GENETIKA KOMPLEXNÍCH GENETIKA KOMPLEXNÍCH ZNAKŮZNAKŮ

(pro Bc. a Mgr. obory ZSF)(pro Bc. a Mgr. obory ZSF)

prof. Ing. Václav Řehout, CSc.prof. Ing. Václav Řehout, CSc.

Skupiny znaků a Skupiny znaků a vlastností vlastností

((rozdílyrozdíly))

• jednoduše dědičné jednoduše dědičné – – monogenní nebo – – monogenní nebo oligogenníoligogenní

• s alternativní s alternativní proměnlivostíproměnlivostí

• bez vlivu prostředí bez vlivu prostředí G=PG=P• studium na všech studium na všech

úrovníchúrovních

KvalitativníKvalitativní

• polygenní polygenní dědičnostídědičností

• s plynulou s plynulou proměnlivostíproměnlivostí

• ovlivnitelné ovlivnitelné prostředím prostředím

G+E=PG+E=P• studium na úrovni studium na úrovni

populace populace (biometrické (biometrické metody)metody)

KvantitativníKvantitativní ((měřitelnéměřitelné))

Polygenní dědičnostPolygenní dědičnost

Protiklad dědičnosti Protiklad dědičnosti monogenní nebo oligogennímonogenní nebo oligogenní

1 gen – štěpení v 1 gen – štěpení v F2F2

2 geny2 geny3 geny3 geny

X genůX genů

1 : 2 : 11 : 2 : 11 : 4 : 6 : 4 : 11 : 4 : 6 : 4 : 1

1 : 6 : 15 : 20 : 15 : 6 : 1 : 6 : 15 : 20 : 15 : 6 : 11

četn

ost

četn

ost

nn

hodnota znaku hodnota znaku xx

xx__

Proměnlivost Proměnlivost kvantitativních znaků a kvantitativních znaků a

vlastnostívlastnostía) a) Diskontinuitní proměnlivost Diskontinuitní proměnlivost

kvalitativních znakůkvalitativních znaků

Proměnlivost Proměnlivost kvantitativních znaků a kvantitativních znaků a

vlastnostívlastnostíb) b) Kontinuitní proměnlivost Kontinuitní proměnlivost

kvantitativních znaků kvantitativních znaků ((Gaussova křivkaGaussova křivka))

Proměnlivost Proměnlivost kvantitativních znaků a kvantitativních znaků a

vlastnostívlastnostíc) c) Quasi-kontinuitní proměnlivost Quasi-kontinuitní proměnlivost

prahových znakůprahových znaků

Třídění kvant. znaků Třídění kvant. znaků z hlediska populačního z hlediska populačního

1. Anatomické rozměry a poměry1. Anatomické rozměry a poměry

2. Psychické funkce2. Psychické funkce

3. Fyziologické parametry3. Fyziologické parametry

Třídění kvant. znaků z hlediska Třídění kvant. znaků z hlediska dědičných onemocněnídědičných onemocnění

• četnost pod 1%četnost pod 1%• rozštěpové vady, srdeční vady, polydaktylie ap.rozštěpové vady, srdeční vady, polydaktylie ap.

1. Vzácné vady a choroby 1. Vzácné vady a choroby

• četnost menší než 5%četnost menší než 5%

• řada těžkých duševních onemocnění : řada těžkých duševních onemocnění : - schizofrénie, slabomyslnost - schizofrénie, slabomyslnost ((oligofrénieoligofrénie), aj.), aj.

2. Vady a choroby se střední četností2. Vady a choroby se střední četností

• hypertense, diabetes, vředové poruchy hypertense, diabetes, vředové poruchy žaludku, atopie aj.žaludku, atopie aj.

