Léčba nádorové bolesti v roce 2016

Marek Sochor

Komplexní onkologické centrum KN Liberec

Hospic Sv. Zdislavy Liberec

Náplň sdělení

• WHO analgetický žebříček a jeho efektivita

• Refrakterní bolest – efektivita preparátů

• Adjuvantní analgetika a jejich data

• Opioidní rotace – systematický přístup

• Lékové interakce

Bolest

• Biopsychosociální fenomén – multidimenzionální

• Individuální vnímavost, sociální a emoční interpretace, odpověď na léčbu

• Multimodální interdisciplinární péče – cíle pacienta

• Poskytnout existující, ale špatně dostupné možnosti

• Institute of Medicine, National Academic Press 2011, Interagency Pain Research Coordinating Committee, National Pain Strategy 2015, Worley S. Pain and Therapy 2016

Analgetický žebříček WHO 1986

neopiátováanalgetika

slabý opiát+ neopiátovéanalgetikum

silný opiát+

neopiátové analgetikum

I. stupeň

II. stupeň

III. stupeň

+ adjuvans

Efektivita WHO analgetického žebříčku

• Původní studie – 71%-100%

• 10letá validační studie – selhání kolem 12%

• Systematický přehled 1987-2015 – 20%-100% (>50%)

• Ventafridda V. Cancer 1987, Walker VA. J Pain Symptom Manage 1988, Zech DF. Pain 1996, Breivik H. Ann Oncol2009, Deandrea S. Ann Oncol 2008, Carlson CL. J Pain Res 2016

Interpretace

• Nedostatečně aplikován v praxi

• Vnímán jako obsolentní – nová farmaka, invazivní metody

• Multidimenzionální povaha bolesti, farmakogenomika

• Zatím se jedná o nejužitečnější nástroj úlevy od bolesti

• Potřeba aktualizace při zachování jednoduchosti

• Natoli S. Expert Opin Pharmacother 2015, Pergolizzi JV. Pract Pain Manage 2014, Leung L. J Prim Health Care 2012, Caraceni A. J Pain Symptom Manage 2009, Caraceni A. Lancet Oncol 2012, Hanks GW. Br J Cancer 2001, American Pain Society 2003, 2008

Rekategorizace bolesti – nové léčebné cíle

• Současná kategorizace ignoruje poznatky o nervovémsystému

• Centrální a periferní senzitizace, neuronální plasticita– mikroglie (tolerance, OIH, atd.)

• Fenotypy – detailní popis bolesti, specifické klinicképříznaky a kvantitativní senzorické vyšetření

• Brenner GJ. McGraw-Hill 2007, Fornasari D. Drug Investig 2012, van Hecke O. Pain 2015, von Hehn CA. Neuron 2012, Malmstrom EM. J Rehabit Med 2015, Demant DT. Pain 2014, Xu ZZ. Nat Med 2015, Ferrari LF. J Neurosci2015, lai TH. Neural Plast 2015

Refrakterní nádorová bolest

• Souvislost s nádorem/léčbou nereagující na analgézii

• Mladší věk, neuropatická a incidentální bolest, psychický distres, předchozí užívání opioidů, vysokátolerance, předchozí adikce, kognitivní dysfunkce

• Na evidenci založené guidelines nelze – slabá data

• Kombinace více farmak zvyšuje NÚ bez přidanéhoefektu

• Multimodální přístup, orientace na cíle, prognóza

• Afsharimani B. Supp Care Cancer 2015, Currow DC. J Palliat Med 2012, Hardy J. JCO 2012, Fainsinger RL. SuppCare Cancer 2008, Hardy JR. J Intern Med 2014

