Hereditární nádorové syndromy GIT –přehled problematiky

Pavel FabianOddělení onkologické patologie, MOÚ Brno

XXV. ČS sjezd patologů, Mikulov, 2018

Hereditární nádorové syndromys projevy v GIT

• Polypózní syndromy– Adenomové

– Hamartomové

• Nepolypózní syndromy

Non- hereditární GI polypózy

• Inflammatory and postinflammatory

• Lymphoid– Lymphoid hyperplasia

– Lymphoma

• Lipomatosis

• Angiomatosis

• Leiomyomatosis

• Pneumatosis cystoides intestinalis

• Cronkhite-Canada syndrome

• Cap iflammatory polyposis

Familiární adenomová polypóza

• Dědičnost: AD

• Frekvence: 1:7 000 -10 000

• Mutace v genech: APC

• Funkce/dráha: Wnt – beta catenin

Familiární adenomová polypóza

• Typ polypů: konvenční tubulární adenomy, LG>HG

• Typický počet polypů: stovky až tisíce polypů, často kobercové

• Výskyt polypů od věku: 10 – 15

• Typická lokalizace polypů: colon– Méně duodenum, žaludek…

• Aberantní kryptální fokus – více než 2 = FAP

Familiární adenomová polypóza

• Celoživotní riziko vzniku malignity: až 100%

• Vrchol incidence malignit: pod 40

• Typické malignity: CRC, periampulární ca, štítná žláza (ženy, papil.), NET pankreatu a hypofýzy, uroteliální ca, hepatoblastom (muži)

Familiární adenomová polypóza

• Asociované léze: CHRPE (kongenitální hyperplázie pigmentového epitelu sítnice) abnormality zubů, osteomy čelisti, exostózy, endostózy, epidermoidní cysty, trichoepiteliom, desmoid, zejména mesenteria a RP (více ženy, po chirurg. výkonu).

• Fundic gland polyps: 20-60% postižených , histologie nespecifická, ale dysplázie vysoce suspektní z FAP

Familiární adenomová polypóza

– Gardnerův syndrom –• zcela v intencích klasické FAP

– Atenuovaná FAP – aFAP • 30 – 100 polypů, často s šetřením rekta, pozdnější

nástup o 10 – 15 let, riziko CRC „jen“ 70%

– Turcotův syndrom (polypóza + mozkový tumor)• APC mutace = medulloblastom

• MMR mutace = glioblastom a jiné

• Způsobeno genotypicko – fenotypickou korelací– Místo mutace koreluje s fenotypem (např. CHRPE, desmoidy)

Gastric adenocarcinoma and proximal polyposis

of the stomach (GAPPS)

• Dědičnost: AD s nekompletní penetrancí

• Frekvence: ?

• Mutace v genech: 1B promotor APC

• Funkce/dráha: Wnt – beta catenin

• Celoživotní riziko vzniku malignity: ?

• Vrchol incidence malignit: ?

• Typické malignity: intestinální karcinom žaludku

GAPPS

• Asociované léze: mnohočené fundic gland polyps: histologie nespecifická, ale dysplázie vysoce suspektní z GAPPS

• Surgical Pathology 10 (2017) 931–945

Peutz – Jeghersův sydnrom

• Dědičnost: AD

• Frekvence: 1: 25 000 -120 000

• Mutace v genech: STK11 (LKB1)

• Funkce/dráha: interaguje s p53 zprostředkovanou apoptózou

Peutz – Jeghersův sydnrom

• Typ polypů: PJP

• Typický počet polypů: desítky, často do 20

• Výskyt polypů od věku: dětství

• Typická lokalizace polypů: celý GIT, nejvíce tenké střevo

Peutz – Jeghersův sydnrom

• Celoživotní riziko vzniku malignity: až 85%

• Vrchol incidence malignit: ??

• Typické malignity: mamma, CRC, – téměř všechny GIT a gynek. tumory

– Sertoli cell u mužů

• Specifické tumory: – ovarian sex cord tumor with annular tubules

– endocervikální mucinózní gastrického typu „adenoma malignum, minimal deviation adenocarcinoma“

Peutz – Jeghersův sydnrom

• Asociované léze: mukokutánní pigmentace (periorificiální lentiginóza), hamartomové polypy v močových a dýchacích cestách

Lynchův syndrom

• Dědičnost: AD

• Frekvence: 1:200 -2 000 !!!

• Mutace v genech: MMR, EPCAM, EXO1

• Funkce/dráha: opravy DNA (MMR)

Lynchův syndrom

• Typ polypů: vilózní, často HG dysplázie– Ojediněle i serrated léze

– Nejde o polypózu

• Aberantní MMR deficientní kryptální fokus

• PLosOne, 2015; 10(3): e0121980.

