Jak můžeme pomoci dětem Jak můžeme pomoci dětem se syndromem Prader-Willi?se syndromem Prader-Willi?Jak můžeme pomoci dětem Jak můžeme pomoci dětem se syndromem Prader-Willi?se syndromem Prader-Willi?

Jiřina Zapletalová

Dětská klinika LF UP a FN Olomouc

XVII. Endokrinologické dny, Piešťany

Syndrom Prader-Willi Syndrom Prader-Willi (diagnostika)(diagnostika)

Syndrom Prader-Willi Syndrom Prader-Willi (diagnostika)(diagnostika)

70-75% delece70-75% delece

20-25% maternální disomie, translokace20-25% maternální disomie, translokace

Frekvence v populaci 1:15.000Frekvence v populaci 1:15.000

V ČR žije asi 500-600 pacientů s PWSV ČR žije asi 500-600 pacientů s PWS

15q11-q1315q11-q1315q11-q1315q11-q13

• Svalová hypotonie v novorozeneckém a kojeneckém věku

• Potíže s příjmem potravy a neprospívání během l. roku života

• Nápadný nárůst hmotnosti mezi 1. až 6. rokem věku

• Charakteristické rysy v obličeji

• Hypogonadismus

• Mentální retardace nebo problémy s učením

• Hyperfágie až posedlost jídlem

• Delece 15q11-q13 nebo jiné abnormity v této oblasti

Syndrom Prader-Willi -Syndrom Prader-Willi -diagnostikadiagnostika

(Hlavní „velká“ kritéria, každé 1bod)(Hlavní „velká“ kritéria, každé 1bod)

Syndrom Prader-Willi -Syndrom Prader-Willi -diagnostikadiagnostika

(Hlavní „velká“ kritéria, každé 1bod)(Hlavní „velká“ kritéria, každé 1bod)

• Matka udává v těhotenství sníženou hybnost plodu

• Problémy s chováním: záchvaty vzteku, obsesivní jednání, svárlivost, rigidita, tvrdohlavost, krádeže, lži (5 a více)

• Poruchy spánku nebo spánkové apnoe

• Malý vzrůst

• Světlejší vlasy, pleť a oči vzhledem ke genetické dispozici

• Drobná akra vzhledem ke věku a k výšce

• Nápadně úzké dlaně s ostrým ulnárním okrajem

• Esotropie nebo myopie

• Viskózní sliny

• Poruchy výslovnosti

• Narušování integrity kůže

Syndrom Prader-Willi - Syndrom Prader-Willi - diagnostikadiagnostika

(vedlejší, „malá“ kritéria, každé 0,5 (vedlejší, „malá“ kritéria, každé 0,5 b)b)

Syndrom Prader-Willi - Syndrom Prader-Willi - diagnostikadiagnostika

(vedlejší, „malá“ kritéria, každé 0,5 (vedlejší, „malá“ kritéria, každé 0,5 b)b)

• Zvýšený práh bolestivosti

• Malá tendence ke zvracení

• Poruchy termoregulace

• Časné adrenarché

• Skolióza nebo kyfóza

• Osteoporóza

• Neobvyklá dovednost při skládání obrázků – např. puzzle

• Normální neuromuskulární nález

Syndrom Prader-Willi - Syndrom Prader-Willi - diagnostikadiagnostika

(Podpůrná kriteria)(Podpůrná kriteria)

Syndrom Prader-Willi - Syndrom Prader-Willi - diagnostikadiagnostika

(Podpůrná kriteria)(Podpůrná kriteria)

Syndrom Prader-Willi – Syndrom Prader-Willi – diagnostika diagnostika

Syndrom Prader-Willi – Syndrom Prader-Willi – diagnostika diagnostika

Děti mladší než 3 roky: Děti mladší než 3 roky: Získání 5 bodů (z toho minimálně 4 za velká kritéria)Získání 5 bodů (z toho minimálně 4 za velká kritéria)

Syndrom Prader-Willi – Syndrom Prader-Willi – diagnostika diagnostika

Syndrom Prader-Willi – Syndrom Prader-Willi – diagnostika diagnostika

Děti starší než 3 roky:Děti starší než 3 roky:8 bodů (z toho nejméně 5 za velká8 bodů (z toho nejméně 5 za velkákritériakritéria)

Syndrom Prader-Willi Syndrom Prader-Willi (neurosekretorická dysfunkce)(neurosekretorická dysfunkce)

Syndrom Prader-Willi Syndrom Prader-Willi (neurosekretorická dysfunkce)(neurosekretorická dysfunkce)

Hypotalamická Hypotalamická dysfunkcedysfunkce

• růstová retardacerůstová retardace• hypogonadismushypogonadismus• hyperfagiehyperfagie• porucha tělesného složeníporucha tělesného složení• vysoké metabolické rizikovysoké metabolické riziko• poruchy chování?poruchy chování?