3. Vady a choroby s vysokou populační 3. Vady a choroby s vysokou populační frekvencífrekvencí

Studium dědičnosti Studium dědičnosti kvantitativních znakůkvantitativních znaků

FENOTYPFENOTYP je součet genotypových hodnot na jednotlivých lokusech je součet genotypových hodnot na jednotlivých lokusech a uplatnění vlivu prostředí (aditivita) a uplatnění vlivu prostředí (aditivita)

ZÁKLADNÍ CÍLZÁKLADNÍ CÍL – stanovit podíl – stanovit podíl genotypu a prostředí na genotypu a prostředí na proměnlivosti daného znakuproměnlivosti daného znaku

Složky fenotypové Složky fenotypové proměnlivostiproměnlivosti

var (P)var (P)

var (G)var (G) var (E)var (E)

2cov (GE)2cov (GE)

var (A)var (A) var var (D)(D)

var (I)var (I) var var (E(Epp))

var var (E(Ett))

Studium dědičnosti Studium dědičnosti kvantitativních znakůkvantitativních znaků

MATEMATICKO BIOMETRICKÝMIMATEMATICKO BIOMETRICKÝMI metodami se stanoví metodami se stanoví genotypová, prostřeďová a fenotypová proměnlivost daného znakugenotypová, prostřeďová a fenotypová proměnlivost daného znaku

Vp = Vg + VeVp = Vg + Ve

Studium dědičnosti Studium dědičnosti kvantitativních znakůkvantitativních znaků

Z POMĚRUZ POMĚRU Vg a Vp se stanoví Vg a Vp se stanoví základní genetický parametr základní genetický parametr kvantitativních znakůkvantitativních znaků

DĚDIVOST NEBO-LI HERIABILITADĚDIVOST NEBO-LI HERIABILITA

hh22= == =Vg VgVg Vg

Vp Vg+VeVp Vg+Ve

Základní genetické Základní genetické parametryparametry

a) dědivost:a) dědivost:

hh22==var (G)var (G)

var (P)var (P)

Metody výpočtu Metody výpočtu koeficientu dědivostikoeficientu dědivosti

•odhad na základě podobnosti rodičů a potomkůodhad na základě podobnosti rodičů a potomků

•odhad na základě rozkladu fenotypové proměnlivostiodhad na základě rozkladu fenotypové proměnlivosti

•odhad pomocí neparametrických metododhad pomocí neparametrických metod

•odhad ze selekčních experimentůodhad ze selekčních experimentů

Modelové hodnoty Modelové hodnoty koeficientů dědivostikoeficientů dědivosti

var(P)var(P) var(G)var(G) va(E)va(E) hh22 hh22(%)(%)

33 33 00 1,001,00 10010044 33 11 0,750,75 757566 33 33 0,500,50 50501212 33 99 0,250,25 252500 00 33 0,000,00 00

Intervaly hIntervaly h22

0,00 - 0,40 nízká0,00 - 0,40 nízká

0,41 - 0,70 střední0,41 - 0,70 střední

0,71 - 1,00 vysoká0,71 - 1,00 vysoká

Např: Např:

nízká - cukrovka, žaludeční nízká - cukrovka, žaludeční vředyvředy

střední - astmastřední - astma

vysoká - luxace kloubů, vysoká - luxace kloubů, obezitaobezita

Výpočet hVýpočet h22

•řada metodřada metod

•

•

• analýza proměnlivosti:analýza proměnlivosti:

hh22= == =σσ22

g g σσ22gg

σσ22pp σσ22

g g ++σσ22ee

Výpočet hVýpočet h22

•Studium dvojčat - Studium dvojčat - korelacekorelacerrxxMZ rMZ rxxDZ DZ

t2 = 2(rt2 = 2(rxxMZ - rMZ - rxxDZ)DZ)

x = sledovaný znak x = sledovaný znak

MZ = monozygotická dvojčataMZ = monozygotická dvojčata

DZ = dizygotická dvojčataDZ = dizygotická dvojčata

Rx = korelační koeficientRx = korelační koeficient

Výpočet hVýpočet h22

•Studium dvojčat - Studium dvojčat - variancevariance

hh22 = =

platí, že Vplatí, že VDZDZ > V > VMZMZ

VVDZDZ - V - VMZMZ

VVDZDZ

Stupeň příbuznosti Stupeň příbuznosti a sdílení alela sdílení alel

Vstah k probandoviPodíl s probandem

sdílených alelMonozygotická Monozygotická

dvojčatadvojčata11

Příbuzní prvního Příbuzní prvního stupněstupně

1/21/2

Příbuzní druhého Příbuzní druhého stupněstupně

1/41/4

Příbuzní třetího stupněPříbuzní třetího stupně 1/81/8

Konkordace MZ a DZ Konkordace MZ a DZ dvojčatdvojčat

OnemocněníKonkordace (%)

