Farmaceutická chemie analgetik Vztah struktury a účinku

XIV. Beskydský slet lékárníků

Martin Doležal

Farmaceutická fakulta v Hradci Králové

Univerzita Karlova v Praze

ANALGETIKA–ANODYNA

1. Alkaloidy opia a jejich polosyntetické deriváty

1.1 Morfin a jeho deriváty

1.2 Deriváty thebainu a oripavinu

2. Syntetické analogy morfinu

2.1 Morfinany

2.2 Deriváty 6,7-benzomorfanu

2.3 Deriváty 4-fenylpiperidinu

2.4 Deriváty 3-fenylpropylaminu

2.5 Anodyna anilidového typu

3. Endogenní opioidní peptidy

Friedrich Wilhelm Sertürner

(1783 - 1841)

1803 – 1806

• opioidní receptory (μ, κ, δ)

• endogenní opiáty – β-endorfiny (oligopeptidy), enkefaliny (pentapeptid) – přítomnost koncové AK tyrosinu – váže se na receptory.

• tyrosin najdeme i ve struktuře morfinu

O

N

OHOH

N

OH

HOOC

morfin tyrosin

• obecná struktura analgetik-anodyn (farmakofor):

– aromatický kruh s centrálním atomem X (uhlík bez vodíků nebo nebazický dusík (může být i součástí amidu) – vždy bez kovalentní vazby na vodík

– bazická terciární aminoskupina

– dvouuhlíkatý spojovací řetězec mezi X a N

XN

R

R

X = centrální atom

1.1 morfin a jeho deriváty

nalmefen

naltrexon

nalmefen (REVEX, inj., subc., 1 mg) denně sníží v průměru množství vypitého alkoholu o dvě třetiny

univerzální antagonista μ-opioidních receptorů

ADDNOK sublingvální tbl. BUPAINX sublingvální tbl., BUPRENDALE inj., TRANSTEC náplasti, SUBUXONE (buprenorfin + naloxon) tbl.

1.2 deriváty thebainu

3.4 deriváty 3-fenylpropylaminu

kombinované přípravky s paracetamolem COLUDA tbl. DIALGON tbl.

PALEXIA tbl.

ADOLOR, ALGOGESIC, DUROGESIC náplasti, BREAKYL dermatologický film.

ULTIVA inj., REMIFENTANIL TORREX inj.

SUFENTA, SUFENTANIL TORREX

ANALGETIKA-ANTIPYRETIKA 1. Salicyláty 1.1 Salicyláty s modifikovanou karboxylovou skup. cholin-salicylát, lysinium-acetylsalicylát, salsalát, benorilát 1.2 Salicyláty s modifikovanou hydroxylovou skup. acetylsalicylová kyselina, 1.3 Salicyláty typu nereverzibilních derivátů diflunisal 2. Deriváty pyrazolonu metamizol 3. Deriváty acetanilidu paracetamol

• průmyslová výroba kyseliny salicylové z fenolu (1874, Adolf Wilhelm Hermann Kolbe)

• význam syntézy stoupl zvláště po zavedení kys. acetylsalicylové (ASPIRIN) v r. 1899 do praxe

(1897) Felix Hoffmann

pro jejich analgetický a antipyretický účinek je nezbytný: - aromatický kruh (substituce kyselými funkčními skup., popř. isobutylem) - fragment obsahující zbytek octové kyseliny - acetanilidový farmakofor (deriváty anilinu, pyrazolonu) - fenyloctový farmakofor (ibuprofen)

Vnímání bolesti lze ovlivnit i prostřednictvím kanabinoidních receptorů v CNS (CB1, CB2), v klinické praxi se tato možnost zatím využívá omezeně

extrakt z listů a květů konopí setého, SATIVEX orm. spr.

