MOŽNOSTI IMUNOINTERVENČNÍTERAPIE PŘI...

15. SEVEROČESKÝ IMUNOLOGICKÝ SEMINÁŘ, ÚSTÍ NAD LABEM 21.-22.9.2007

MOŽNOSTI IMUNOINTERVENČNÍ TERAPIE

PŘI IMUNOLOGICKY PODMÍNĚNÝCH

PORUCHÁCH PLODNOSTI

Karin Malíčková, Terezie Fučíková

VFN a 1. LF UK Praha

Účinek imunointervenční terapie na zvýšení „pregnancy rate“ a „live birth rate“u žen s imunologicky podmíněnou infertilitou, u kterých byly vyloučeny známéneimunologické faktory infertility a které nebyly léčeny jinou než imunointervenčníterapií.

23 klinických studiíCochrane and Childbirth Group Trial Register 2005 Cochrane Central Register of Controlled Trials 2004 MEDLINE 1966-2004 EMBASE 1980 – 2004

Cochrane Database of Systematic Reviews 2006

1. intravenózní imunoglobuliny

2. kortikosteroidy

3. gestageny

4. inhibitory fosfodiesterázy

5. kyselina acetylsalicylová

6. další imunomodulátory

7. plazmaferéza

8. perspektivy?

1. intravenózní imunoglobuliny

2. kortikosteroidy2. kortikosteroidy2. kortikosteroidy

3. gestageny3. gestageny3. gestageny

4. inhibitory fosfodiester4. inhibitory fosfodiester4. inhibitory fosfodiesterááázyzyzy

5. kyselina acetylsalicylov5. kyselina acetylsalicylov5. kyselina acetylsalicylovááá

6. dal6. dalšíší imunomodulimunomoduláátorytory

7. plazmafer7. plazmaferéézaza

8. perspektivy?8. perspektivy?

IVIG

1 gram IVIG - cca 4x1018 molekul IgG

mechanismy p ůsobení

závislé na Fc fragmentu•blokáda Fc receptorů na fagocytujících buňkách•inhibice produkce prozánětlivých cytokinů•snížení funkční aktivity NK buněk•ovlivnění Fc receptorů na B-lymfocytech

závislé na F(ab)2 fragmentech•neutralizace různých (super, auto) antigenů•antiidiotypová aktivita•inhibice diferenciace B-lymfocytů

IVIG

Carreras LO, Lancet 1988

první dokumentované použití IVIG p ři léčběporuchy plodnosti s imunologickou p říčinou

1988

pacientka se SLE, 9 spontánních potratů

•IVIG 400 mg/kg/den po dobu 5 dnů v měsíci, do 17. tt.

•stejná dávka 2 dny za sebou ve 22. a 27. tt.

předčasný porod ve 36.tt., zdravé dítě

IVIG

Stricker RB, Clin Appl Immunol Rew, 2005

Indikace: pre- i postimplantační poruchy plodnosti s imunologickou příčinou

IVIG

Příklad dávkovacích schémat

2 g/kg 1x měsíčně do 32. tt. (Spinnato RA, Am J Obstetr Gynecol, 1995)

1 g/kg 1x měsíčně od 5. do 33. tt. (Valensie R, Prenatal Diag, 1995)

300 mg/kg 1x/3 týdny do 18. tt. (Marzusch R, Acta Obstet Gynecol Scand, 1999)

300 - 400 mg/kg 1x m ěsíčně min. do 32. tt.

(Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine, Fertil Steril 2006)

v případech opakovaného selhání IVF 300-400 mg/kg 3-10 d nů před ET

IVIG

Způsob podání

i.v.

během prvních 30 minut počáteční rychlostí podání 0,5 ml/kg/hod

je-li dobře snášen, lze pro zbytek infuze rychlost podání postupně zvýšit na maximum přibližně 8,0 ml/kg/hod

Je-li infuze dobře snášena, je možno zvýšit rychlost podání následných infuzí na maximum 15 ml/kg/hod

IVIG

Nežádoucí ú činky

• v případě příliš rychlého podávání infuze;• u pacientek s hypo- nebo agamaglobulinémií, s deficiencí IgA;• u pacientek, kterým je lidský normální imunoglobulin podáván poprvé, nebo ve výjimečných případech přechodu na jiný přípravek lidského normálního imunoglobulinu

IVIG

Nežádoucí ú činkyOjedin ěle:

zimnice, bolest hlavy, horečka, zvracení, nauzea, bolesti kloubů, nízký krevnítlak a bolesti zad

Vzácně:náhlý pokles krevního tlaku a v jednotlivých případech anafylaktický šok, a to i v případech, kdy se při předchozím podání u pacienta nevyskytly žádnéznámky přecitlivělosti.

