Od prototypu zdravotnického

prostředku k pacientovi

Legislativa EU

Zpracoval Doc. MUDr. I. Pohl, CSc.

ELLA-CS s.r.o., Hradec Králové

A. Definice zdravotnického prostředku,

klasifikace do tříd a dělení do kategorií

• Zdravotnický prostředek, ZP (medical device) – nástroj, přístroj, nářadí, strojní

zařízení, implantát, in vitro reagent nebo kalibrační činidlo, software, materiál nebo

jiný podobný nebo související předmět určený výrobcem k pouţití, buď samostatně

nebo v kombinaci, pro lidské bytosti pro jeden nebo více specifických účelů:

• pro diagnózu, prevenci, monitorování, léčbu nebo zmírnění onemocnění;

• dtto nebo kompenzaci při zranění;

• pro vyšetřování, náhrady, modifikování nebo podporu anatomického nebo

fyziologického procesu;

• pro podporu a udržování života;

• pro regulaci početí;

• pro dezinfikování zdravotnických prostředků;

• pro poskytování informací pro zdravotnické účely prostřednictvím in vitro zkoušek

vzorků, odejmutých z lidského těla,

• a který nedosahuje svého primárně předpokládaného působení v lidském těle nebo

na něm farmaceutickými, imunologickými nebo metabolickými prostředky,

avšak který můţe takovými prostředky napomáhat své funkci.

2

Mezi ZP nepatří

• léčivé přípravky (pokud nejsou součástí ZP s pomocným

účinkem)

• kosmetické přípravky

• transplantáty nebo tkáně nebo buňky lidského původu a

výrobky obsahující tkáně nebo buňky lidského původu

nebo z nich odvozené

• lidská krev, výrobky z krve, lidská krevní plazma nebo

krevní sloţky lidského původu (pokud nejsou součástí

ZP s pomocným účinkem)

• transplantáty, tkáně nebo buňky zvířecího původu

3

Různé problémy spojené s definicí ZP

• Problém odlišení „příslušenství/accessory―,

„komponenty―, „náhradního dílu/spare part―,

„zakázkového ZP/custom made― a „customization―,

„medicínské vs. hygienické, kosmetické-hygienické

pouţití/medical vs. cosmetic-toiletry purpose.

• Podle §2, odst.3, zákona o ZP se za zdravotnický

prostředek se rovněž považuje výrobek, který není

zdravotnickým prostředkem podle odstavce 1, ale je

určen výrobcem specificky k použití společně se

zdravotnickým prostředkem tak, aby umožnil jeho použití

v souladu s účelem, který mu výrobce určil, (dále jen

„příslušenství“).

4

„Neaktivní“ ZP

• „Neaktivní― je ZP, jehoţ činnost nezávisí na zdroji

elektrické nebo jiné energie, která však můţe být

přímo dodávána lidským tělem nebo gravitací.

• Můţe být invazivní (zcela nebo zčásti proniká do těla

jeho povrchem nebo tělním otvorem) nebo chirurgicky

invazivní (proniká do těla povrchem pomocí

chirurgického zásahu) nebo implantabilní (proniká do

těla zcela nebo zčásti min. na 30 dnů nebo chirurgická

náhrada koţního povrchu nebo povrchu oka, která má

zůstat na místě) - viz zákon č. 123/2004 Sb. v platném

znění, příloha č. 9

5

Příklady „neaktivního“ ZP

Samoexpanzní

kovový stent –

jícnový HV Stent

(ELLA-CS)

Totální endoprotéza

kyčelního kloubu

(Zimmer, Inc., USA)

6

Příklady „neaktivních“ ZP

Obvaz – klasický

gázový kompres

Obvaz – PU kryt a

hydrogel mění

mikroprostředí rány

Lékařské nástroje

7

Aktivní a aktivní implantabilní ZP

• „Aktivním zdravotnickým prostředkem― se rozumí kaţdý

zdravotnický prostředek, jehoţ činnost závisí na zdroji

elektrické nebo jiné energie, která není přímo

dodávána lidským tělem nebo gravitací;

• „Aktivním implantabilním zdravotnickým prostředkem― se

rozumí kaţdý aktivní zdravotnický prostředek, který je

určen k úplnému nebo částečnému zavedení do

lidského těla buď chirurgicky nebo „medically―

(medikamentózně?), nebo zdravotnickým zákrokem do

přirozeného otvoru a který má po zákroku zůstat na

místě.

8

Implantabilní kardiostimulátory

Implantát sleduje pacientovu

srdeční činnost a vysílá elektrické

signály, pokud nedetekuje

přirozený srdeční rytmus. Tyto

signály způsobují kontrakci

srdečního svalu. Tímto způsobem

kardiostimulátor zajišťuje, ţe je

tep pravidelný a rychlejší.

Zmenšený elektronický obvod a

kompaktní baterie. Přístroj spojen

se srdcem jednou nebo dvěma

elektrodami - elektricky

izolovanými vodiči, zakotvenými v

pravé síni nebo v pravé komoře

srdeční.

9

MRI scanner

diagnostický, in vivo, aktivní ZP

10

Dávkovací inhalátor – aktivní ZP

A metered dose inhaler

MEDDEV 2. 1/2 rev 2 FIELD OF

APPLICATION OF DIRECTIVE 90/385/EEC

a drug delivery device in which the drug is

driven from a reservoir by means of a stored

energy source (spring, fluid, gas, etc...) is

"active"

11

BCH-ELLA Katétr

pro brachyterapii prostaty

kupodivu jde o neaktivní ZP Pouhý přenos

energie (tepla,

světla, elektřiny,

záření atd.)

nestačí pro

označení ZP

jako aktivního

ZP.