Opioidy

• Jediné léky s benefitem u silné nádorové bolesti

• Eskalace do NÚ – proaktivní management

• Kombinace – solubilita, metabolismus, afinita k OR, aktivita na OR

– klinické studie kontroverzní a nekonzistentní

– systematický přehled prokázal benefit

– varianta rotace u refrakterní bolesti = SLABÉ DOPORUČENÍ

• Wiffen PJ. Cochrane Database Syst Rev 2013, Zeppetella G. Cochrane Database Syst Rev 2013, McNicol E. J Pain Palliat Care Pharmacother 2008, Caraceni A. Lancet Oncol 2012, Ross FB. Pain 2000, Park SH. Eur J Cancer 2007, Fallon MT. Palliat Med 2011, Berland DW. Am J Ther 2013, Sittl R. Palliat Med 2006, Wolff RF. Curr Med Res Opin2012, Deandrea S. Ther Clin Risk Manag 2009, Tassinari D. Palliat Med 2010

Rizika opioidů

• Tolerance, hyperalgézie, neurotoxicita

• Tolerance

– morfin + opioid s vysokou vnitřní aktivitou

– NMDA antagonisté, klonidin

– opioidní rotace

– multimodální analgézie + nefarmakologické postupy, invaze

• OIH

– jiný charakter bolesti, špatně lokalizovaná, difúzní, alodynie, generalizovaná hyperalgézie

– snížení dávek, NMDA antagonisté, rotace

Neurotoxicita (OIN)

• Sedace, kognitivní dysfunkce, delirium, myoklonus, křeče, halucinace, hyperalgézie

• Záměna za symptomy progrese nemoci, neadekvátníkontrolu bolesti – eskalace opioidů – zhoršení OIN

• Rizika – vysoké dávky, rychlá eskalace, doba užívání, infekce, dehydratace, renální selhání, delirium, demence, senioři, psychoaktivní látky

• Hydratace, omezení risk faktorů, redukce dávky?, rotace, adjuvantní analgetika

Psychické účinky opioidů

• “Neúčinnost opioidů” – použití na symptomy úzkosti, deprese, spánkových poruch

• Špatný odhad situace (total pain) X chemical copers

• Abusus různých substancí není vzácný v onkologii a paliativní péči

• Dopamin – psychické účinky opioidů, CHB oslabujeopioidy stimulované uvolnění dopaminu, role mikroglie

• Bruera E. ASCO Educational Book 2015, Dev R. Cancer 2011, Blackhall LJ. J Palliat Med 2013, Volkow ND. JAMA 2011, Nguyen LM. J Pain Symptom Manage 2013, Kircher S. J Pain 2011

Antidepresiva

• Vliv na noradrenalin a serotonin, sodíkové kanály

• TCAD a SNRI – jediná s daty pro nádorovou bolest• Amitriptylin – data silná pro nenádorovou, slabší pro

nádorovou bolest• Duloxetin – data pro diabetickou neuropatii a CIPN• Venlafaxin – efektivita u CIPN po oxaliplatině,

postmastektomická bolest

• Systematické přehledy – benefit převyšuje rizika

• Klinická zkušenost řídí praxi

• Verdu H. Drugs 2008, Saarto T. Cochrane Database Syst Rev 2007, Moore RA. Cochrane Database Syst Rev 2012, Kajdasz DK. Clin Ther 2007, Reuben SS. J Pain Symptom Manage 2004, Tasmuth T. Eur J Pain 2002, Kalso E. Pain 1996, Mercadante S. Tumori 2002, Nishihara M. Pain Physician 2013, Smith EM. JAMA 2013, Jongen JLM. J Pain Symptom Manage 2013

Antikonvulziva

• Vazba na presynaptické kalciové kanály

• Gabapentin, pregabalin – nejsilnější data

• Recentní RCT – srovnatelný efekt gabapentinu a amitriptylinu

• Lamotrigin, levetiracetam – data nedostatečná

• Redukce opioidní spotřeby a lepší efekt než opioidy

• Sills GJ. Curr Opin Pharmacol 2006, Bennett MI. Palliat Med 2011, Banerjee M. Indian J Pharmacol 2013, CaraceniA. JCO 2004, Mishra S. Am J Hosp Palliat Care 2012, Raptis E. Pain Pract 2014, Bennett MI. Pain Pract 2013

