Farmakologická léčba BPH

J. Krhut

FN Ostrava–Poruba

Anatomie DCM u muže

BPH vs. CaP

Epidemiologie BHP

BPH histologicky:

věk: 40 let 8 %

50 let 50 %

80 let 88 %

BPE (benign prostatic enlargement):

u 50 % mužů s histologickou BHP

BOO (benign oulet obstruction):

pouze část mužů s BPE

Berry SJ et al. The development of human benign prostatic hyperplasia with age. J Urol 1984, 132(3), 474-9.

Karcinom prostaty

incidence ca prostaty 73/100.000

v ČR cca 7.000 nových onemocnění ročně

nejčastější ZN u mužů – 17,9%

Benigní hyperplázie prostaty

Co vlastně léčíme?

Léčíme prostatu?

Léčíme symptomy?

Může za všechny symptomy prostata?

Jímací symptomy Mikční symptomy Postmikční symptomy

Urgence Slabý proud moči Odchod moči po ukončení mikce

Frekvence Přerušovaný proud moči Pocit neúplného vyprázdnění

Nykturie Nutnost tlačení při močení

Inkontinence Obtížné spuštění močení

Lower urinary tract symptoms LUTS

BPH vs. LUTS

Může za všechny symptomy dolních močových cest prostata?

Etiologie LUTS

Role urologa

vyloučit Ca P

léčit symptomy DCM

zpomalit progresi

Co nás zajímá před započetím terapie?

Jaké má pacient symptomy?

Má pacient subvezikální obstrukci?

Je pacient v riziku progrese subvezikální obstukce?

LUTS muži vs. ženy

Milsom I, Irwin DE. A Cross-Sectional, Population-Based, Multinational Study of the Prevalence of Overactive Bladder and Lower Urinary Tract Symptoms: Results from the EPIC Study. Eur Urol 2007, Suppl 6, 4-9.

LUTS muži vs. ženy

Milsom I, Irwin DE. A Cross-Sectional, Population-Based, Multinational Study of the Prevalence of Overactive Bladder and Lower Urinary Tract Symptoms: Results from the EPIC Study. Eur Urol 2007, Suppl 6, 4-9.

LUTS muži vs. ženy

Milsom I, Irwin DE. A Cross-Sectional, Population-Based, Multinational Study of the Prevalence of Overactive Bladder and Lower Urinary Tract Symptoms: Results from the EPIC Study. Eur Urol 2007, Suppl 6, 4-9.

LUTS muži vs. ženy

Milsom I, Irwin DE. A Cross-Sectional, Population-Based, Multinational Study of the Prevalence of Overactive Bladder and Lower Urinary Tract Symptoms: Results from the EPIC Study. Eur Urol 2007, Suppl 6, 4-9.

Obstrukční symptomy

Alfa-blokátory

α-blokátory

Relaxace

hladkého

svalstva hrdla

měchýře ?

inhibice alfa-1-receptorů v hrdle moč. měchýře – relaxace hladké svaloviny, pokles dynamické obstrukce

účinek na spinální úrovni

Blokátory 5-alfa-reduktázy

blokáda přeměny testosteron na dihydro-testosteron – primární androgen indukující růst prostaty

efekt – epiteliální atrofie, redukce objemu prostaty, pokles statické obstrukce

Efekt léčby

Alfa-

blokátory

Inhibitory

5-

reduktázy

Zlepšení symptomů/proudu

Počátek úlevy symptomů během

1–2 týdnů

Krátkodobá prevence progrese

symptomů

Udržení symptomatického

benefitu

Snížení objemu prostaty

Udržení snížení objemu prostaty

Snížení dlouhodobého rizika

akutní močové retence

a operace

Alfa-

blokátory

Inhibitory

5-

reduktázy

Zlepšení symptomů/proudu

Počátek úlevy symptomů během

1–2 týdnů

Krátkodobá prevence progrese

symptomů

Udržení symptomatického

benefitu

Snížení objemu prostaty

Udržení snížení objemu prostaty

Snížení dlouhodobého rizika

akutní močové retence

a operace

Čas Čas

Intenzita

benefitu

Intenzita

benefitu

Madersbacher S et al. Eur Urol 2004;46:547–54. Madersbacher S et al. Eur Urol 2007;51:1522–33. Roehrborn C, Heaton J.

Eur Urol Suppl 2006;5:716–21

Je BPE/BOO progresivní onemocnění?

International Prostate Symptome Score (IPSS):

Nárůst IPSS o 0,18 bodů ročně u mužů ve věku 40-79 let

Maximální průtok moči (Qmax):

Snížení Qmax o 2% ročně u mužů ve věku 40-79 let

Jacobsen SJ, et al: Natural history of prostatism: longitudinal changes in voiding symptoms in community dwelling men. J Urol 1996; 155: 595-600

Jak lze definovat progresi u mužů s LUTS a BHP?