12

Diagnostický ZP in vitro

Činidlo, výsledek reakce činidla, souprava, nástroj, přístroj

nebo systém, pouţívaný samostatně nebo v kombinaci,

který je určen k pouţití in vitro k vyšetřování vzorků

získaných z lidského těla s cílem získat informace o

fyziologickém stavu, stavu zdraví nebo nemoci nebo o

vrozené anomálii.

13

CoaLAB 1000 – IVD ZP LABiTec, GE

Fotometrie se 2

měřícími kanály, 2

sensitivní LED

fotometry se 2

referenčními kanály

405 / 570 a 740nm

Měření: PT, aPTT,

Fibrinogen, PT/FIB,

Thrombin Time,

Protein C&S, Time,

Single Factors (II-

XII), atd.

14

Accessory and reagents to

CoaLAB 1000 - IVD ZP

Cuvette Ring (32

cuvettes per ring) in

plastic bag

Prothrombin Time

PT/LABiTec PT-R

Recombinant

Thromboplastin,

liquid, 10 x 2 ml

15

„Zvláštní― ZP – hraniční, dopravující

léčivo …, obsahující jako integrální

součást léčivo nebo derivát lidské krve,

oboje s pomocným účinkem

• MEDDEV 2.1/3 rev3

Příklad ZP: Kostní cementy bez příměsi i s atb (pomocný

efekt)

PMMA cementy polymerizují, přičemţ se viskozní cement

mění v pevnou hmotu podobnou sklu (vitrifikace). Účinek

cementu je fixovat protézu v kosti (fyzikální účinek).

Tkáňová lepidla (kyanoakryláty) – zamýšlený účinek

(adheze tkání k sobě) je fyzikální a dosahuje se ho

polymerizací výchozí směsi, přičemţ polymer dosáhne

příslušných fyzikálních vlastností.

16

Klasifikace zdravotnických

prostředků – třídy (1)

• Příloha č. 9 k nařízení vlády č. 336/2004 Sb.

(KLASIFIKAČNÍ PRAVIDLA)

• Klasifikační pravidla se řídí určeným účelem použití

zdravotnických prostředků.

• Trvání nepřetržitého použití: přechodné (>60 min.),

krátkodobé (>30 dnů), dlouhodobé (<30dnů)

• Invazivita. Invazivní ZP, chirurgicky invazivní ZP,

implantabilní ZP, chirurgický nástroj pro opakované

pouţití, aktivní zdravotnický prostředek

• Neinvazivní ZP – pravidlo 1 – 4

• Invazivní a chirurgicky invazivní ZP – pravidlo 5 - 7

17

Klasifikace zdravotnických

prostředků – třídy (2)

• Implantabilní a dlouhodobě chirurgicky invazivní –

pravidlo 8

• Dodatečná pravidla pro aktivní ZP terapeutické,

diagnostické, určené k podávání energie, zobrazení in

vivo distribuce radiofarmak, přímé diagnostice nebo

monitorování ţivotně důleţitých fyziologických procesů,

k emitování ionizujícího záření a určené pro

diagnostickou a terapeutickou intervenční radiologii, k

podávání léčiv, tělních tekutin nebo jiných látek do těla

nebo odstraňování léčiv, tělních tekutin nebo jiných látek

z těla – pravidla 9 - 11

18

Klasifikace zdravotnických

prostředků – třídy (3)

• ZP obsahující jako integrální část látku, která při

samostatném pouţití můţe být povaţována za léčivo nebo

obsahují jako svou integrální součást derivát z lidské krve –

pravidlo 13

• ZP pouţívané pro antikoncepci nebo k prevenci přenosu

sexuálně přenosných chorob – pravidlo 14

• ZP k pouţití při k pouţití při dezinfekci, čištění,

oplachování, popřípadě hydrataci kontaktních čoček nebo

dezinfekci zdravotnických prostředků – pravidlo 15

• ZP určené pro záznam diagnostických rtg zobrazení,

vyrobené s pouţitím zvířecích tkání nebo jejich neţivých

derivátů, krevní vaky, prsní implantáty, endoprotézy kyčle,

kolena a ramene – pravidlo 16 - 20 19

Klasifikace zdravotnických

prostředků – třídy (4)

Vyšší třída = vyšší riziko, zvláště při kontaktu s centrálním

oběhovým systémem (definován), CNS (definován),

degradabilních/absorbovatelných ZP. Vzhledem ke

skandálům spadly do třídy III prsní implantáty a implantáty

kyčelního, kolenního a ramenního kloubu. Ve tř. III jsou ZP

ovlivňující reprodukci.

• Třída I nesterilní, neměřící / Třída I sterilní a/nebo měřící

• Třída IIa, Třída IIb

• Třída III

20

Klasifikace zdravotnických

prostředků – třídy (5)

• MEDDEV 2. 4/1 Rev. 9 (Classification of medical

devices) 51 stran

Příklady

• Třída I nesterilní, neměřící

např. lékařské nástroje, nesterilní obinadla, eye-test chart

• Třída I sterilní a/nebo měřící

např. jednoduché sterilní obvazy neměnící mikroprostředí

rány, teploměry měřící tělesnou teplotu

21

Klasifikace zdravotnických

prostředků – třídy (6)

• Třída IIa

Chirurgicky invazivní kanyla ke kanylaci poraněného místa v

pleurální dutině a drenáţi kavity, podle pravidla 7

• Třída IIb

Stenty do GITu (implantáty), nedegradabilní, k uvolnění

maligních nebo benigních stenóz, např. v jícnu, ţlučových

cestách atd.