Ketamin

• NMDA - senzitizace, hyperalgézie, tolerance

• Vazba na OR (u>k>d), <uvolnění glutamátu, subst. P

• Obvykle kombinace s opioidy <dávky, <tolerance

• Cochrane review – efektivní ve zlepšení analgézie

• 3. linie léčby refrakterní bolesti

• Titrací odlišit respondéry a non-respondéry

• KI – ICH, delirium, recentní křeče, psychózy

• Hardy J. JCO 2012, Prommer EE. J Palliat Med 2012, Jackson K. J Palliat Care 2010, Mercadante S. J Pain Symptom Manage 2000, Yang CY. Can J Anaesth 1996, Bell RF. Cochrane Database Syst Rev 2012, Salas S. J Palliat Med 2012, Soto E. J Hosp Palliat Care 2012, Bredlau AL. Pain Med 2013, Ripamonti CI. Ann Oncol 2012, Wick JY 2014 (www.pharmacytimes.com)

Kanabinoidy

• Aktivace presynaptických CBR, interakce s opioidním, serotonergním, dopaminergním systémem

• Systematický přehled RCT – bezpečné (i dlouhodobě) a efektivní v kontrole bolesti, zvláště neuropatické

• Nabiximol (THC + cannabidiol) - registrace k léčběneuropatické bolesti u MS a refrakterní nádorové bolesti

• 3. linie léčby

• Lynch ME. Br J Clin Pharmacol 2011, Manzanares J. Curr Neuropharmacol 2006, Russo EB. Chem Biodivers 2007, Portenoy RK. J Pain 2012, Johnson JR. J Pain Symtom Manage 2010, 2013, Fallon MT. Br J Anaesth 2013

Lokální anestetika

• Cochranova databáze potvrzuje efektivitu a bezpečnostparenterálního a perorálního lidokainu v léčběneuropatické bolesti

• Větší pokles bolesti, déle trvající efekt, méně PB

• V RCT malé množství pacientů s nádorovou bolestí

• Lidokain s efektem používán i lokálně - Versatis

• Fallon MT. Br J Anaesth 2013, Tremont-Lukata IW. Anesth Analg 2005, Challapalli V. Cochrane Database Syst Rev 2005, Sharma S. J Pain Symptom Manage 2009

Kortikoidy• Inhibice cytokinů

• Systematické přehledy – kontroverzní data

• Pozitivní efekt dexametazonu epidurálně na dávky morfinu

• Pozitivní efekt jako prevence “pain flare” u RT

• Pozitivní vedlejší efekt – únava, chuť k jídlu

• Dlouhodobé užití – negativa a NÚ převažují

• Watanabe S. J Pain Symptom Manage 1994, Paulsen O. J Pain Symptom Manage 2013, Paulsen O. JCO 2014, Lauretti GR. Br J Cancer 2013, Sayed MM. Middle East J Cancer 2014, Yousef AA. J Pain Symptom Manage 2014, Hird A. Clin Oncol 2009, Chow E. Supp Care Cancer 2007

Adjuvantní analgetika

• Výhody převyšují vedlejší účinky - titrace

• Fenotyp a intenzita bolesti

• Profil NÚ

• Komedikace

• Lékové interakce

• Preference pacienta

• Opatrně s kombinacemi

• Van den Beuken-van Everdingen MHJ. Pain Practice 2016, Yan PZ. Clin J Pain 2014, Finnerup NB. Lancet Neurol 2015

Refrakterní nádorová bolest

• Opioidy +/- AD, antikonvulziva – titrace do účinku/NÚ

• Další medikace – malá pravděpodobnost efektu, rostou NÚ

• Klinická zkušenost – pokus/omyl

• Časná a intenzivní kontrola bolesti – prevence CHB

• Orientace na cíle – funkčnost, spokojenost

• Interdisciplinární přístup – total pain

• Currow DC. J Palliat Med 2012, Barratt DT. Pharmacogenet Genomics 2014, Good P. Intern Med 2005, Farrar JT. Pain 2001, Glare PA. JNCCN 2013, Reddy A. J Pain Symptom Manage 2013

Opioidní rotace• NÚ (neurotoxicita), nedostatečná analgézie, interakce, rozvoj

abusu

• Nekompletní zkřížená tolerance, variabilita v afinitě/aktivitěna OR, PK/PD variabilita