Lynchův syndrom

• Celoživotní riziko vzniku malignity: až 80%

• Vrchol incidence malignit: pod 45-50

• Typické malignity: CRC, endometrium,

ovarium, mamma, uroteliální ca, žaludek…

Lynchův syndrom

• Asociované léze: nejsou známy

• Varianta:

• Muir-Torre– Sebaceózní tumory,keratoakantomy

Syndromy se překrývají na úrovní fenotypu i genotypu

Sdruženy s poruchou funkce:

• Opravných mechanizmů DNA

• Wnt-beta cateninové dráhy

• AKT kinázové dráhy

• TGF beta dráhy

Jsou možnosti skríningu?

• Zvažuje se plošné vyšetřování MMR proteinů u vybraných skupin tumorů (CRC, endometrium)

• Děkuji za pozornost

MUTYH- asociovaná polypóza (MAP)

• Dědičnost: AR!

• Frekvence: 1: cca 100 000

• Mutace v genech: MUTYH

• Funkce/dráha: reparace DNA (BER)

MUTYH- asociovaná polypóza (MAP)

• Typ polypů: konvenční tubulární adenomy, hyperplastické polypy, méně i SSA/P

• Typický počet polypů: desítky až stovky

• Lokalizace polypů: celý GIT

• Výskyt polypů od věku: ??

MUTYH- asociovaná polypóza (MAP)

• Celoživotní riziko vzniku malignity: až 80%

• Vrchol incidence malignit: 45-50

• Typické malignity: CRC,– Ostatní malignity jen s minimálně zvýšeným

rizikem

Polymerase proof reading associated polyposis

• Dědičnost: AD

• Frekvence: ???

• Mutace v genech: POLE, POLD1

• Funkce/dráha: reparace DNA

Polymerase proof reading associated polyposis

• Typ polypů: konvenční tubulární adenomy

• Typický počet polypů: jednotky

• Výskyt polypů od věku: ??

• Typická lokalizace polypů: výhradně colon

Polymerase proof reading associated polyposis

• Celoživotní riziko vzniku malignity: mírně vyšší

• Vrchol incidence malignit: 54

• Typické malignity: CRC, endometrium– POLE mutace – melanom, mamma, ovarium,

plíce, prostata

• Associované léze nejsou

NTHL1 associated tumor syndrome

• Dědičnost: AR!

• Frekvence: ??

• Mutace v genech: NTHL1

• Funkce/dráha: reparace DNA (BER)

NTHL1 associated tumor syndrome

• Typ polypů: konvenční tubulární adenomy, serrated léze

• Typický počet polypů: desítky

• Výskyt polypů od věku: ??

• Typická lokalizace polypů: výhradně colon

NTHL1 associated tumor syndrome

• Celoživotní riziko vzniku malignity: ??

• Vrchol incidence malignit: 40 - 67

• Typické malignity: CRC, mamma (50%), štítná žláza, endometrium, duodenum, prostata, pankreas, mozek

• Associované léze nejsou

Serrated polyposis syndrome

• Dědičnost: ??? AD, AR, familiární i nezjištěná

• Frekvence: 1: 100 000

• Mutace v genech: RNF43, MBD4, MUTYH

• Funkce/dráha: Wnt – beta catenin

Serrated polyposis syndrome

• Typ polypů: serrated léze jakéhokoliv typu

• Typický počet polypů: 5 - 100

• Výskyt polypů od věku: ??

• Typická lokalizace polypů: výhradně colon

Serrated polyposis syndrome

• Celoživotní riziko vzniku malignity: 35-70%

• Vrchol incidence malignit: ??

• Typické malignity: CRC

• Associované léze nejsou

Birt Hogg Dube syndrome

• Dědičnost: AD

• Frekvence: ??

• Mutace v genech: FLCN (folliculin)

• Funkce/dráha: různé, včetně AKT-mTOR pathway

Birt Hogg Dube syndrome

• Typ polypů: konvenční adenomy

• Typický počet polypů: ???

• Výskyt polypů od věku: ??

• Typická lokalizace polypů: výhradně colon

Birt Hogg Dube syndrome

• Celoživotní riziko vzniku malignity: ??

• Vrchol incidence malignit: ??

• Typické malignity: chromofobní renální

karcinom

• Associované léze: fibrofolliculom, trichodiskom, plicní cysty + spontaneous pneumothorax

Hereditary mixed polyposis syndrome

• Dědičnost: AD

• Frekvence: několik rodin Ashkenazi původu

• Mutace v genech: BMPR1A, SCG5, GREM1, CRAC1

• Funkce/dráha: TGF beta pathway

Hereditary mixed polyposis syndrome

• Typ polypů: konvenční tubulární adenomy, serrated léze, juvenilní polypy

• Typický počet polypů: desítky

• Výskyt polypů od věku: ??