• Třída III

Stenty do koronárních tepen (implantáty), nedegradabilní, k

uvolnění stenóz věnčitých tepen, v kontaktu s centr. oběhovým

systémem

Stenty do GITu degradabilní, např. BD Stent jícnový – ELLA-CS 22

Kategorie ZP

ČSN EN ISO 15225:2000

23

Global medical devices

nomenclature system (GMDNS)

• Systém mezinárodně dohodnutých generických

deskriptorů k identifikaci všech produktů – ZP.

• 5-ciferný numerický „GMDN Code― je zkříţeně vázán k

„Názvu/Term Name― and „Definici/Definition― zdrav.

prostředku.

• Je to jediný v rámci European Economic Area (EEA)

oficiálně uznaný systém k identifikaci ZP v rámci

evropské databanky ZP (EUDAMED)

• Trojúrovňová struktura definovaná v ČSN EN ISO 15225

(Nomenclature – Medical device nomenclature data

structure): Device Category, Generic Device Group and

Device Type

24

Příklad kódu GMDN pro ZP

• Term Name: General-purpose syringe

• GMDN Code: 47017

• Definition: A sterile device consisting of a calibrated

barrel (cylinder) with plunger intended to be used to

inject fluids (e.g., medication) into, and/or withdraw

fluids/gas from, the body or a medical device for various

medical applications. At the distal end of the barrel is a

male connector… etc.

GMDN systém provozuje GMDN Agency Ltd., UK.

V systému je nyní kolem 20.000 generických skupin ZP a

více neţ 500 000 typů ZP.

25

Unique Device Identification

(UDI)

Všechny ZP distribuované v USA by měly nést unikátní

identifikátor ZP, přičemţ tento plus další data jsou

dostupná v centralizované databázi (GUDID).

Podle dohody mezi GMDN Agency a FDA bude uvedení

kódu GMDN mandatorní pro všechny ZP, jejichţ data

budou v GUDID.

‘UDI’ je série čísel nebo čísel v kombinaci s písmeny

vyvořený pro mezinárodně akceptovanou identifikaci ZP

jako standardní kód umoţňující jednoznačnou identifikaci

specifických ZP na trhu. The UDI se skládá z identifikátoru

ZP a produkčního identifikátoru.

Zpětná sledovatelnost (traceability), usnadnění staţení ZP

z trhu (recall) a boj proti padělání (counterfeiting). 26

Další systémy pro kódování ZP a

podobných produktů, např. z lidské krve

• GMDN and ICCBBA podepsaly Memorandum of

Understanding

• International Council for Commonality in Blood Bank

Automation

• ISBT 128 je globální standard pro terminologii,

identifikaci, štítkování a šíření informací o zdravotnických

produktech z lidského těla (krev, buňky, tkáně a produkty

z orgánů) v mezinárodním měřítku a v různých

systémech zdravotní péče.

27

B. Životní cyklus výrobku / Product Life Product Management and Project Management – Two

Functions, Two Vital Roles

© 2004 Sequent Learning Networks, Inc.

By: Steven Haines

28

Product life JS Kim, M. Larsen: MD&DI October 1996

29

IBM Product Lifecycle Management

Solutions for the medical device and

instrument industry

30

Streamlining Quality Assurance and

FDA Compliance in the MD Industry From innovation to execution

31

Product Management Guide

© 2004 Sequent Learning Networks, Inc.

By: S. Haines and B. Ausura

32

Na cestě k prototypu

Koncepční fáze

• Idea zdravotnického prostředku – vlastní a cizí-ZP v

současnosti na trhu; seznámit se s projevem

onemocnění/onemocněním, který(é) má být

diagnostikován(o) nebo léčen(o) – patogeneze,

relevantní anatomie, styčné body s jinou léčbou – moţné

interference

33

Vývojová (designová) fáze (1)

• Idea designového řešení počínaje vlastním ZP aţ po

konstrukci balení ; patentová rešerše jako prevence

zbytečně vynaloţeného úsilí; specifikace materiálů

počínaje těmi, které mají být pouţity k vytvoření

vlastního ZP, aţ po obalové materiály; úvahy o sterilizaci

a jejím typu; vstupní analýza rizika (produktová), např.

FMEA nebo Fault Tree, příp. HAZOP

• Preklinické zkoušení/testování (ČSN EN ISO 14155

Klinické zkoušky ZP pro humánní účely – SKP, příloha B

– Příručka zkoušejícího, B3 Preklinické zkoušení, tj.

výpočty, mechanické a elektrické zkoušky, funkční

zkoušky, hodnocení biologické bezpečnosti

(biokompatibility), pokusy na zvířatech, verifikace,

validace

34

Vývojová (designová) fáze (2)

• Je třeba brát v úvahu příslušné normy, které řídí vývoj

a výrobu definovaného ZP a analýzu rizika. Viz např.

normy navazující na MDD (Summary list of …)

http://ec.europa.eu/enterprise/policies/european-

standards/harmonised-standards/medical-

devices/index_en.htm (cca 173 norem)

• Testy biokompatibility a pokusy na zvířatech úzce

souvisejí – ČSN EN ISO 10993-1 Biologické hodnocení

ZP (část 2 = Poţadavky na ochranu zvířat). Norma má

nyní 20 částí, z nichţ některé (lokální účinky po

implantaci, systémová toxicita atd.) popisují pokus na

zvířeti.