• Náhodná X systematická

• Věk, pohlaví, komorbidity, komedikace, anamnéza abusu, psychiatrické choroby, genomika

• Efektivní v kontrole bolesti a redukci NÚ – užívaná u 21%-44%

• Vissers KC. Pain Pract 2010, Quigley C. Cochrane Database Syst Rev 1996, Dale O. Palliat Med 2011, Cepeda MS. Clin Pharmacol Ther 2003, Lotsch J. Pharmacogenet Genomics 2009, Riley J. Supp Care Cancer 2006, Smith HS. J Pain Res 2014, Webster LR. Pain Med 2012, Mercadante S. Am J Hosp Palliat Care 2005, Lee M. Pain Phys 2011, Bruera E. ASCO Educational Book 2015

Rotace – pacientské charakteristiky

• Senioři– snížená clearance morfin, oxykodon, fentanyl– vyšší koncentrace hydrofilních a prodloužený T1/2 lipofilních– nižší dávky, delší intervaly– výhodný buprenorfin – metabolismus, ledviny, interakce

• Ženy citlivější ke k agonistům, prodloužení clearance oxykodonu a hydromorfonu

• Játra – optimální rotace na fentanyl

• Ledviny – optimální rotace na fentanyl, buprenorfin

• Foster A. Pain Pract 2007, Delacorte RR. N Am J Med Sci 2011, Cepeda MS. Clin Pharmacol Ther 2003, Smith H. Drugs Aging 2010, Bruera E. ASCO Educational Book 2015, Smith HS. Clin J Pain 2011, Boger RH. Palliat Med 2006, Tageder I. Clin Pharmacokinet 1999

Rotace – PK/PD• PK – absorbce, distribuce, metabolismus, exkrece

• PD – efekt na opioidní, DA, M, NA, 5-HT aktivitu v CNS

• PK – absorbce – metoklopramid, anticholinergika, anatacida, železo, cholestyramin

• PK – distribuce – proteiny, tuková tkáň, hydratace

• PK – exkrece – stav ledvin, kličková diuretika, NSAID

• Vadivelu N. J Pain Res 2011, McCarberg B. Ther Clin Risk Manag 2007, Pasternak GW. Neuropharmacology 2004, Webster LR. Pain Med 2011, 2012, Saarto T. Cochrane Database Syst Rev 2007, Coller JK. Eur J Clin Pharmacol 2009, Pergolizzi JV. Pain Pract 2011, Laugsand EA. Supp Care Cancer 2011, Vorsanger G. Pain Res Manag 2011, Holzer P. J Opioid Manag 2009, van Sevenier R. Curr Med Res Opin 2003

Rotace - metabolismus

• I. fáze – cytochrom P450, II. fáze (konjugace, rozpustnostve vodě) – UDP-glukuronyltransferáza (UGT)

• 2D6 - aktivní metabolity – inhibitory <účinek opioidů(oxykodon)

• 3A4 - inaktivní metabolity – inhibitory > účinek, induktory < účinek (fentanyl, buprenorfin, oxykodon)

• Exacerbace bolesti/syndrom odnětí – induktory 3A4, ukončení inhibitoru 3A4, antagonisté OR

• UGT - malý potenciál interakcí – morfin, hydromorfon

Lékové interakce a opioidy

• Inhibitory 3A4 – azoly, chinolony, cimetidin, sertralin

• Substráty 3A4 – domperidon, quetiapin, risperidon, haloperidol, trazodon, zolpidem, BZD, buspiron, donepezil– tramadol + warfafin >>> INR

• Substráty 2D6 – haloperidol, SSRI, chlopromazin

• Glukuronizace – amitriptylin, ranitidin (morfin, hydromorfon)

• Častější jsou po nasazení/ukončení nového léku u stávajícíhoopioidu, méně naopak - TITRACE

• Kotlinska-Lemieszek A. Drug Des Devel Ther 2015, Bernard SA. JCO 2000, Butts M. J Opioid Manag 2014, Dahan A. Pain Physician 2013, Watanabe M. Eur J Clin Pharmacol 2011