s fixní dávkou

2,7 mg tetrahydrokanabinolu a 2,5 mg kanabidiolu,

tzv. nabiximoly

flupirtin je aminopyridinový derivát s centrálně neopioidním analgetickým účinkem v Evropě je k disposici od r. 1984 (synt. Degussa Pharma) chronické i akutní bolesti, oftalmologie, neuralgie a neuritidy, bolesti hlavy, dysmenorea, pooperační a nádorové bolesti nepřímý antagonista NMDA receptorů prostřednictvím aktivace K+ kanálů (N-methyl-D-aspartát) u nás není registrován (na Slovensku ano), lze objednat na webu

retigabin

antikonvulzívum TROBALT tbl.

otevírá draslíkové kanály

nová třída analgetik nazývaná SNEPCO

Selective Neuronal Potassium Channel Opener

benzoxazocinový derivát nefopam má centrální analgetické, avšak neopiodní účinky (1963)

v CNS blokuje sodné kanály, je účinnější než salicyláty, avšak při vyšších dávkách se projevují nežádoucí vedlejší účinky (nausea)

u nás se nepoužívá

od konce 60. let 20. století studovány analgetické účinky toxinů mořských hlemýžďů zikonotid je syntetickým analogem –konotoxinu, jedu mořského měkkýše Conus magus oligopeptid se skládá z 25 aminokyselin, z nichž je 6 cysteinových zbytků, které tvoří navzájem 3 disulfidické můstky. Je to vysoce hydrofilní molekula, dobře rozpustnou ve vodě r. 2004 byl uveden na trh PRIALT inf. sol. k léčbě silné, chronické bolesti u dospělých, kteří vyžadují intratekální analgezii specificky se váže na N-typ senzitivních vápenatých kanálů v míše, ovlivnění opiátových receptorů je minimální.

NESTEROIDNÍ ANTIFLOGISTIKA 1. aromatické karboxylové kyseliny 1.1 salicyláty - acetylsalicylová kyselina 1.2 fenamáty - flufenamová kyselina 2. arylalkanové kyseliny 2.1 fenaky - indometacin, diklofenak 2.2 profeny - ibuprofen, ketoprofen 3. heterocyklické enoly 3.1 pyrazolidindiony - fenylbutazon 3.2 oxikamy - piroxikam, meloxikam 4. arylsulfonamidy, arylsulfony, arylsulfonanilidy 4.1 koxiby - celekoxib 4.2 ostatní - nimesulid

1. Acidobazické vlastnosti Jejich pKa se pohybuje mezi 4 až 5, jejich kyselý charakter je dán přítomností volné karboxylové skupiny, u heterocyklických enolů vyplývá z keto-enol tautomerie, přičemž oxikamy jsou méně kyselé enoly než pyrazolidindiony, popř. se jedná o kyselé sulfonamidy. 2. Lipofilita Jejich lipofilita vyjádřená hodnotou log P se pohybuje v rozmezí 0,7 až 2,0 = optimální pro průnik přes membrány, pro absorpci, vazbu na bílkoviny a vylučování. 3. Prostorové uspořádání Společným rysem je nekoplanární uspořádání u látek, které obsahují dvě aromatická či heteroaromatická jádra. Tato stočená konformace, kdy obě jádra neleží v jedné rovině a svírají určitý úhel (např. u diklofenaku asi 69°), usnadňuje interakci látky s cílovým

receptorem enzymu. Platí závislost, že míra inhibice cyklooxygenasy je přímo úměrná míře stočení obou rovin. Příznivý vliv na vytočení druhého kruhu má substituce lipofilními substituenty v polohách ortho či meta.