MZ DZ

Netraumatická epilepsieNetraumatická epilepsie 7070 66

Roztroušená sklerózaRoztroušená skleróza 17,817,8 22

Diabetes mellitus 1. typuDiabetes mellitus 1. typu 4040 4,84,8

SchizofrenieSchizofrenie 5353 1515

OsteoartrózaOsteoartróza 3232 1616

Revmatidní artritidaRevmatidní artritida 12,312,3 3,53,5

PsoriázaPsoriáza 7272 1515

Roštěp rtu s/bez rozštěpu patraRoštěp rtu s/bez rozštěpu patra 3030 55

Systémový lupus erythematodesSystémový lupus erythematodes 2222 00

Fenotypové změny Fenotypové změny biochemických parametrůbiochemických parametrů

   TCTC HDL-CHDL-C LDL-CLDL-C TAGTAG apoBapoB apoEapoE apoAIVapoAIV

Genetické Genetické faktoryfaktory

53%53% 46%46% 51%51% 52%52% 52%52% 37%37% 0%0%

Faktory Faktory prostředíprostředí

47%47% 54%54% 49%49% 48%48% 48%48% 63%63% 100%100%

TC - celkový cholesterolTC - celkový cholesterol

Heritabilita genetických Heritabilita genetických rizikových faktorů pro vznik rizikových faktorů pro vznik

ICHSICHSFaktorFaktor HeritabilitaHeritabilita

zvýšený LDL-C a VLDL-Czvýšený LDL-C a VLDL-C 40-40-60%60%zvýšený LP(a)zvýšený LP(a) asiasi90%90%

zvýšený podíl malých denzních LDL zvýšený podíl malých denzních LDL částicčástic

25-25-50%50%

nízký HDL-Cnízký HDL-C 45-45-75%75%zvýšené tricylgycerolyzvýšené tricylgyceroly 40-40-80%80%

zvýšené BMI/viscerální typ obezityzvýšené BMI/viscerální typ obezity 25-25-60%60%zvýšený systolický TKzvýšený systolický TK 50-50-70%70%zvýšený diastolický TKzvýšený diastolický TK 50-50-65%65%zvýšený mellitus typ 2zvýšený mellitus typ 2 40-40-80%80%

zvýšený fibrinogenzvýšený fibrinogen 20-20-50%50%zvýšený hsCRPzvýšený hsCRP dodo40%40%

zvýšená anamnéza s IMzvýšená anamnéza s IM 25-25-60%60%

Frekvence různých typů Frekvence různých typů dědičných onemocněnídědičných onemocnění

Typ dědičnostiTyp dědičnosti

Incidence při Incidence při poroduporodu

Prevalence ve věku Prevalence ve věku 25 let 25 let

Prevalence Prevalence v populaciv populaci

(na 1000)(na 1000) (na 1000)(na 1000) (na 1000)(na 1000)

Onemocnění Onemocnění způsobená způsobená

genomovými genomovými a chromozomovými a chromozomovými

mutacemimutacemi

66 1,81,8 3,83,8

Onemocnění Onemocnění způsobená mutacemi způsobená mutacemi

jednoho genujednoho genu1010 3,63,6 2020

Onemocnní s Onemocnní s multifaktoriální multifaktoriální

dědičnostídědičností~50~50 ~50~50 ~600~600

Polygenně dědičné vady a Polygenně dědičné vady a chorobychoroby

Vady a choroby s nízkou četností <1% Vady a choroby s nízkou četností <1% VVV: rozštěpy obličeje nebo nervové trubice, srdeční vady VVV: rozštěpy obličeje nebo nervové trubice, srdeční vady

nesprávný vývin kyčelních kloubů, zúžení jícnu (stenóza nesprávný vývin kyčelních kloubů, zúžení jícnu (stenóza pyloru) (VVV vznikají během embryogeneze)pyloru) (VVV vznikají během embryogeneze)