Inhibitory 3A4 Induktory3A4

Substráty 3A4 Substráty 2D6

bikalutamid amitriptylin, citalopram, mirtazapin, sertralin, trazodon, venlfafaxin

amitriptylin

vorikonazolketokonazolitrakonazol

karbamazepin benzodiazepinydomperidonesomeprazol, omeprazol + PPI

duloxetin, fluoxetin, paroxetin, sertralin, trazodon, venlafaxin

flukonazol dexametazon NSAID haloperidol, prometazin

verapamil modafinil haloperidol metoklopramid

klaritromycinfluorochinolon

rifampicin metylfenidát mirtazapin

diltiazemamidaron

fenobarbital metronidazol PPI

cyklosporin fenytoin risperidon risperidon

cimetidin simvastatin metylfenidát

zolpidem

Rotace

• Zhodnotit celkovou situaci– vliv nemoci na nevolnost, zácpu, sedaci, perorální příjem, prognóza

– jaterní a ledvinné funkce, věk, fyzický stav (svaly, tuk, hydratace), biochemické parametry (kalcium, urémie)

• Zhodnotit podávaný opioid– dávka – možnost navýšení

– NÚ – maximalizace prevence a léčby

– adjuvantní analgetika

• Zhodnotit komedikaci – inhibitory, induktory, substráty– alkohol, BZD (sedace), tricyklická AD (zácpa), SSRI (serot. syndrom)

– vysazení zbytné medikace

– redukce dávek pokud lze

– změna za vhodnější lék

Nefarmakologické postupy• Výrazně opomíjené díky výzkumu farmakoterapie

• Psychoedukace, hypnóza, řízená imaginace, relaxace, biofeedback

• Kognitivně-behaviorální terapie

• Akupunktura - <doba do úlevy, >čas bez bolesti, kvalita života

• Cvičení + fyzikální postupy a rehabilitace

• Multimodální přístup – redukce farmak a lepší léčba bolesti

• Mizivá dostupnost pro pacienty a lékaře

• Villemure C. Front Hum Neurosci 2015, Reiner K. Pain Med 2015, Hu C. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine 2016, Williams AC. Cochrane Database Syst Rev 2012, Lee C. Pain Med 2014, Hayden JA. Cochrane Database Syst Rev 2005, Manchikanti L. Pain Physician 2013, Choi TY. Supp Care Cancer 2012

Budoucnost• Výzkum emočních a kognitivních faktorů bolesti

• Výzkum neuroplastických změn – neuroimaging (glie)

• Výzkum nových léčebných cílů – signální mechanismy, receptory, signální cesty (vznik a vedení bolesti)– PDFR-b, adenosin – OIH, tolerance, neuropatická bolest

– mTOR, cytokiny (+kachexie/anorexie, únava)

• Mozkové biomarkery - neuroprognóza – efektivita léčby

• Výzkum farmakoterapie neopioidního typu – malé molekuly

• Farmakogenomika – polymorfismus - receptory, iontovékanály, enzymatické systémy, transportní proteiny

• Martucci KT. Future Neurology 2014, Younger J. Arthritis Rheumatism 2013, Hoeijmakers JG. Neurosci Lett 2015, Dib-Haji SD. Nat Rev Neurosci 2015, Hirose M. Pain Pract 2015, Pascual J. Lancet Neurol 2015, Lutz BM. Molecular Pain 2015, Lisi L. BioMed Research International 2015, Fujita K. Cancer Chemother Pharmacol 2010, Klepstad P. Pain 2011, Ferrini F. Nat Neurosci 2013, Lutz BM. Molecular Pain 2015, Schmidt BL. Neuroscientist 2014, Dart RC. NEJM 2015, Dowell D. JAMA 2016, American Cancer Society Cancer Action Network, 2015, Webster LR. Pain Med 2005, Trang T. J Neurosci 2015, Bruchl S. J Pain 2013, Romach MK. Drug Alcohol Depend 2013

Závěr

• Není podstatné % efektu v klinických studiích –záleží na tom jak ulevíme konkrétnímu pacientovi

• Personalizace – diagnostická, terapeutická

• Farmakoterapie – dobře známá a propracovaná

• Deficit – nefarmakologické postupy