diklofenak

c) fenaky mají velmi dobrý protizánětlivý a analgetický účinek, vyšší výskyt nežádoucích účinků, krátký biologický poločas, lze je aplikovat p.o., injekčně nebo i rektálně

diklofenak

indometacin

sulindak

deriváty heteroaryl- či aryloctové kyseliny

d) profeny ve srovnání s deriváty kyseliny octové mají deriváty propionové kyseliny nižší výskyt nežádoucích účinků, ale také nižší účinnost

naproxen ibuprofen dexibuprofen = S-(+)-ibuprofen

ketoprofen dexketoprofen = S-(+)-ketoprofen

deriváty heteroaryl- či arylpropionové kyseliny

tiaprofenová kyselina

chirální látky – S-izomery jsou eutomery

CH3

H

COOH

H3CO

CHCH2 COOHCH

CH3H3C

H3C

F

CH COOH

CH3

H3CO

CH COOH

CH3

O

NCl

CH COOH

CH3

ibuprofen

flurbiprofen naproxen

benoxaprofen

prodloužení účinku

enoly jsou silnějšími kyselinami než alkoholy vlivem konjugace volného elektronového páru hydroxylu s -elektrony dvojné vazby přítomnost kyselé enolické skupiny je podmínkou účinku

např. u nesteroidních antiflogistik (oxikamy, fenylbutazon)

piroxikam fenylbutazon

e) pyrazolidindiony

nejdéle používaná, dnes již obsolentní skupina výrazné vedlejší účinky (útlum kostní dřeně)

fenylbutazon byl získán v roce 1946, později byl do praxe zaveden i jeho aktivní metabolit oxyfenbutazon a jemu podobné látky kebuzon a tribuzon

N

N

O

O

H3C

fenylbutazon

N

N

O

O

H3C

O

kebuzon

vyšší účinnost a dlouhodobý biologický poločas

liší se heteroarylovou substitucí (pyridyl-, isoxazolyl-, thiazolyl-) na amidickém dusíku

f) oxikamy

piroxikam lornoxikam

meloxikam 2H-1,2-benzothiazin-3-karboxamidy

g) koxiby na COX-2 vysoce selektivní, mají analgetický, antipyretický (nevyužívá se) a protizánětlivý účinek v terapeutických dávkách nemají vliv na COX-1 (nižší nežádoucí gastrointestinální účinky) podávají se p.o., k tlumení pooperačních bolestí inj.

nežádoucí kardiovaskulární účinky!

R2R1

-SO2NH2

cykloalkyl

heterocykl

H, CH3, F, Cl

vicinální diaryly

O

S

CH3

O

O

O

rofekoxib

CH3

N

N

F3C

S

NH2O

O

celekoxib

CELEBREX cps.

DYNASTAT inj.

ARCOXIA tbl.

AULIN tbl., gra sol., COXTRAL tbl.

Specifickým onemocněním je migréna. Není to jen prostá bolest hlavy, záchvat migrény zasahuje celý organismus. Léčiva proti migréně označujeme jako antimigrenika a řadíme tam především selektivní agonisty 5-hydroxytryptaminového receptoru, subtypu 1D, (5-HT1D) bez účinku na další 5-HT receptorové podtypy (5-HT2 až 5-HT7), tzv. triptany

5-hydroxytryptamin sumatriptan

ergotamin byl izolován z námele methysergid je strukturně příbuzný sumatriptan byl první triptan (antimigrenikum) "me too" triptany: 1997 – 1998 zolmitriptan (Zomig, Zeneca Pharmaceuticals), naratriptan (Amerge, Glaxo Wellcome) rizatriptan (Maxalt, Merck&Co) eletriptan (Relpax, Pfizer), frovatriptan (Vanguard, Medica), almotriptan

sumatriptan

almotriptan

rizatriptan

eletriptan

naratriptan

zolmitriptan

frovatriptan

ergotamin

methylsergid

Tato metoda logických aplikací vede nejrychleji ke kladným výsledkům a k nalezení prakticky použitelného léčiva Vychází se z menšího počtu připravených látek bohužel nalezení nových strukturálních typů není tímto způsobem možné

Obměňování struktur stávajících léčiv

Tato metoda logických aplikací vede nejrychleji ke kladným výsledkům a k nalezení prakticky použitelného léčiva Vychází se z menšího počtu připravených látek bohužel nalezení nových strukturálních typů není tímto způsobem možné

Obměňování struktur stávajících léčiv…

„me too“

Děkuji za pozornost