• Typická lokalizace polypů: výhradně colon

Hereditary mixed polyposis syndrome

• Celoživotní riziko vzniku malignity: ??

• Vrchol incidence malignit: ??

• Typické malignity: CRC

• Associované léze nejsou

Juvenile polyposis syndrome

• Dědičnost: AD

• Frekvence: 1: 100 000 -160 000

• Mutace v genech: BMPR1A, SMAD4

• Funkce/dráha: TGF-beta pathway

Juvenile polyposis syndrome

• Typ polypů: juvenilní

• Typický počet polypů: 5 – 500 – (do 2 juvenilních polypů – bez rizika)

• Výskyt polypů od věku: pod 20, i ranné dětství

• Typická lokalizace polypů: celý GIT

Juvenile polyposis syndrome

• Celoživotní riziko vzniku malignity: 10 -68%

• Vrchol incidence malignit: ??

• Typické malignity: CRC, žaludek, duodenum, pankreas

Juvenile polyposis syndrome

• Intestinální malrotace, polydactylia, rozštěp patra, mentální retardace a daší malformace

PTEN hamartomatous tumor syndrome

• Dědičnost: AD

• Frekvence: 1: 200 000

• Mutace v genech: PTEN, – SDHB, SDHD, KLLN

• Funkce/dráha: MAPK/AKT

PTEN hamartomatous tumor syndrome

• Typ polypů: juvenilní a jiné hamartomové – Ganglioneuromatózní či tuková tkáň, lymfoidní

hyperplázie

• Typický počet polypů: ???

• Výskyt polypů od věku: dětství

• Typická lokalizace polypů: celý GIT, nejvíce tenké střevo

PTEN hamartomatous tumor syndrome

• Celoživotní riziko vzniku malignity: až 85%

• Vrchol incidence malignit: ??

• Typické malignity: mamma, štítná žláza (folikulární), pankreas, ovarium, testis, plíce, endometrium, CRC, ledviny, melanom

PTEN hamartomatous tumor syndrome

• Asociované léze: papilomy dutiny ústní, trichilemmomy, Lhermitte-Duclos disease (dysplastic gangliocytoma of the cerebellum), macrocefalie, mentální retardace, poruchy autistického spektra,

PTEN hamartomatous tumor syndrome

• Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome (BRR)

• Varianta s podobným klinickým obrazem a spektrem malignit– makrocefalie, mentální retardace, lipomatóza,

hemangiomatóza, pigmentové makuly penisu

Gorlin - Goltzův syndrom

• Dědičnost: AD

• Frekvence: 1: 31 000

• Mutace v genech: PTCH

• Funkce/dráha:

Gorlin - Goltzův syndrom

• Typ polypů: hamartomové

• Typický počet polypů: ???

• Výskyt polypů od věku: ??

• Typická lokalizace polypů: výhradně žaludek

Gorlin - Goltzův syndrom

• Celoživotní riziko vzniku malignity: ??

• Vrchol incidence malignit: ??

• Typické malignity: mnohočetné basaliomy kůže

Gorlin - Goltzův syndrom

• Asociované léze: kostní cysty, keratocystické odontogenní tumory, macrocefalie, obrovské čelo, fibromy srdce a ovárií

Familiární žaludeční polypóza

• Dědičnost: AD

• Typ polypů: hyperplastické, juvenilní, fundic gland

• Typický počet polypů: 50

• Typická lokalizace polypů: výhradně žaludek

• Asociace: psoriáza

• Malignita: karcinom žaludku, nízké riziko

Hereditární difúzní karcinom žaludku

• Dědičnost: AD

• Frekvence: ??

• Mutace v genech: CDH1, CTNNA1

• Funkce/dráha: Wnt - beta catenin pathway

• Typ polypů: žádné

• Asociované léze: rozštěp rtu nebo patra

Hereditární difúzní karcinom žaludku

• Celoživotní riziko vzniku malignity: 80%

• Vrchol incidence malignit: ??

• Typické malignity: difúzní karcinom žaludku, lobulární karcinom prsu

• Lancet Oncol 2015; 16: e60–70

• Surgical Pathology 10 (2017) 931–945

Další

• MEN 2B, NF1 – polypózní ganglioneuromy a neurofibromy GIT

• Hereditální melanom – ca pankreatu

• Li Fraumeni - výjimečně GIT

• BRCA1/2 - pankreas