Multifaktoriální / Polygenní dědičnostMultifaktoriální / Polygenní dědičnost

DihybridismusDihybridismus - volná kombinovatelnost - volná kombinovatelnost

Parentální generace (čistá linie) genotyp AABB x aabb nebo aaBB x AAbb

Gamety AB ab

F1 generace (genotyp) AaBb Fenotyp i genotyp uniformní

Gamety AB, Ab, aB, ab

gametygamety AB Ab aB ab

AB AABB AABb AaBB AaBb

Ab AABb AAbb AaBb Aabb

aB AaBB AaBb aaBB aaBb

ab AaBb Aabb aaBb aabb

F2 generace

Fenotypový štěpný poměr9 : 3 : 3 : 1

Zastoupení počtu aleldominantních / recesivních1 : 4 : 6 : 4 : 1

Interakce dvou nealelních genů - komplementaritaInterakce dvou nealelních genů - komplementarita

Křížením dvou bělokvětých odrůd hrachoru zahradního vznikly v F1 generaci rostliny s růžovými květy. Po samoopylení rostlin F1 generace byl v F2 generaci teoretický poměr rostlin s růžovými květy a rostlin s bílými květy 9 : 7

Určete genotyp parentální generace Jaký genotyp podmiňuje růžovou barvu květu?

AABB AABb AaBB AaBb

AABb AAbb AaBb Aabb

AaBB AaBb aaBB aaBb

AaBb Aabb aaBb aabb

F2: 9 (růžové květy) : 7 (bílé květy)Genová interakce na úrovni

metabolismu antokyanů

Parentální generace aaBB x AAbb

bílé květy x bílé květy

F1: AaBb (růžové květy)

Interakce nealelních genů – recesivní epistázeInterakce nealelních genů – recesivní epistáze

Tvorba pigmentu potkana je podmíněna chromogenem C, determinujícím enzym tyrosinasu

Recesivní homozygoti (cc) netvoří melanin (albíni)

Barvu srsti podmiňuje gen B; černou alela B, hnědou b

V parentální generaci jsme křížili potkany s černou srstí s albíny

Stanovte fenotyp F1 generace a fenotypové štěpné poměry F2 generace

CCBB CCBb CcBB CcBb

CCBb CCbb CcBb Ccbb

CcBB CcBb ccBB ccBb

CcBb Ccbb ccBb ccbbF1 – CcBb (černí)

F2 – 9:3:4

Antigeny AB0 krevního systému Antigeny AB0 krevního systému interakce nealelních genůinterakce nealelních genů

Antigenní struktury na buněčných membránách. Antigen H je prekurzor antigenů A i B. Je tvořen

pěti monosacharidy; N-acetylglukosamin, D-galaktosa, N-acetylgalaktosamin, D-galaktosa, L-fukosa v uvedeném pořadí.

Pokud je ještě navázán 6. monosacharid - jedná se o antigen A (+ N-acetylglukosamin) nebo B (+ D-galaktosa).

Krevní skupina 0 znamená pouze přítomnost prekurzoru H; v genu AB0 jde o ztrátovou mutaci

Schéma antigenů a protilátek v AB0 a H systémuSchéma antigenů a protilátek v AB0 a H systému

Krevní skupina A a B antigeny

v buňkách

anti-A a anti-B protilátky v séru

anti-H proti-látky v séru

A A anti-B žádné

B B anti-A žádné

AB AB (A i B) žádné žádné

0 žádný anti-A i anti-B žádné

Bombajský fenotyp v AB0 krevním systémuBombajský fenotyp v AB0 krevním systémuInterakce dvou nealelních genů – Interakce dvou nealelních genů – H,hH,h a a AB0AB0

Matce s krevní skupinou 0 se narodilo dítě s krevní skupinou AB; manžel měl skupinu A. Záměna dítěte byla vyloučena.

Sestry (monozygotní dvojčata) matky měly také skupinu 0.

Prarodiče dítěte z matčiny strany byl bratranec a sestřenice 1. stupně.

Přirozené protilátky v AB0 systému u matky a jejích dvou sester (monozygotních dvojčat)

Matka 1.sestra 2. sestra

anti-A

anti-B

anti-H

anti-A

anti-B

anti-H

anti-A

anti-B

anti-H

Rodokmenová studieRodokmenová studie

0 0 0

AB

A

h. h.

hhB.

HhAB

B.

h.B.

h.h.

H.A.

anti-Hanti-Aanti-B

Nealelní genové interakceNealelní genové interakce

Hybridizace F2 Bc

Komplementarita 9 : 7 1 : 3

Recesivní epistáze 9 : 3 : 4 1 : 1 : 2

Dominantní epistáze 12 : 3 : 1 2 : 1 : 1

Nekumulativní duplicitní geny s dominancí

15 : 1 3 : 1

Kumulativní duplicitní geny s dominancí

9 : 6 : 1 1 : 2 : 1

Kumulativní duplicitní geny bez dominancy

1 : 4 : 6 : 4 : 1 1 : 2 : 1

Multifaktoriální (polygenní) dědičnostMultifaktoriální (polygenní) dědičnost

na celkovém fenotypu se podílí více genů výsledný fenotyp je spolu se souhrou

účinku několika genů modifikován vlivy vnějšího prostředí

geny se nemusí nacházet na jednom chromosomu

kvantitativně měřitelné znaky jsou na příklad výška a váha člověka, barva

kůže, hodnota IQ

modely polygenní dědičnosti využívají statistické metody

znak se manifestuje v kontinuálním rozptylu hodnot (Gausovské rozložení)