Vady a choroby se střední četností (<5%)Vady a choroby se střední četností (<5%)schizofrenie(rozštěp osobnosti), maniodepresivita(bipolární schizofrenie(rozštěp osobnosti), maniodepresivita(bipolární

psychóza), slabomyslnost(oligofrénie)psychóza), slabomyslnost(oligofrénie)manifestace během pozdního věkumanifestace během pozdního věku

Vady a choroby s vysokou četností (>5%)Vady a choroby s vysokou četností (>5%)hypertenze (vysoký krevní tlak), diabetes mellitus II (cukrovka hypertenze (vysoký krevní tlak), diabetes mellitus II (cukrovka

druhého typu), poruchy imunity (alergie –např. astma, druhého typu), poruchy imunity (alergie –např. astma, atopie)atopie)

Relativní riziko Relativní riziko λλ

Vyjadřuje kolikrát častěji se Vyjadřuje kolikrát častěji se pravděpodobně vyskytne pravděpodobně vyskytne onemocnění u příbuzného ve onemocnění u příbuzného ve srovnání s obecnám rizikem srovnání s obecnám rizikem populacepopulace

např: např: DM 1. typu 15x častějiDM 1. typu 15x častějiDM 2. typu 3x častějiDM 2. typu 3x častěji

Diabetes mellitusDiabetes mellitus

1. typu1. typu

•0,4% obyvatel ČR0,4% obyvatel ČR

•hlavně v dětství a mladším věkuhlavně v dětství a mladším věku

•porucha syntézy inzulinuporucha syntézy inzulinu

•gen. dispozice + ??? faktorygen. dispozice + ??? faktory

•λ = 15λ = 15

Diabetes mellitusDiabetes mellitus

2. typu2. typu

•7% obyvatal ČR7% obyvatal ČR

•snížená citlivost tkání na inzulinsnížená citlivost tkání na inzulin

•genegické dispozice + životní stylgenegické dispozice + životní styl

•λ = 3λ = 3

Riziko DM-1 Riziko DM-1 podle příbuzenského vztahupodle příbuzenského vztahu

Příbuzenský vztahPříbuzenský vztah Riziko probandaRiziko probanda

Běžná populaceBěžná populace 0,4 - 0,5 %0,4 - 0,5 %

     

SourozenecSourozenec   

HLA - monozHLA - monozyygotní dvojče pacienta DM-1gotní dvojče pacienta DM-1 20-50%20-50%

HLA - identický sourozenec pacienta s DM-1HLA - identický sourozenec pacienta s DM-1 12-24%12-24%

HLA - haploidentický sourozenec pacienta s DM-1HLA - haploidentický sourozenec pacienta s DM-1 4-7%4-7%

HLA - neidentický sourozenecHLA - neidentický sourozenec 1-2%1-2%

DětiDěti   

DM-1 má odecDM-1 má odec 4*-6%4*-6%

DM-1 má matka ve věku < 25 letDM-1 má matka ve věku < 25 let 4%4%

DM-1 má matka ve věku > 25 letDM-1 má matka ve věku > 25 let 1%1%

DM-2 mají oba rodičeDM-2 mají oba rodiče 25-30%25-30%

Když rodič trpí PEAS*Když rodič trpí PEAS* 50%50%

Riziko DM-2Riziko DM-2podle příbuzenského vztahupodle příbuzenského vztahu

Příbuzenský vztahPříbuzenský vztah Riziko probandaRiziko probanda

Běžná populaceBěžná populace 10 - 15 %10 - 15 %

Jednovaječné dvojče Jednovaječné dvojče (monozygotní) dvojče pacienta s (monozygotní) dvojče pacienta s DM-2DM-2