35

Vývojová (designová) fáze (3)

• Po ukončení preklinických testů (bench i na zvířatech)

vzniká PROTOTYP.

• Provádí se zpřesněná produktová analýza rizika

• Vytváří se výrobní dokumentace prototypu a zpracovává

analýza rizika procesu výroby.

• Připravuje se klinické hodnocení (literatura nebo

zkoušky). 36

ČSN EN ISO 14971 – Řízení rizika (1)

37

ČSN EN ISO 14971 – Řízení rizika (2)

38

Techniky analýzy rizika

• FMEA = Failure Mode and Effect Analysis

Identifikace důsledků způsobů poruch individuálních prvků, zdola nahoru k vyšším funkčním úrovním systému = ZP (Analýza druhů,důsledků a kritičnosti poruch. stavů)

• FTA = Fault Tree Analysis

Obvykle navazuje na FMEA, začíná od předpokládaného nežádoucího důsledku (top event), dedukují se směrem dolů příčiny nebo způsoby poruch až k poruše prvku. (Analýza stromu poruchových stavů)

• HAZOP = Hazard and Operability Study

Podobá se FMEA. Úplný popis ZP, přezkum každé části – odchylky, důsledky => nebezpečí

(Studie nebezpečí a provozuschopnosti) 39

Seznam známých a/nebo

předvídatelných nebezpečí

ČSN EN ISO 14971, Příloha D

• Energetická nebezpečí a podílející se faktory

• Biologická nebezpečí a …

• Environmentální nebezpečí a …

• Nebezpečí vyplývající z nesprávného výstupu energie a

látek

• Nebezpečí související s použitím ZP a …

• Nevhodné, nedostatečné nebo příliš složité uživatelské

rozhraní „člověk – ZP“

• Nebezpečí vyplývající z funkčních selhání, údržby a

stárnutí a … 40

Vývojová (designová) fáze (4)

• Klinické hodnocení – Zákon č. 123/2000 Sb., o

zdravotnických prostředcích, ČSN EN ISO 14155

Klinické zkoušky ZP pro humánní účely – Správná

klinická praxe a NV č. 336/2004 Sb

Zákon č.123/2000 Sb., Hlava III, Klinické hodnocení a

klinické zkoušky.

Zdravotnický prostředek musí být vhodný pro použití při

poskytování zdravotní péče; vhodnost zdravotnického

prostředku pro určený účel použití musí být ověřena jeho

klinickým hodnocením.

41

Vývojová (designová) fáze (5)

Klinické hodnocení ZP = kritické vyhodnocení

klinických údajů.

Klinické zkoušky ZP = systematické testování při dodržení

určeného účelu použití v podmínkách stanovených

výrobcem prováděné zkoušejícím podle předem

vypracovaného plánu klinických zkoušek, které spočívají v

jeho aplikaci u subjektů hodnocení klinické zkoušky .

Plán klinických zkoušek, Příručka zkoušejícího, Zdrojové

dokumenty, Zadavatel klinických zkoušek , Zkoušející,

Subjekt hodnocení, Informovaný souhlas

42

Vývojová (designová) fáze (6)

Etická komise, Podmínky provádění klinických zkoušek,

Klinické zkoušky u osob mladších 18 let a u těhotných

nebo kojících žen, Písemná informace o záměru provést

klinické zkoušky adresovaná SÚKL a jeho souhlas

ČSN EN ISO 14155 Klinické zkoušky ZP pro humánní

účely – Správná klinická praxe

Uvádí podrobnosti – 56 stran. Je tam např.:

zvláštní okolnosti získání informovaného souhlasu (není

možné získat souhlas; subjekt potřebuje zákonného

zástupce nebo není schopen číst / psát nebo jde o ošetření

naléhavého případu, kdy je budoucí subjekt zcela zřejmě v

ohrožení života; atd.

43

Vývojová (designová) fáze (7)

Nařízení vlády č. 336/2004 Sb. (technické požadavky na

ZP), Příloha 10 - Příl.10 (Bližší informace ke klin.

hodnocení)

Klinické hodnocení = vyhodnocení klinických údajů

založené:

• Na kritickém hodnocení v současné době dostupné

související odborné literatury o bezpečnosti, funkční

způsobilosti, vlastnostem návrhu a určenému účelu

použití ZP, přičemž existuje důkaz rovnocennosti

existujícího ZP s hodnoceným ZP a údaje dokazují

shodu s příslušnými základními požadavky;

• Na kritickém hodnocení výsledků provedených

klinických zkoušek (Vyhláška MZ ČR č. 316/2000 Sb.)

44

Finále vývojové (designové) fáze (8)

• Dopadne-li dobře klinické hodnocení, zpracovává

výrobce dokumentaci nutnou pro posouzení shody, tj.

shody ZP se základními požadavky – viz příloha 1

Nařízení vlády č.336/2004 Sb. Dokumentace =

Technical File, resp. Design Dossier. Součástí těchto

dokumentů je Klasifikace posuzovaného ZP, Přehled

vyhovění základním poţadavkům, Analýza rizika

spojeného s uţitím ZP, Klinické údaje, Popis výroby,

Sterilizace, Balení, Štítek a Návod k pouţití atd.

• Posouzení shody provádí Notifikovaná osoba (NB)

podle §8 NV č.336/2004 Sb. Pokud dojde k závěru, ţe

ZP vyhovuje poţadavkům, vydá výrobci certifikát, který

mu povoluje označit ZP CE značkou. 45

Finále vývojové (designové) fáze

Posuzování shody ZP (9)

• U ZP podle Směrnice 93/42/EHS / NV 336/2004 Sb.