Normální morfologie při NMRNormální morfologie při NMR

Syndrom Prader-Willi a růst Syndrom Prader-Willi a růst Syndrom Prader-Willi a růst Syndrom Prader-Willi a růst

Syndrom Prader-WilliSyndrom Prader-WilliSyndrom Prader-WilliSyndrom Prader-Willi

chlapcivýška

chlapcivýška

chlapcihmotnostchlapci

hmotnost

---- chlapci běžné populace

chlapci s PWS

Wollmann et al., Eur J Pediat, 1998

Syndrom Prader-WilliSyndrom Prader-WilliSyndrom Prader-WilliSyndrom Prader-Willi

dívkyvýškadívkyvýška

dívkyhmotnost

dívkyhmotnost

----- dívky běžné populace

dívky s PWS

Wollmann et al., Eur J Pediat, 1998

Syndrom Prader-Willi Syndrom Prader-Willi (výška a hmotnost)(výška a hmotnost)

Syndrom Prader-Willi Syndrom Prader-Willi (výška a hmotnost)(výška a hmotnost)

VěkVěk

ChlapciChlapci

Výška HmotnostVýška Hmotnost

SDS SDSSDS SDS

DívkyDívky

Výška Hmotnost Výška Hmotnost

SDS SDSSDS SDS

Při narozeníPři narození -0,23 -0,9-0,23 -0,9 -0,5 -1,2-0,5 -1,2

3 roky3 roky -1,8 0,7-1,8 0,7 -1,6 1,7-1,6 1,7

9 let9 let -1,5 2,1-1,5 2,1 -1,7 3,7-1,7 3,7

DospělostDospělost -2,2 2,9-2,2 2,9 -2,7 3,8-2,7 3,8

Wollmann et al., Eur J Pediat, 1998

„„Růstová“ osa (HT-HY-IGF-1)Růstová“ osa (HT-HY-IGF-1)„„Růstová“ osa (HT-HY-IGF-1)Růstová“ osa (HT-HY-IGF-1)

Příčiny– Snížená spontánní tvorby růstového hormonu jako důsledek

redukované sekrece GH-RH

– Diskrétní morfologické změny v hypotalamu, menší objem hypofýzy (MRI)

– Nízká hladina IGF-I, ale často normální odpověď růstového

hormonu při stimulačních testech

Možnosti léčby– Růstový hormon (od r. 1989, v ČR od r. 2001)

Syndrom Prader-WilliSyndrom Prader-Willi(léčba růstovým hormonem)(léčba růstovým hormonem)

Syndrom Prader-WilliSyndrom Prader-Willi(léčba růstovým hormonem)(léčba růstovým hormonem)

Autor (rok)

n Věk (roky)

Dávka GH (mg/kg/tý)

Délka léčby (roky)

Δ výška (SDS)

Δ BMI (SDS)1 Δ váha (%)2 Δ váha (SDS)3

Foss (1997)

12 4-14 0,28 2-8 + 1,6 - 9,3%2

Lindgren (1999)

9 3-12 0,21 5 + 1,4 - 1,31

Eiholzer (2000)

12 7,1 0,25 3,5 + 1,6 - 3,5 SDS3

Myers (2000)

35 9,9 0,2 2 + 0,8 - 0,51

Cowell (2003)

127

34

5,3

11,8

0,23 2

2

+ 1,5

+ 0,6

- 0,21

- 0,31

PWS – léčba GH (Česká republika)PWS – léčba GH (Česká republika)PWS – léčba GH (Česká republika)PWS – léčba GH (Česká republika)

K 1. červnu 2004 bylo léčeno 25 pacientů s PWS.K 1. červnu 2004 bylo léčeno 25 pacientů s PWS.

Údaje ke zpracování poskytnuty od 17 dětí (5 dívek, 12 chlapců).Údaje ke zpracování poskytnuty od 17 dětí (5 dívek, 12 chlapců).

Průměr (SD)Průměr (SD)

Porodní hmotnost (SDS) - 1,2 (0,8)Porodní hmotnost (SDS) - 1,2 (0,8)

Porodní délka (SDS) - 1,9 (0,7)Porodní délka (SDS) - 1,9 (0,7)

MPH (SDS) 0,2 (0,3)MPH (SDS) 0,2 (0,3)

Věk zahájení léčby GH (r) 9,5 (4,2)Věk zahájení léčby GH (r) 9,5 (4,2)

GH - startGH - start

(n= 22)(n= 22)

GH -1. rokGH -1. rok

(n=19)(n=19)

GH -2. rokGH -2. rok

(n=7)(n=7)

Výška (SDS)Výška (SDS) -1,8 (1,7)-1,8 (1,7) -1,0 (1,6)-1,0 (1,6)** -0,7 (1,0)-0,7 (1,0)**