70 - 80 %70 - 80 %

Heterozygtní dvojče pacienta s Heterozygtní dvojče pacienta s DM-2DM-2

40%40%

Sourozenci pacienta s DM-2Sourozenci pacienta s DM-2 25 - 40 %25 - 40 %

DM-2 má jeden z rodičůDM-2 má jeden z rodičů 25 - 30 %25 - 30 %

DM-2 mají oba rodičeDM-2 mají oba rodiče 50%50%

Geny, při kterých se Geny, při kterých se předpokládá účast v předpokládá účast v

patogenézi DM-2patogenézi DM-2

GenGen ChromozomChromozom

PPARGPPARG 3p253p25

ADRB3ADRB3 8p12-p11.28p12-p11.2

FABP2FABP2 4q25-314q25-31

IRS1IRS1 2q362q36

PPP1R3APPP1R3A 7q31.1-q31.27q31.1-q31.2

KCJ11ABCC8KCJ11ABCC8 11p15.111p15.1

PGC-1PGC-1 4p15.14p15.1

APM1APM1 3q273q27

Korelace mezi průměrnou Korelace mezi průměrnou tělesnou výškou rodičů a dětítělesnou výškou rodičů a dětí

Distribuce tělěsné výškyDistribuce tělěsné výšky

Hierarchie v genetice Hierarchie v genetice srdečních chorobsrdečních chorob

Charakteristika kandidátských Charakteristika kandidátských genů v procesu aterogenezygenů v procesu aterogenezy

Je jím každý gen, jehož genový Je jím každý gen, jehož genový produkt:produkt:1.1.Má změněnou strukturu a ovlivňuje metabolizmus Má změněnou strukturu a ovlivňuje metabolizmus lipidů, lipoprotinů, polipoproteinů, receptorů a enzymů lipidů, lipoprotinů, polipoproteinů, receptorů a enzymů zučastňujících se na metabolizmu tvorbě resorpcii, zučastňujících se na metabolizmu tvorbě resorpcii, transportě a katabolizmu lipidůtransportě a katabolizmu lipidů2.2.Je změněný v příslušných metabolických procesů, Je změněný v příslušných metabolických procesů, zejména trombogenézy, trombolýzy anebo fibrinolýzyzejména trombogenézy, trombolýzy anebo fibrinolýzy3.3.Má za následek výraznou a více-méně trvalou Má za následek výraznou a více-méně trvalou endoteliární dysfunkciendoteliární dysfunkci4.4.Je součástí trvalé hyperinflamační odpovědiJe součástí trvalé hyperinflamační odpovědi5.5.Postihuje regulaci tlaku krve v koronárním řečištiPostihuje regulaci tlaku krve v koronárním řečišti6.6.Postihuje regulaci systémového krevního tlakuPostihuje regulaci systémového krevního tlaku7.7.Zučastňuje se na tvorbě a růstu aterosklerotických Zučastňuje se na tvorbě a růstu aterosklerotických změnzměn8.8.Genový produkt má podíl na vývoji koronárních tepen Genový produkt má podíl na vývoji koronárních tepen

Rizikové faktory pro vznik Rizikové faktory pro vznik předčasné aterosklerózypředčasné aterosklerózy

Neovlivnitelné rizikové faktoryNeovlivnitelné rizikové faktory•Rodinná anamnéza s výskytem ICHS, mozkové příhody Rodinná anamnéza s výskytem ICHS, mozkové příhody či oběhové choroby periferních tepen u přímého či oběhové choroby periferních tepen u přímého příbuzného (muže do věku 55 let a ženy do věku 65 let)příbuzného (muže do věku 55 let a ženy do věku 65 let)

Ovlivnitelné rizikové faktoryOvlivnitelné rizikové faktory•Zvýšený celkový choresterol, LDL, tricylglycerolyZvýšený celkový choresterol, LDL, tricylglyceroly•HDL-choresterol do 0,9 mmol/lHDL-choresterol do 0,9 mmol/l•Kouření cigaretKouření cigaret•HypertenzeHypertenze•Obezita(Obezita(>> 95%) 95%)•Nedostatek tělesné aktivityNedostatek tělesné aktivity•Diabetes mellitusDiabetes mellitus•Trombogenní faktoryTrombogenní faktory•Zvýšená koncentrace homocysteinuZvýšená koncentrace homocysteinu•Hyperinflamační odpověď (zvýšení CRP > 3,3 mg/l)Hyperinflamační odpověď (zvýšení CRP > 3,3 mg/l)