• U AIZP podle Směrnice 90/385/EEC / NV 154/2004 Sb.

• U IVDZP podle Směrnice 98/79/EC / NV 453/2004 Sb.

Základním poţadavky (ER) – příloha 1 k NV 336 a 154.

Formálně se člení na všeobecné a poţadavky na návrh a

konstrukci. Všeobecné poţadavky se v zásadě shodují,

poţadavky na návrh a konstrukci se samozřejmě

významně liší.

IVD ZP mají podstatné odlišnosti od ostatních ZP, jak co do

poţadavků, tak způsobů provádění posouzení shody. Příloha 2 obsahuje seznam A (krevní skupiny AB0 a Rh, HIV a

CJD) a B (krev.sk.anti-Duffy, anti-Kidd, pl proti ery, rubeola a

toxo, atd. …celkem 9 poloţek) 46

Finále vývojové (designové) fáze (10)

• Zákon č. 123/2000 Sb., o zdravotnických

prostředcích

• Výrobce musí vydat o splnění poţadavků a získání CE

značky písemné „Prohlášení o shodě / Declaration of

Conformity“. Prohlášení se distribuuje zákazníkovi

(distributor-poskytovatel) a pacientovi. 1 výtisk se

archivuje.

• CE značkou se neoznačují zakázkové zdravotnické

prostředky a zdravotnické prostředky určené ke

klinickým zkouškám. CE značkou se neoznačují také

tzv. soupravy zdravotnických prostředků.

• Neţ uvede ZP s CE značkou na trh , musí výrobce splnit

oznamovací povinnosti podle §13 zákona o ZP.

47

Finále vývojové (designové) fáze (11)

• Zákon č. 123/2000 Sb., o zdravotnických

prostředcích

• Výrobce, který uvádí zdravotnické prostředky na trh nebo

do provozu, zplnomocněný zástupce …, oznamuje v

elektronické podobě ministerstvu (a) zahájení činnosti,

(b) ukončení činnosti, (c) uvedení zdravotnického

prostředku na trh, (d) ukončení uvádění zdravotnického

prostředku na trh. Tato hlášení identifikují výrobce, ZP (mj.

také popisem a kódem GMDNS).

• Chce-li výrobce, aby jím vyráběný ZP byl proplácen z

veřejného zdravotního pojištění, musí dodat „registrační“

údaje Všeobecné zdravotní pojišťovně a požádat o

určení kódu pro ZP.

48

Produkční fáze ţivota výrobku

Jak vyrábět a kde vyrábět? Bude výrobek sterilní?

• Procesní diagramy výroby / Process Flow

• Procesní analýza rizika / Process Risk Analysis, např.

process FMEA

• Výrobní dokumentace

• Čisté prostory /Clean rooms (ČSN EN ISO 14644-1,2)

• Balení (ČSN EN 11607-1, 2 Obaly pro závěrečně

sterilizované ZP – Poţadavky na materiály, systémy

sterilní bariéry a systémy balení, Validace - tvarování,

utěsnění a sestavení

• Sterilizace, tzv. konečná sterilizace / final sterilization (ČSN EN ISO ISO 14937:2000; 11135 / 11137 EO / záření)

49

Finále vývojové (designové) fáze (11)

• Výrobce můţe uvádět zdravotnický prostředek s CE

značkou a po ohlášení na trh EU + Švýcarsko „bez

omezení―. Itálie ovšem vyţaduje kompletní registrační

údaje o ZP podle své normy (italsky), aby ZP mohl být

proplácen z veřejného zdrav. pojištění. Francie vyţaduje

klinické zkoušky provedené ve Francii.

• Výrobce musí štítky a návody k použití přeloţit do

příslušného úředního jazyka (jazyků) dané země.

• Mimo EU musí výrobce splnit registrační poţadavky

příslušné země. Některé jsou mimořádně náročné, např.

Japonsko, nebo vyţadují značnou dávku trpělivosti

(Indie). 50

Marketingová fáze života produktu (1)

• Podle Sant T. (MHRA, UK) přednáška „Introduction to

postmarket surveillance systems - EC Medical Devices

Vigilance System and Post Marketing Surveillance―,

2012

Manufacturers

Notified Bodies

Regulators

Healthcare

Workers

Patients

51

Marketingová fáze života produktu (2)

CE neboli „Conformity Europe― znamená,

ţe ZP:

• splňuje relevantní základní poţadavky

/ Essential Requirements

• je vhodný pro zamýšlené pouţití /

intended purpose

• odpovídá všem poţadavkům

relevantní legislativy

• je vytvořen a udržován adekvátní

post market surveillance systém pro

daný ZP

číslo NB, např.

1014 = EZÚ Praha

52

Marketingová fáze ţivota produktu (3)

Marketingová fáze bývá označována jako post-produkční /

povýrobní fáze ţivota produktu. Obsahuje např. transport,

skladování, instalaci, pouţití produktu a jeho udrţování ve

funkci, opravy, změny, ukončení jeho pouţívání a

nakládání s pouţitým produktem (recyklát, odpad).