Růstová rychlost Růstová rychlost (SDS)(SDS)

- 2,8 (1,7)- 2,8 (1,7) 2,1 (1,8)2,1 (1,8)** 1,3 (1,6)1,3 (1,6)**

Hmotnost (SDS)Hmotnost (SDS) 3,1 (2,1)3,1 (2,1) 2,8 (2,0)2,8 (2,0) 2,5 (1,9)2,5 (1,9)**

BMI (SDS)BMI (SDS) 3,6 (2,4)3,6 (2,4) 2,7 (2,1)2,7 (2,1)** 2,6 (1,9)2,6 (1,9)**

PWS – léčba GH (Česká republika)PWS – léčba GH (Česká republika)PWS – léčba GH (Česká republika)PWS – léčba GH (Česká republika)

** p p << 0,05 0,05

PWS – léčba GH (Česká republika)PWS – léčba GH (Česká republika)PWS – léčba GH (Česká republika)PWS – léčba GH (Česká republika)

konec l. roku léčbykonec l. roku léčby

(n=19)(n=19)

konec 2. roku léčbykonec 2. roku léčby

(n=7)(n=7)

ΔΔ Výška (SDS) Výška (SDS) +0,8+0,8 +1,1+1,1

ΔΔ Hmotnost (SDS) Hmotnost (SDS) -0,3-0,3 -0,6-0,6

ΔΔ BMI (SDS) BMI (SDS) -0,9-0,9 -1,0-1,0

PWS - léčba růstovým hormonemPWS - léčba růstovým hormonemPWS - léčba růstovým hormonemPWS - léčba růstovým hormonem

Dávka GH 0,037 mg/kg/den (1 mg/mDávka GH 0,037 mg/kg/den (1 mg/m22/den)/den)

Benefit léčby Benefit léčby Výškový ziskVýškový zisk

– výraznější u mladších (prepubertálních) dětívýraznější u mladších (prepubertálních) dětí– negativně koreluje s hmotnostínegativně koreluje s hmotností

Snížení množství tělesného tuku a zvýšení podílu beztukové tkáněSnížení množství tělesného tuku a zvýšení podílu beztukové tkáněSnížení hladiny cholesterolu, TG, LDL/HDLSnížení hladiny cholesterolu, TG, LDL/HDLZlepšení fyzické aktivityZlepšení fyzické aktivityZlepšení psychomotorického vývoje u dětí do 24 měsíců věkuZlepšení psychomotorického vývoje u dětí do 24 měsíců věku

Věk zahájení léčby?Věk zahájení léčby?

PWS - léčba růstovým hormonemPWS - léčba růstovým hormonemPWS - léčba růstovým hormonemPWS - léčba růstovým hormonem

Rizika léčbyRizika léčby

zhoršení skoliózyzhoršení skoliózy

centrální hypoventilace (sedace, anestezie)centrální hypoventilace (sedace, anestezie)

hypertrofie lymfatické tkáněhypertrofie lymfatické tkáně

porucha glukózové toleranceporucha glukózové tolerance

Syndrom Prader-WilliSyndrom Prader-WilliLéčba růstovým hormonemLéčba růstovým hormonem

Syndrom Prader-WilliSyndrom Prader-WilliLéčba růstovým hormonemLéčba růstovým hormonem

Monitorování léčbyMonitorování léčby Klinika- auxologické parametry:Klinika- auxologické parametry:

výška, hmotnost, poměr hmotnost/výška, kostní věkvýška, hmotnost, poměr hmotnost/výška, kostní věk

stanovení tělesného složení (tuková vs. netuková tkáň), měření stanovení tělesného složení (tuková vs. netuková tkáň), měření podkožního tukupodkožního tuku

LaboratořLaboratořzákladní biochemie (cholesterol, TG, glykémie na lačno a po jídle,..)základní biochemie (cholesterol, TG, glykémie na lačno a po jídle,..)HbA1c, C-peptid na lačnoHbA1c, C-peptid na lačnoIGF-1IGF-1

JinéJinéPolysomnografie(?), ORL – riziko spánkové apnoePolysomnografie(?), ORL – riziko spánkové apnoeOrtopedie - skoliózaOrtopedie - skolióza

Syndrom Prader-WilliSyndrom Prader-WilliLéčba růstovým hormonemLéčba růstovým hormonem

Syndrom Prader-WilliSyndrom Prader-WilliLéčba růstovým hormonemLéčba růstovým hormonem

Kritéria „úspěšnosti“ léčbyKritéria „úspěšnosti“ léčbyRůstRůst: :

výškový zisk (+0,4 SDS/6 měsíců nebo + 0,7 SDS/rok)výškový zisk (+0,4 SDS/6 měsíců nebo + 0,7 SDS/rok)