PŘÍKLADYPŘÍKLADY

DALŠÍDALŠÍ

Podíly relativní rizika Podíly relativní rizika λλrrOnemocnění Vztah λr

SchizofrenieSchizofrenie MZ dvojčataMZ dvojčata 4848SourozenciSourozenci 1212

AutismusAutismus MZ dvojčataMZ dvojčata 20002000SourozenciSourozenci 150150

Maniodepresivní (bipolární) Maniodepresivní (bipolární) poruchaporucha

MZ dvojčataMZ dvojčata 6060

SourozenciSourozenci 77

Diabetes mellitus I. typuDiabetes mellitus I. typu MZ dvojčataMZ dvojčata 8080SourozenciSourozenci 1212

Crohnova chorobaCrohnova choroba MZ dvojčataMZ dvojčata 840840SourozenciSourozenci 2525

Roztroušená sklerózaRoztroušená skleróza MZ dvojčataMZ dvojčata 800800SourozenciSourozenci 2424

MZ = monozygotická

Rizika diabetu 1. typu u Rizika diabetu 1. typu u sourozenců probandů s sourozenců probandů s

diabetem 1. typudiabetem 1. typu

Rozsah sdílení MHC haplotypu

riziko diabetu 1. typu u sourozence probanda s diabetem 1. typu (%)

Proband a sourozenec Proband a sourozenec sdílejí DR3/DR4sdílejí DR3/DR4

2020

Proband a sourozenec Proband a sourozenec sdílejí jakékoli 2 sdílejí jakékoli 2

haplotypyhaplotypy1313

Proband a sourozenec Proband a sourozenec sdílejí jakýkoliv 1 sdílejí jakýkoliv 1

haplotyphaplotyp55

Proband a sourozenec Proband a sourozenec nesdílejí žádný haplotypnesdílejí žádný haplotyp

22

Onemocnění s mendelistickým Onemocnění s mendelistickým typem dědičnosti ve vztahu k typem dědičnosti ve vztahu k

ICHS a IMICHS a IM

OnemocněníOnemocněníZpůsob Způsob

dědičnostidědičnostiMetabolický syndromMetabolický syndrom MFMF

Apolipoprotein (a) polymorfizmus/excess Lp(a)Apolipoprotein (a) polymorfizmus/excess Lp(a) ADAD

Apolipoprotein A-1 deficienceApolipoprotein A-1 deficience AD,ARAD,AR

Aterogenní lipoproteinový fonotyp (ALP)Aterogenní lipoproteinový fonotyp (ALP) AD,MFAD,MF

Dysekce koronárních artérií - spontánníDysekce koronárních artérií - spontánní ADAD

Familiární kombinovaná hyperlipidémieFamiliární kombinovaná hyperlipidémie AD, MFAD, MF

FamiliárníFamiliární hypercholesterolémia, autozomálně recesivníhypercholesterolémia, autozomálně recesivní

ARAR

Relativní frekvence alel APOE Relativní frekvence alel APOE v souboru 1 380 v souboru 1 380

jedinců slovenské populacejedinců slovenské populace

   APOE2APOE2 APOE3APOE3 APOE4APOE4

Zdraví dárciZdraví dárci 0,0900,090 0,7890,789 0,1140,114

DnaDna 0,1290,129 0,7760,776 0,0940,094

Oblitrujůca aterosklroza Oblitrujůca aterosklroza končetinkončetin

0,1290,129 0,7760,776 0,0940,094

Infarkt myokarduInfarkt myokardu 0,2600,260 0,7000,700 0,4000,400

Ischemická choroba srdceIschemická choroba srdce 0,2550,255 0,6870,687 0,5700,570

Ictus haemorrhagicusIctus haemorrhagicus 0,3100,310 0,6620,662 0,2800,280