Velmi vzácn ě:reverzibilní aseptická meningitida, reverzibilní hemolytická anémie/hemolýza, přechodné kožní reakce

Bylo pozorováno zvýšení hladiny kreatininu nebo akutní renální selhání.

Trombotické příhody byly zaznamenány u pacientů s nadváhou a u hypovolemických pacientů.

IVIG - „take-home messages“

1

2

3

1. intraven1. intraven1. intravenóóóznznznííí imunoglobulinyimunoglobulinyimunoglobuliny

2. kortikosteroidy







KORTIKOSTEROIDY

KORTIKOSTEROIDY

Účinky glukokortikoidů na imunitní systém:•snížení množství cirkulujících lymfocytů a eosinofilů (indukcí apoptotické smrti)•zmenšení lymfoidní tkáně•inhibice fosfolipázy A v plazmatických membránách•inhibice komplexu antigen-protilátka•inhibice tvorby komplementu•snížení produkce cytokinů (IL-1, TNF- a, IL-2)•ovlivnění leukocytů před působením cytokinů a jiných mediátorů•inhibice infiltrace zánětlivé tkáně neutrofily•snížení kapilární i cévní permeability•bránění hypoxii a tvorbě superoxidů•snížení exprese adhezivních molekul •Inhibice exprese HLA-II •blok tvorby metabolitů kyseliny arachidonové

KORTIKOSTEROIDY

•zahajovací dávka (≅ 0,3 mg/kg/den)

•poté se dávky postupně snižují až na nejnižší dávku (≅5 mg/den)

Ghoreschi K, Curr Drug Targets Inflamm Allergy 2004

diurnální aplikace, tj. podat celou denní dávku v ranních, nejpozději poledních hodinách nebo alternativní aplikace – jeden den dvojnásobná denní dávka, následující den se léčivo nepodávánebo intermitentní typ aplikace – léčivo se podává 3 – 4 týdny, poté následuje 2-3 týdenní pauza

„Imunodeviační terapie“ =

ovlivnění funkce Th1 a Th2 lymfocytů

KORTIKOSTEROIDY

Systém Nežádoucí ú činky

Imunitní Snížení rezistence vůči bakteriálním, virovým, mykotickým a parazitárním infekcím

Pojivový Potlačení fibroplastických procesů:

Zpomalené hojení ran, atrofie podkoží a kůže

Endokrinní pankreas Manifestace, event. dekompenzace diabetu mellitu

CNS Nespavost, motorický neklid, vertigo, cefalea

Oční Indukce glaukomu, zadní kapsulární katarakta

Gastrointestinální

trakt

Exacerbace vředové choroby (především žaludeční), žaludeční hemoragie, střevní perforace, indukce

akutní pankreatitidy, zastření manifestace náhlých příhod břišních

Pohybový Steroidní myopatie, osteoporóza, aseptická kostní nekróza

Kardiovaskulární Hypertenze, steroidní kardiomyopatie, zvýšená koagulabilita s tendencí k TEN, hypokalemií způsobené

poruchy srdečního rytmu

Metbolismus Retence sodíku a vody s otoky, hypokalemická alkalóza, hyperlipidemie, indukce dysproporční obezity

Endokrinní Amenorea, útlum osy hypotalamus-hypofýza-nadledvino vá kůra

Kožní Kožní atrofie, nitrokožní krvácení, hirzutismus, akné, pletora

i při dlouhodobém podávání nízkých dávek

Scheinost M., Pavelka K.: Vliv terapie glukokortikoidy na kostní metabolismus. Čes. Revmatol, 2006

KORTIKOSTEROIDY

Monitorování bezpe čnosti lé čby

pravidelné kontroly TK prevence gastropatie antiporotická léčbau pacientek s trombofilními stavy pravidelná kontrola D-dimerů

KORTIKOSTEROIDY

Potlačení endogenní sekrece kortikoid ů

Za dávky, které netlumí osu hypotalamus – hypofýza – nadledvinovákůra jsou považovány dávky do 7,5 mg prednisonu či ekvivalentu denně.

Vznik dlouhodobého útlumu je však velmi individuální a individuální je i délka jeho trvání.

Posouzení endogenní sekrece stanovením sérového event. plazmatického kortizolu z odběru před prvou ranní dávkou glukokortikoidů: hodnoty pod 180 nmol/l jsou známkou útlumu nadledvinové kůry

KORTIKOSTEROIDY - „take-home messages“

Marek J. Doporučené postupy. MZ ČR & ČLS JEP za podpory grantu IGA MZ ČR 5390-3.