Zhoršování symptomů

Zvětšování prostaty (růst BOO) (?)

Zvyšování rizika závažných komplikací (retence moči)

Zvyšování rizika operační léčby

Madersbacher S et al. Eur Urol 2004;46:547–54; McVary KT. Clin Ther 2007;29:387–98

Jacobsen SJ, et al: Natural history of prostatism: longitudinal changes in voiding symptoms in community dwelling men. J Urol 1996; 155: 595-600

Stanovení rizika progrese

obstrukce

muži s BPH ≥ 50 let

středně těžké až těžké příznaky (IPSS ≥12)

objem prostaty ≥ 30 ml

hladina PSA ≥ 1,5 ng/ml

Qmax ≤15 ml/sec

Kumulativní riziko progrese onemocnění

Progrese definována jako nárůst o 4 a více IPSS bodů oproti base-line, akutní

retence moči, inkontinence moči, renální selhání a infekce močových cest

Marberger M, et al: The MTOPS Study: New findings,new insights and clinical implications for the management of BPH.

Eur Urol Suppl 2006; 5: 628-633

CombAT – riziko močové retence nebo operace pro BPH

Vyšší výskyt akutní močové retence nebo operací pro BHP ve skupině s tamsulosinem byl zjevný od 8. měsíce a tento rozdíl se v čase zvětšoval až do 48. měsíce

Relativní snížení rizika o 66 % pro akutní močovou retenci nebo operaci pro BHP při kombinované léčbě v porovnání s tamsulosinem po 4 letech (absolutní snížení rizika o 7,7%)

Roehrborn CG et al. Eur Urol 2010;57:123–31

Roehrborn J Urol 2008

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 měsíc

tamsulosin

-4,8 -4,5 -4,4 -4,3 -4,5 -4,4 -4,7 -4,5

dutasterid

-2,8 -3,4

-4,0 -4,2

-4.8 -4.9 -5.0 -4.9

kombinace

-4,8 -4,8 -5,4 -5,6

-6,0 -6,0 -6,2 -6,2

p<0,001 combination vs. dutasterid

p<0,001 combination vs. tamsulosin

Změn

a IP

SS

bo

dy

-4,9 -5,0 -4,9

Změna IPSS

Kombinace signifikantně více zlepšila příznaky

vs. dutasterid od 3. měsíce, vs. tamsulosin od 9. měsíce

Zlepšení Qmax

Roehrborn et al. J Urol 2008

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

0 6 12 18 24 Treatment month

Změn

a Q

max

m

l/s

p<0.006 combination vs. tam

p<0.006 combination vs. dut

1.2 0.9

1.1 0.9

tamsulosin dutasterid

1.5 1.8 1.9

1.2

kombinace

2.0 2.0 2.3 2.4

Kombinace signifikantně více zlepšila Qmax vs. obě monoterapie od 6. měsíce

2,4

1,9

0,9

Redukce objemu prostaty

*p<0,001 Combination vs. Tamsulosin

Red

ukc

e o

bje

mu

pro

stat

y

ve 2

4. m

ěsíc

i v %

kombinace

dutasterid

tamsulosin

-28,0 -26,9 -30

-25

-20

-15

-10

-5

0 0*

Roehrborn et al. J Urol 2008

Redukce objemu tranzitorní zóny

-22,8

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

10

15

Red

ukc

e o

bje

mu

tra

nzi

torn

í zó

ny

ve

24

. měs

íci v

%

8,8*

-23,4

kombinace

dutasterid

tamsulosin

*p<0.001 Combination vs. Tamsulosin

Roehrborn et al. J Urol 2008

Guidelines

Alfa-blokátory 5ARI Kombinační léčba

(alfa-blokátor + 5ARI)

EAU

U pacientů se středně

těžkými až těžkými

příznaky BHP.

U pacientů se středně těžkými až

těžkými příznaky BHP a zvětšenou

prostatou (> 40 ml); nebo zvýšeným PSA

(>1,4 - 1,6 µg/l).

5ARI mohou zabraňovat progresi

onemocnění s ohledem na AUR a

potřebu chirurgického výkonu.

U pacientů se středně těžkými až těžkými příznaky

BHP, zvětšenou prostatou (> 40 ml) a

sníženým Qmax (riziko progrese BHP).

Kombinovaná terapie není doporučována pro

krátkodobou terapii (< 1 rok).

AUA

U pacientů s obtěžujícími

středně těžkými až

těžkými příznaky BHP

(AUA-SI ≥8)

U pacientů s příznaky BHP

a prokazatelným zvětšením objemu

prostaty. 5ARI mohou být použity k

prevenci progrese LUTS a ke snížení

rizika močové retence a operace prostaty

v budoucnu.