53

Marketingová fáze ţivota produktu (4)

• Všechny tři Směrnice v přílohách o posouzení shody

zavazují výrobce, ţe

„zavede a bude aktualizovat systematický postup

vyhodnocování zkušeností získaných s vyrobenými

zdravotnickými prostředky, včetně ustanovení

uvedených v příloze č. 10 k tomuto nařízení (aktualizace

KLH) , a vhodným způsobem zavádět nezbytná

nápravná opatření; součástí tohoto závazku je povinnost

výrobce oznámit Ústavu nežádoucí příhody podle

zákona o zdravotnických prostředcích, jakmile se o nich

dozví.“

54

PMS ≠ Vigilance

Quality & Risk

Management Systems

Post marketing

surveillance Systems

Vigilance Systems

55

Nežádoucí příhody / Incidents

Medical Devices Vigilance (1)

• MEDDEV 2.12-1 rev 8, January 2013, GUIDELINES

ON A MEDICAL DEVICES VIGILANCE SYSTEM

• A. Rozhodování „hlásit – nehlásit― (reportable events)

1. Událost (event) = malfunkce, IVD – falešně + nebo –

výsledek, neočekávaný vedlejší účinek, atd.

2. Zřejmý nebo předpokládaný vztah události k ZP

3. Efekt - došlo / mohlo dojít ke smrti nebo váţnému

poranění či poškození zdraví

• B. 6 podmínek, kdy hlášení není obvykle vyţadováno

• C. Trend výskytu – periodické souhrnné hlášení („can

override 6 conditions―) 56

Nežádoucí příhody / Incidents

Medical Devices Vigilance (2)

• Vyhláška MZ ČR 501/2000 Sb., o nežádoucích

příhodách zdravotnických prostředků

• Nežádoucí příhodou se rozumí

1. jakékoliv selhání nebo zhoršení charakteristik, popřípadě

účinnosti zdravotnického prostředku, anebo nepřesnost v

označení zdravotnického prostředku, popřípadě v návodu k jeho

použití, které mohou nebo by mohly vést k úmrtí uživatele nebo

jiné fyzické osoby anebo k vážnému zhoršení jejich zdravotního

stavu,

2. technický nebo zdravotní důvod, který souvisí s

charakteristikami nebo účinností zdravotnického prostředku a

vede z důvodů uvedených v bodu 1 k systematickému stahování

zdravotnického prostředku stejného typu z trhu.

57

Nežádoucí příhody / Incidents

Medical Devices Vigilance (3)

• Povinnost hlásit mají

Výrobci, zplnomocnění zástupci, dovozci, distributoři,

poskytovatelé, autorizované osoby, akreditované osoby,

nebo osoby provádějící servis jsou povinni písemně

oznámit SÚKL nežádoucí příhodu, kterou zjistili nebo byli o

ní informováni. V případě, že tuto povinnost splnil výrobce,

ostatní osoby tuto povinnost nemají.

• Hlásí se na SÚKL

(a) do 24 hod. od vzniku/zjištění NP (úmrtí); (b) do 3 dnů.

Formulář I a II .

• ZP-20 Systém vigilance a systém povýrobního

dozoru u zdravotnických prostředků (SÚKL)

58

Nežádoucí příhody / Incidents

Medical Devices Vigilance (4)

O opatřeních přijatých výrobci s cílem sníţit riziko úmrtí

nebo váţného zhoršení zdravotního stavu v souvislosti s

pouţitím zdravotnického prostředku, neboli

bezpečnostních nápravných opatřeních v terénu (FSCA

= Field Safety Corrective Action), výrobce informuje

prostřednictvím bezpečnostních upozornění pro terén

(FSN = Field Safety Notice). SÚKL tato bezpečnostní

upozornění pro terén rozeslané uţivatelům v České

republice zveřejňuje na svých webových stránkách. 59

C. Směrnice EU o zdrav. prostředcích

• Active Implantable Medical Devices (AIMDD)

Directive 90/385/EEC

• Medical Devices Directive (MDD) Directive 93/42/EEC

• In Vitro Diagnostic Directive (IVDD) Directive 98/79/EC

• MDD amended by Directive 2000/70/EC (derivates of human blood and plasma); Directive 2003/32/EC (tissues of animal origin) and Directive 2007/47/EC – amending AIMDD, MDD and placing of biocidal products on the market

60

D. Česká legislativa regulující vývoj,

výrobu a distribuci zdrav. prostředků

• 123/2000 Sb. Zákon o zdravotnických prostředcích a

o změně některých souvisejících zákonů, ve znění

pozdějších předpisů

• 336/2004 Sb. Nařízení vlády, kterým se stanoví

technické požadavky na zdravotnické prostředky

• 154/2004 Sb. Nařízení vlády, kterým se stanoví

technické poţadavky na aktivní implantabilní

zdravotnické prostředky

• 453/2004 Sb. Nařízení vlády, kterým se stanoví

technické požadavky na diagnostické zdravotnické

prostředky in vitro

61

Mgr. K.Peštová (MZ ČR)

Vývoj legislativy EU

62

Porovnání legislativy pro různé ZP

• Mezi „neaktivními― ZP, „aktivními neimplantabilními― ZP

a „aktivními implantabilními― ZP nejsou z hlediska

podstaty fungování, poţadavků na ně atd. takové

rozdíly, které by bránily sjednocení legislativy.

• Výše uvedené neplatí pro diagnostické ZP in vitro , které

se v mnoha směrech od ostatních ZP odlišují, včetně

odlišnosti od diagnostických ZP in vivo (velký rozdíl

mezi průtokovým cytometrem a EEG, EKG nebo MRI

přístrojem). Proto se neuvaţuje o sjednocení legislativy.