1

2

3



3. gestageny






GESTAGENY

• inhibují aktivaci lymfocytů• regulují funkce uterinních NK buněk• omezují proliferaci makrofágů• potlačují tvorbu volných kyslíkových radikálů• inhibují tvorbu (auto)protilátek• snižují tvorbu prozánětlivých Th1 cytokinů

Imunomodula ční účinek

„imunosteroidy, p řirozená imunosupresiva“

Arck P., Am J Reprod Immunol, 2007

GESTAGENY

2 x 100 mg progesteronu (Utrogestan) vagináln ě

NEJENOM

jako suplementace luteální fáze během spontánních nebo indukovaných cyklů či při prokázané luteální insuficienci

ALE ROVNĚŽ

jako imunomodulátor při prokázané Th1 odpovědi na antigeny trofoblastu, s klinickými projevy opakovaných potratů, do 12.tt.

Pouze v 1. trimestru!

Dosiou C, Endocrin Rew, 2005




4. inhibitory fosfodiesterázy





INHIBITORY PDE

Fosfodiesteráza - enzym regulující intracelulární koncentraci cAMP a cGMP

5 izoenzymů PDE I-V

zablokováním funkce fosfodiesteráz se zvýší koncentrace štěpené látky v buňce a prodlouží aktivita cAMP a cGMP

INHIBITORY PDE

• zvýšení průtoku krve cévním řečištěm uteru zásahem do reologických vlastnostíkrve a mírnou vazodilatací• inhibice PDE3 a PDE4 v autoreaktivních lymfocytech i ndukuje apoptózu těchto bun ěk• snížení tvorby TNFalfa a IL-2•inhibice aktivace neutrofil ů

Prakticky se léčebně používá pentoxyfilin (nespecifický inhibitor PDE), existují však i studie s vaginálním a perorálním podáním sildenafilu a perorálním podáním rolipramu.

INHIBITORY PDE

pentoxifylin (Agapurin)

1.týden léčby - iniciální dávka 3x 400 mg nebo 2x 600 mg, v případě nežádoucích účinků (bolesti hlavy, pokles krevního tlaku) lze iniciální dávku snížit na 2x 400 mg.

Při dlouhodobé léčbě a dobré snášenlivosti 1-2x 400 mg.





5. kyselina acetylsalicylová




ASA

• protizánětlivý účinek• inhibice produkce antigen - protilátkových komplexů• stabilizace kapilární permeability

ASA

ASA

50-100 mg/denopakované spontánní potraty + opakované IVF/ET neúsp ěchy

V klinické studii Coulamové a kol. stoupl při kontinuální léčbě ASA u výše uvedených skupin nemocných podíl klinicky prokázaných těhotenství(„pregnancy rate“) z cca 15% až trojnásobně (na hodnotu 50%) a podíl spontánních abortů v uvedených rizikových skupinách poklesl ze 60% na 15%.

V monoterapii je však efekt ASA nižší než při kombinované léčbě s heparinem a/nebo kortikosteroidy.

Coulam CB,J Assist Reprod Genet. 2006






6. další imunomodulátory



DALŠÍ IMUNOMODULÁTORY

Pacientka M.D. * 1973• primární idiopatická sterilita• nechráněný styk se současným partnerem od roku 2003• od roku 2005 v péči CAR• všechna provedená vyšetření obou partnerů byla v normě• v osobní anamnéze ženy je těžká hnisavá furunkulóza s postižením kůže obličeje, dif. dg. acne conglobata

Léčba v CAR: 2x IUI AIH1x IVF ET

neúspěch

únor 2007

únor – duben 2007IMUNOR 8 dávek v týdenních intervalech

duben 2007

srpen 2007

DALŠÍ IMUNOMODULÁTORY

fyziologická koncepcefyziologická gravidita, nyní 22.tt

IMUNOR?







7. plazmaferéza


Princip

separace plazmy a její substituce cizí

plazmou

Indikace

porucha plodnosti při systémovém autoimunitním onemocnění (SLE, APS)

těžké rezistentní případy, refrakterní na terapii, zvláště spojené s vysokou hypergamaglobulinémií a vysokými

cirkulujícími imunokomplexy

PLAZMAFERÉZA

PLAZMAFERÉZA

Náklady USA ČR

plazmaferéza 5 dnů

3000 – 6000 USD přímé náklady cca 100.000 Kč +

práce

IVIG 150 g 3750 USD 150.000 Kč






6. plazmafer6. plazmafer6. plazmaferééézazaza

7. Perspektivy?

Imunoabsorpce

PERSPEKTIVY?

blokáda embryotoxických cytokinů a prostaglandinů monoklonálními protilátkami a selektivními inhibitory?

aplikace embryo podporujících cytokinů (CSF-1, GM-CSF, IL-3)?

PERSPEKTIVY?

DĚKUJI ZA POZORNOST.

Date post:	03-Sep-2019
Category:	Documents
Upload:	others
View:	8 times
Download:	0 times

MOŽNOSTI IMUNOINTERVENČNÍTERAPIE PŘI...

Documents