Vhodná a účinná terapie u pacientů s

příznaky BPH a prokazatelným zvětšením objemu

prostaty, zvýšenou hladinou PSA, případně se

zvětšeném objemu prostaty při vyšetření

per rectum.

NICE (UK)

U pacientů se středně

těžkými až těžkými

příznaky BPH

U pacientů s příznaky BHP

a prostatou, která je odhadem větší než

30 ml nebo s PSA >1,4

ng/mL a u pacientů s vysokým

rizikem progrese.

U pacientů s obtěžujícími středně těžkými až

těžkými příznaky BHP a prostatou, která je odhadem

větší než 30 g, nebo hladinou PSA vyšší než 1,4

ng/ml.

Efekt léčby obstrukce

Není to málo, Antone Pavloviči?

Jímací symptomy

Obstrukce OAB

?

Jímací symptomy

Knutson T et al. BHP with coexisting overactive bladder dysfunction – an everyday urologic dilemma. Neurourol Urodyn 2001, 20(3): 237-47.

Sibley GN et al. The physiological response of the detrusor mucsle to experimental bladder outflow obstruction in the pig. Br J Urol 1987, 60(4): 332-6.

Van Venrooij GE et al. Correlation of urodynamic changes with changes in symptoms and well-being after transurethral resection of the prostate. J Urol 2002, 168(2): 605-9.

Laniado ME et al. Serum prostate-specigic antigen to predict the presence of bladdet outlet obstruction in men with urinary symptoms. BJU Int 2004, 94(9): 1283-6.

BOO je prokazatelná u 48-53% mužů s LUTS

BOO je relativně velmi řídká u mužů pod 50 let věku

Detruzorová hyperaktivita je prokazatelná pouze u 50% mužů s BOO

Detruzorová hyperaktivita prokazatelná u 43% mužů bez BOO

Jímací symptomy

Kaplan SA et al. Tolterodine and tamsulosin for treatment of men with lower urinary tract symptoms and overactive bladder: a randomized controlled trial. Jama 2006. 296(19): 2319-28.

Eckhardt MD, van Venrooij GE, Boon TA. Symptoms, prostate volume, and urodynamic findings in elderly male volunteers without and with LUTS and in patients with LUTS suggestive of benign prostatic hyperplasia. Urology 2001, 58(6): 966-71.

Efekt alfa-blokátorů na redukci symptomů OAB je asi 35%

Jímací symptomy odeznívají po chirurgickém odstranění obstrukce v 50%

Opravdu za všechno může „prostata“?

Jímací symptomy

OAB

Stáří organismu

Stáří detruzoru

Obstrukce

Ischemie detruzoru

????????

Léky

Hormonální změny

Neurologické nemoci

Efekt anticholinergika

CNS

Měchýř

Anticholinergika v léčbě LUTS u mužů

J Urol 2006; 175: 999-1004

Anticholinergika v léčbě LUTS u mužů – bezpečnost

Autoři

Počet

pacientů ve

studii

Podávána léčba

Délka

léčby (v

měsících)

PVR (ml) Výskyt AUR IPPS QoL Mikční deníkUrodynamické

parametry

Athanasopoulus

et al. (2003) 50

Tamsulosin vs.

Tamsulosin +

Tolterodin 3 -4,2 0 NR

Zlepšení jen u

kombinované

terapie

(p=0,0003) NR

Qmax zlepšeno v obou

skupinách (p=0,0001;

p=0,02), PdetQmax

pokles jen u

kombinované terapie

(p=0,0082)

Lee et al. (2005) 211

Doxazosin vs.

Doxazosin +

propiverin 2

+20,7

(p=0,002) 0

Zlepšení v obou

skupinách (p<0,05),

jímací symptomy a

urgence zlepšeny

jen u kombinované

terapie

Zlepšení v obou

skupinách

(p<0,05)

Zlepšení polakisurií a

průměrného mikčního objemu

v obou skupinách, při

kombinované terapii zlepšení

výraznější.

Qmax zlepšeno v obou

skupinách (p<0,05)

Kaplan et. al

(2006) 879

Tamsulosin vs.

Tolterodine vs.

Tamsulosin +

Tolterodine vs.

Placebo 3

+25

(p<0,004)

7 pacientů (3

placebo, 2

tolterodine, 2

kombinovaná,

0 tamsulosin)

Zlepšení u

tamsulosinu a

kombinované

terapie (p=0,003;

p=0,007 vs. placebo),

Samotná léčba

tolterodinem bez

zlepšení IPSS

Zlepšení u

kombinované

terapie (=0,003

vs. Placebo)

UUI, počet urgentní episod,

polakisurie a nykturie zlepšeny

při kombinované léčbě

(p<0,005; p=0,003; p<0,001;

p=0,002 vs. placebo); UUI

rovněž zlepšena při samotné

léčbě tolterodinem (p<0,008 vs.

placebo); ve skupině

tamsulosinu bez signifikantního

zlepšení

Qmax a PVR

signifikantně nezměno

v žádné skupině

MacDiarmid et al.