Poměr hmotnost/výška nebo BMIPoměr hmotnost/výška nebo BMI: :

stabilizace během 6 měsíců a snížení minimálně o 1,4 SDS stabilizace během 6 měsíců a snížení minimálně o 1,4 SDS

po 1.roce léčbypo 1.roce léčby

Tuková tkáňTuková tkáň: :

zmenšení tloušťky zmenšení tloušťky subskapulárnísubskapulární řasy minimálně o 2,5 SDS řasy minimálně o 2,5 SDS

po 6 měsících, o 3,2 SDS po 12 měsících, tpo 6 měsících, o 3,2 SDS po 12 měsících, tricipitálníricipitální řasy o 1,1 SDS řasy o 1,1 SDS

po 6 měsících, o 1,5 SDS po 12 měsících.po 6 měsících, o 1,5 SDS po 12 měsících.

Syndrom Prader-Willi a dospívání Syndrom Prader-Willi a dospívání Syndrom Prader-Willi a dospívání Syndrom Prader-Willi a dospívání

Chlapci častěji postiženi hypogonadismem než dívkykryptorchismus (95%) a mikropenis (78%)hypogonadotropní hypogonadismus ale i strukturálně změněná testesvždy infertilní

Dívky hypoplastická labia minora a klitoris (88%) primární amenorea (70%) nebo oligomenorea (30%)

adrenarché často v ranějším věkupopsána i fertilita

Heterogenní obraz alterace reprodukčního systému 40% normální odpověď na LHRH, ale téměř vždy nekompletní pohlavní vývoj.

„„Gonadální“ osa (HT-HY-G)Gonadální“ osa (HT-HY-G)„„Gonadální“ osa (HT-HY-G)Gonadální“ osa (HT-HY-G)

Chlapcivčasné operační řešení polohových anomálií varlat

indukce puberty vzestupnými dávkami androgenů

(mohou zvýšit záchvaty agresivity!)

Dívky

indukční fáze puberty by měla trvat alespoň 2 roky

počáteční dávka: 1/10 dávky adultní (0,1 mg E2)

Pozor na věk při zahájení substituční léčby – nebezpečí

redukce konečné výšky!

„„Gonadální“ osa (HT-HY-G) (léčba)Gonadální“ osa (HT-HY-G) (léčba)„„Gonadální“ osa (HT-HY-G) (léčba)Gonadální“ osa (HT-HY-G) (léčba)

Syndrom Prader-Willi a obezitaSyndrom Prader-Willi a obezitaSyndrom Prader-Willi a obezitaSyndrom Prader-Willi a obezita

Nejzávažnější symptom a nejčastější příčina úmrtí

u PWS.

Vzniká obvykle již kolem 2. roku věku a výrazně progreduje.

Nadměrný kalorický přijem a snížený vývoj energie.

Příčina hyperfagie není známa:

Nejde o monogenně podmíněnou obezitu.

Vývojové změny v hypotalamu?

Zvýšená hladina ghrelinu?

Chybění pocitu sytosti.

Obezita u PWSObezita u PWSObezita u PWSObezita u PWS

Komplikace:

Endokrinní a metabolickéPostupný rozvoj hyperinzulinémie až DM. 2. typu

Zhoršené růstové tempo

OrtopedickéPedes plani, genua valga

Zhoršení skoliózy

KardiovaskulárníHypertenze, kardiorespirační insuficience

Hypoventilace (často znemožňující léčbu GH)

Obezita u PWSObezita u PWSObezita u PWSObezita u PWS

Problematická spolupráce s pacientem i jeho rodinou

Dietní opatření nejsou v raném věku rodiči akceptována

Chybění pocitu sytosti vede ke konzumaci velkého množství jídla

Při nedostupnosti jídla záchvaty agresivity

Krádeže a lhaní zhoršují postoj okolí k dítěti

Nutná péče psycholga, často rodinná psychoterapie

Obezita u PWSObezita u PWSObezita u PWSObezita u PWS

JakBrzy je diagnostikovat!Gynekolog, neonatolog, neurolog, praktický lékař,…

Soustředit péči do ordinací dětské endokrinologieLéčba růstovým hormonem

Léčba hypogonadismu

Co nejdříve zahájit dietní opatření a pohybový režim

Úzká spolupráce s rodinouPsycholog, dietní sestra, rehabilitační sestra

Jak můžeme pomoci dětem s PWS?Jak můžeme pomoci dětem s PWS?Jak můžeme pomoci dětem s PWS?Jak můžeme pomoci dětem s PWS?

PoděkováníPoděkováníPoděkováníPoděkování

Pracovní skupině dětských endokrinologů ČES a firmě Pfizer

za poskytnutí dat od pacientů s PWS registrovaných v databázi KIGS