63

E. Dokumenty EU navazující

na směrnice (1)

• Recommendations - unique device identification

system (UDI), audits and assessments

performed by notified bodies

• Classification - reclassification of hip, knee and

shoulder joint replacements; breast implants

• Other: NBs, electronic IFUs, tissues of animal

origin, Creutzfeld-Jakob Disease assays,

Eudamed - European Databank on Medical

Devices

64

Dokumenty navazující na směrnice (2)

• Guidance (MEDDEVs) Např. Definitions of "medical devices", "accessory" and

"manufacturer"; Borderline products, drug-delivery

products, human blood derivative etc.; Classification of

medical devices; Translation procedure; Guideline for

Authorised Representatives; Medical Devices Vigilance

System; Post Market Clinical Follow-up studies

• Consensus statements Např. Guidance note for manufacturers of custom-made

medical devices;

65

Dokumenty navazující na směrnice (3)

• Interpretative documents

• Standards

Healthcare engineering

Active implantable medical devices

In vitro diagnostic medical devices

Medical devices (MDD)

66

Některé normy navazující na

Směrnici 93/42/EHS (MDD)

• ČSN EN 1918:1997 Neintravaskulární katétry - Zkušební

postupy

• ČSN EN 1639:2009 Stomatologie - Zdravotnické

prostředky pro stomatologii - Nástroje

• ČSN EN ISO 14630:2013 Neaktivní chirurgické

implantáty – Obecné poţadavky

• ČSN EN ISO 10993-1:Biologické hodnocení

zdravotnických prostředků - Část 1: Hodnocení a

zkoušení v rámci procesu řízení rizika

• ČSN EN ISO 14971:2012 Zdravotnické prostředky -

Aplikace řízení rizika na zdravotnické prostředky

67

F. Významné normy řídící všechny

fáze života produktu

• ČSN EN ISO 13485 (Zdravotnické prostředky —

Systémy managementu jakosti - Poţadavky pro účely

předpisů)

• ČSN EN ISO 14155 (Klinické zkoušky zdravotnických

prostředků pro humánní účely)

• ČSN EN ISO 14971 (Zdravotnické prostředky - Aplikace

řízení rizika na zdravotnické prostředky)

• MEDDEV 2.4/1 rev.9 (Classification of medical devices)

• MEDDEV 2.12/1 rev.8 (Medical Devices Vigilance

System) a další.

68

Významné vyhlášky MZ ČR o ZP

• 316/2000 Sb. Vyhláška MZ ČR náleţitosti závěrečné

zprávy o klinickém hodnocení zdravotnického prostředku

• 501/2000 Sb. Vyhláška MZ ČR vyhláška o neţádoucích

příhodách zdravotnických prostředků

• 356/2001 Sb. Vyhláška MZ ČR o povolování výjimek ze

splnění technických poţadavků na ZP

• 11/2005 Sb. Vyhláška, kterou se stanoví druhy

zdravotnických prostředků se zvýšeným rizikem pro

uţivatele

• 100/2012 Sb. Vyhláška o předepisování zdravotnických

prostředků a o podmínkách zacházení s nimi

69

ČSN EN ISO 13485 Zdravotnické

prostředky — Systémy managementu

jakosti - Poţadavky pro účely předpisů (1)

Tato mezinárodní norma stanovuje poţadavky na systém

managementu jakosti který můţe být pouţit organizací

pro návrh, vývoj, výrobu, instalaci a provádění servisu ZP a

návrh, vývoj a dodávání příslušných sluţeb.

70

ČSN EN ISO 13485 (2)

7.3 Návrh a vývoj: vstupy/inputs pro návrh a vývoj

(funkčnost, provedení a bezpečnost, podle zamýšleného

pouţití), výstupy/outputs z návrhu, přezkoumání/review,

ověřování/verifikace a validace/validation návrhu, řízení

změn návrhu a vývoje,

7.4 Nakupování: ověřování nakupovaného produktu

7.5 validace procesů výroby a sluţeb, sledovatelnost

8.2 monitorování a měření produktu Zaznamenat totoţnost zaměstnance, který provádí jakoukoli kontrolu nebo

zkoušení AIMD.

8.3 Řízení neshodného produktu, 8.4 Analýza údajů

8.5.2 Opatření k nápravě

71

G. Příklad postupu EU výrobce při vývoji,

výrobě a distribuci ZP (stentu) „od

prototypu k pacientovi“

Od prvotních úvah o designu, přes vývoj a výrobu

prototypu, preklinické a klinické zkoušky, získání CE

značky (evropské značky shody), zahájení standardní

výroby, umístění na trh EU, dohled nad účinností a

bezpečností daného zdravotnického prostředku aţ po

zastavení výroby a archivaci dokumentů

72

SX-ELLA Stent Danis Koncepční fáze - idea

Ján Danis

II. Chirurgie AKH Linz, Österreich

jako první přišel na ideu pouţití

jícnového stentu k zástavě

akutního krvácení z jícnových

varixů (2004) 73

Výskyt krvácení z jícnových varixů Koncepční fáze - idea

• Portální hypertenze v důsledku toxické hepatopatie (abusus etanolu)

• Hepatitis „C―

• NASH

• Idiopatické poškození jater

• Primární biliární hepatitis

• Bilharsióza

• V EU zemích dochází v intervalu 5 let k

1 800 000 krvácivých atak z jícnových varixů

74

Koncepční fáze Anatomické úvahy (1)

• Jícnové varixy vnikají jako rozšíření ţilních pletení v lamina

propria dolní třetiny jícnu. Dilatace je důsledkem portální

hypertenze (zvýšeného tlaku ve vrátnicové ţíle), k čemuţ

dochází při difúzním poškození jater (cirhóza).