2008) 420

Tamsulosin +

placebo vs.

Tamsulosin +

Oxybutinin 3

Frekvence

výskyt PVR

>300 ml

byla 2,9%

vs. 0,5%,

p=0,12 0

Signifikantní

zlepšení IPSS při

kombinované

terapii vs.

tamsulosin +

placebo (p=0,006)

Signifikantní

zlepšení QoL

při

kombinované

terapii vs.

tamsulosin +

placebo

(p=0,006) NR

Výskyt poklesu Qmax

pod 5ml/s nebyl v obou

skupinách statisticky

signifikantní 3,8% vs.

5,7%, p=0,49)

Shrnutí 1560* 2,86** 23 ml**

7/1560

(0,45%)

* celkem

** průměrná hodnota

Symptomy α1-blokátory Blokátory 5-AR Anticholinergika

BOO (low risc)

BOO (high risc)

OAB

OAB+ BOO

()

Léčebná doporučení

Jakou roli v léčbě BPH mají přírodní preparáty?

Extrakty saw palmetto, pygeum africanum

Jakou roli v léčbě BPH mají přírodní preparáty?

The guidelines committee is unable to make specific recommendations about phytotherapy of male lower urinary tract symptoms because of the heterogeneity of the products and the methodological problems associated with meta-analyses.

Nykturie

Je nykturie symptomem benigní hyperplázie prostaty?

Stížnost na nutnost jít se vymočit v noci

Každá nykturie je předcházena a následována spánkem

Nykturie

Je nykturie symptomem benigní hyperplázie prostaty?

Noční polyurie

hlavní příčina nykturie (70-80%)

definována jako abnormálně vysoká produkce moči během spánku (výdej >20% celkové diurézy u mladých a >33% u starých)

1. Abrams et al. Neurourol Urodyn 2004;23:466 2. Chang et al. Urology 2006;67:541–544; 3. Weiss et al. J Urol 2009:181:538

Europe1

n=845

Japan2

n=41 males only

USA3

n=934

NP Without NP

74%

26%

83%

17% 12%

88%

Noční polyurie u pacientů s nykturií

Noční polyurie

Příčiny

ICHS, hypertenze

chronická žilní nedostatečnost

syndrom spánkové apnoe

léky

stárnutí (porucha diurnálních rytmů, necitlivost k ADH)

…..

Léčba

režimová opatření, desmopressin

Desmopressin v léčbě noční polyurie

syntetický analog ADH

na renální V2 receptory má větší účinek než vasopresin

zvyšuje reabsorpci vody, koncentruje moč a snižuje její produkci

neovlivňuje V1 receptory- absence nežádoucích vasopresorických a uterotonických účinků

maximální sérové hladiny za 1,5 hod. po podání

klinická odpověď cca v 60%

restrikce večerního příjmu tekutin !!

Uri

ne

os

mo

lari

ty (

mO

sm

/L)

Osmolarity

0

300

600

900

1200

0 1 2 3 4 5

Plasma vasopressin (pg/mL)3

0

100

200

300

400

500

600

700

800

Uri

ne

flo

w (

mL

/h)

Flow

Nørgaard et al. Neurourol Urodyn 2007;26:1008–1013

1. Lose et al. Am J Obstet Gynecol 2003;189:1106–1113;

2. Mattiasson et al. BJU Int 2002;89:855–862

Me

an

nu

mb

er

of vo

ids/n

igh

t

Baseline Treatment (3-week double-blind phase)

p<0.0001 p<0.001

n=144 n=151

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

Placebo Desmopressin 0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

Placebo Desmopressin

Women1 Men2

Desmopressin v léčbě noční polyurie

0

50

100

150

200

250

300

Placebo Desmopressin

+24 min

+110 min

+37 min

+130 min

p<0.0001 p<0.001

n=144 n=151

Du

ratio

n o

f firs

t sle

ep

pe

rio

d (

min

)

0

50

100

150

200

250

300

Placebo Desmopressin

Baseline Treatment (3-week double-blind phase)

Women1 Men2

1. Lose et al. Am J Obstet Gynecol 2003;189:1106–1113; 2. Mattiasson et al. BJU Int 2002;89:855–862

Desmopressin v léčbě noční polyurie

Závěry

Muži trpí nejen evakuačními, ale i jímacími symptomy

V etiopatogenezi LUTS není kauzální souvislost mezi jímacími LUTS a BOO (BPH)

Léčba BOO nedostatečně řeší jímací symptomy

Anticholinergika jsou účinná a bezpečná v léčbě jímacích symptomů u mužů

Nykturie je ve většině případů důsledkem noční polyurie

Děkuji za pozornost