhadu heritability.

� Obvyklým postupem je sledovat určitý znak u rodičů a potomků nebo sourozenců vlastních i nevlastních.

� Analýzou těchto údajů je možno zjistit, zda je tento znak geneticky založen nebo ne.

� Pokud má tento znak genetický základ je možno určit geny, jejich lokusy a nakonec i molekulární složení.

� U komplexních znaků, které jsou určovány mnoha geny je to velmi obtížný úkol.

Korelační koeficient

� Příkladem kvantitativního znaku a jeho podobnosti u příbuzných je výška u MZ dvojčat.

� MZ dvojčata jsou si svou výškou velice podobná.� Tento typ podobnosti nazýváme pozitivní korelace a vyjadřujeme ho statistickou veličinou korelační koeficient – r.

� Hodnota korelačního koeficientu může dosáhnout -1 až +1.

� Hodnota -1 odpovídá absolutní negativní korelaci mezi znaky jedinců, naopak +1 znamená absolutní pozitivní korelaci. Když se hodnota blíží 0, tak není mezi naměřenými hodnotami žádný korelace.

� MZ dvojčata mají r = 0,84, což je hodnota blízká 1 �silná pozitivní korelace.

Enviromentalita

� MZ dvojčata vyrůstající odděleně mají identické genotypy, ale byla vychovávána v různém prostředí, pak jejich korelace je rovna podílu genetických rozdílů mezi páry dvojčat na celkové fenotypovévarianci = je rovna heritabilitě (H2).

� MZ dvojčata vyrůstající společně ve stejném prostředí a mají i identické genotypy.

� Korelace mezi nimi je dána součtem heritability (H2) a společnými enviromentálními faktory –enviromentalita (C2).

� U DZ dvojčat je korelační koeficient menší nebo roven (1/2) H2.

� U nepříbuzných jedinců nebude korelace zahrnovat genetickou část, ale pokud vyrůstali společně, pak bude obsahovat vliv prostředí (C2).

Kvantitativní genetika a inteligence člověka

� Inteligence – soubor duševních schopností (verbální a matematické dovednosti, paměť, řešení problémů, prostorovou orientaci atd.).

� Inteligenci popisuje inteligenční kvocient (IQ) na základě různých testů inteligence.

� Měřítko hodnot IQ je nastaveno tak, že průměr populace je 100 a směrodatná odchylka 15.

� Nejzajímavější data byla získána opět studiem MZ a DZ dvojčat.� U MZ vyrůstajících společně nebo odděleně se korelační

koeficienty pohybují vysoko 0,7-0,8.� Naopak u DZ dvojčat jsou korelační koeficienty nízké a korelační

k. nepříbuzných jedinců jsou, pak téměř nulové.� Větší vliv na IQ má biologická (genetická) vazba mezi rodiči a

dětmi než prostředí.

Kvantitativní genetika a lidská osobnost

� Pro zkoumání osobnostních rysů používají psychologové také různé testy (osobnostní charakteristiky, profesní a společenské zájmy).

� Nejrozsáhlejší genetická analýza osobnosti byla provedena v rámci Minnesotské studie dvojčat vyrůstajících odděleně.

� Výsledky této studie jsou, že genetické rozdíly mohou vysvětlit významný podíl celkové variability lidské osobnosti (možná až 50 %).

� U MZ dvojčat vyrůstajících odděleně se korelační koeficient u osobnostních rysů a psychologických zájmů pohyboval od 0,39-0,50.

� Odhad heritability v širším smyslu se u osobnostních rysů pohyboval v rozmezí 34-50 %.

� Také bylo zjištěno, že MZ dvojčata vykazují větší podobnost při výskytu maniodepresivní psychózy, schizofrenie a alkoholismu než DZ dvojčata.