• Varixy jsou zásobovány levou

gastrickou ţílou a drénovány do

vena azygos skrze ţíly perforující

svalové vrstvy stěny jícnu.

Stent může komprimovat jen

dolní třetinu jícnu, tj. postačuje

délka kolem 10 cm.

75

Koncepční fáze Anatomické úvahy (2)

Průřez jícnem – anatomická stavba

76

Koncepční fáze Anatomické úvahy (3)

Manometrické vyšetření jícnové peristaltiky

Kontrakce

Relaxace (Ø = 3 cm) následovaná

kontrakcí ( Østentu)

Sekvenční (peristaltická)

fázová kontrakce podél těla

jícnu

Relaxace následovaná

obnovením tonu dolního

svěrače 77

Koncepční fáze

Anatomie jícnu – důsledky pro délku zavaděče

stentu a možné komplikace (2)

40 – 50

cm = eso

15 cm =

žaludek

∑ = 65 cm

78

Koncepční fáze

Anatomické úvahy (3) - zavaděč

Délka zavaděče

aktivní = 75 cm

držadlo = 15 cm

∑ = 90 cm Vodič

min. 160 cm

dop. 220 cm

79

Koncepční fáze Krvácení z jícnových varixů – klinická charakteristika

• Jde o akutní, ţivot

ohroţující stav

• Mortalita je 10-20%

při prvním ataku

• Mortalita 40% při

druhém a 60% při

třetím ataku

krvácení

80

Koncepční fáze

Proč jícnový stent u krvácení z

jícnových varixů?

• Časná implantace

• Okamţitá zástava krvácení

• Prevence šokové kaskády a MOF (multiorgan failure)

• Komfort pacienta

• Manipulační komfort

• Bezpečnost

81

Koncepční fáze

První léčebná linie

• Farmakologická intervence (vasoaktivní látky, náhrada objemu ztracené krve)

• Balónkové sondy (Senkstaken-Blackmoore; Linton)

• Endoskopie (sklerotizace, ligace)

82

Vývojová (designová fáze)

Stent

• Nitinol

• Potaţený PU, nyní silikon

• 135 mm délka

• hrdla Ø 30 mm

• tělo Ø 25 mm

• Pletení s různým úhlem stoupání

• Extrakční klička

83

Vývojová (designová) fáze

Zástava krvácení sondou a aplikace na

konstrukci zavaděče

84

Vývojová (designová) fáze

Konstrukce zavaděče

Sheet shift

Vývojová (designová) fáze

Danis-Stent Set

Kompaktní přenosný set v plastovém kufru

Zavaděč s „nabitým― stentem a vodičem

Všechno příslušenství nutné pro účinnou a bezpečnou implantaci stentu

Náústek a emetní miska

Vak na odpad s uzávěrem pro uloţení pouţitých komponent

Vývojová (designová) fáze

Výběr a testování materiálů (1)

• Nitinol # 1 firmy Fort Wayne Metals, USA vyrobený

podle ASTM-F 2063-05 (Standard Specification for

Wrought Nickel-Titanium Shape Memory Alloys for

Medical Devices and Surgical Implants)

Austenit finished (Af) as measured on finished wire by

bend and free recovery = about 22 °C - 24 °C

Dráty o průměrech 0,25 a 0,28 mm

Biokompatibilita testována podle ISO 10993 by NAMSA;

• Pt/Ir (90%/10%) trubičky – kontrastní značky firmy

Medelec SA, Switzerland

• 35N LT slitina – drát/vytahovací klička

87

Vývojová (designová) fáze

Výběr a testování materiálů (2)

• Silicone primer (clear) MED6-161 a Silicone MED-

4755 which is a two-part ultra-high properties silicone

elastomer, thermally cured via addition-cure chemistry,

firmy Nusil Technology LLC, USA, biokompatibilita

garantována výrobcem + testováno

• Podobně popsány další materiály zavaděče atd.

• Zpracování výrobní dokumentace prototypu

• Výroba prototypu pro testování

88

Vývojová (designová) fáze

Preklinické testování

• Testování stentu (expanzní síla, rozměrová analýza

• Testování pevnosti, integrity a homogenity potahu atd.

• Testování zrychleného stárnutí (accelerated aging) potahu

a vliv na expanzi stentu

• Testování obalů (udrţení sterility)

• Testování sterilizace (eyténoxid), včetně validace

• Testování pouţití prototypu na mrtvolách a zvířatech

89

Vývojová (designová) fáze

Klinické testování

• Up to date (2004-5) 22 implantovaných stentů u 22 pacientů

• Zástava krvácení u všech pacientů

• Doba implantace 1 – 14 dnů

• Ţádné opakované krvácení (rebleeding) během implantace

• 2 pacienti zemřeli na hepatální koma – beze vztahu ke stentu

• Pozdní mortalita = 2 / 22

90

Vývojová (designová) fáze

Cesta k CE značce

• SX ELLA Stent Danis klasifikován do třídy IIb

• Analýza rizika

• Přehled vyhovění základním požadavkům

• Zpracování štítků a návodů k použití

• Zpracování TF

• Vybrán postup posouzení shody podle přílohy 2 k

NV 336/2004 Sb. - ES prohlášení o shodě (Systém

úplného zabezpečení jakosti)

• Předložení dokumentace EZÚ Praha, audit, CE

značka, hlášení na MZ ČR. Později i přidělení kódu

VZP 91