shodný genotyp nemusí podmiňovat shodný fenotypový projev

AlelyAlely

minor-geny – soubor genů malého účinku (i 100 a více) – polygenní systém

alely – neutrální a aktivní - významně zvyšující hodnotu fenotypového znaku („dominance „)

každý gen (každá zúčastněná alela) se v genotypu udržuje a přenáší na potomky dle pravidel pro monohybridismus

aditivita (kumulace) účinků

HeritabilitaHeritabilita

dědivost – hodnocení podílu genetického podkladu na celkovém fenotypovém projevu

h2 = Vg / Vf

Vg - rozptyl genetický

Vf - rozptyl fenotypový

rozptyl fenotypový je součet rozptylu genetického a rozptylu, který vyvolají vlivy prostředí

hodnoty 0 ≤ h2 ≥1 studie na MZ dvojčatech

Co bude indikovat nízká h2?

Genetické poradenstvíGenetické poradenství

v rodinách, kde je vysoká přítomnost určitého znaku, ale dědičnost neodpovídá Mendelovým pravidlům (– neodpovídá riziko opakování viz AD, AR, GD, GR dědičnost) je podezření na polygenní genetickou podstatu

polygenní dědičnost – nedědí se choroba, pouze předpoklad pro její manifestaci – DISPOZICE (~predispozice)

pro určení pravděpodobnosti rizika projevu dané choroby byl vypracován tzv. Edwardsův vzorec či tabulky empirických rizik

prahová hodnota manifestace znaku u některých polygenně děděných chorob hraje roli věk postiženého či

pohlavístenóza pyloru 5x častější u chlapcůluxace kyčelního kloubu 5x častější u dívek

prevence: zlepšení životního prostředí vede ke zvýšení prahové hodnoty nižší

pravděpodobnost postižení prenatální screening (ultrazvuk, hladina -feto-proteinu), rodinný ochranný

režim

Edwardsův vzorecEdwardsův vzorec

r = p1/2 ~ riziko postižení = druhá odmocnina z relativní četnosti choroby v populaci

tento odhad pravděpodobnosti postižení (Edwardsův vzorec) platí jen pro příbuzné 1. stupně

v případě, že je postiženo více příbuzných 1. stupně, potom je výsledek vynásoben jejich počtem

příbuzenské sňatky zvyšují riziko postižení je výrazný podíl faktorů vnějšího prostředí

Kdo je příbuzný 1. stupně? a) Rodič - dítě

b) Sourozenci

PříkladPříklad

?

?

?

Jaké je riziko rozštěpu páteře (RNT) (polygenně dědičné choroby) u sourozence postiženého jedince (A, B) a jeho potomka (B)? frekvence RNT v populaci: 0,0009

A)

B)

A) 3%

B) >>6% >3%?

?

Příbuzenské sňatkyPříbuzenské sňatky

zvyšují podíl homozygotů v další generaci, nemění frekvenci alel v populaci

koeficient příbuznosti – pravděpodobnost, že dvě příbuzné osoby zdědily gen od společného předkar = (1/2)n n… počet kroků v genealogii

koeficient inbreedingu – pravděpodobnost, že jedinec získal obě alely téhož genu od jednoho předkaF = (1/2)n+1 = r x 1/2

Stupeň příbuznosti

r F

rodič/dítě 1 1/2 1/4

sourozenci 1 1/2 1/4

strýc/neteř 2 1/4 1/8

bratranci 1. stupně

3 1/8 1/16

bratranci 2. stupně

5 1/32 1/64

Polygenně dědičné vady a chorobyPolygenně dědičné vady a choroby

vady a choroby s nízkou četností < 1%VVV: rozštěpy obličeje nebo nervové trubice, srdeční vady,

nesprávný vývin kyčelních kloubů, zúžení jícnu (stenóza pyloru)(VVV vznikají během embryogeneze)

vady a choroby se střední četností (< 5%)schizofrenie (rozštěp osobnosti), maniodepresivita (bipolární

psychóza), slabomyslnost (oligofrénie)manifestace během pozdního věku

vady a choroby s vysokou četností (> 5%) hypertenze (vysoký krevní tlak), diabetes mellitus II (cukrovka

druhého typu), poruchy imunity (alergie – např. astma, atopie)

Rozštěp rtu Vrozená

vývojová vada

Polygenně dědičné vady a chorobyPolygenně dědičné vady a choroby

Rozštěp rtu (a patra)Rozštěp rtu (a patra) Přes veškeré výzkumy a prevenci rozštěpových vad neubývá. Celosvětově se rodí průměrně 1 postižený jedinec na

500 zdravě narozených dětí. Ve střední Evropě 1 pacient na 600 až 700 zdravých dětí, ale i zde

počet kolísá podle různých oblastí. K postižení plodu dochází v prvních týdnech gravidity →

multifaktoriální dědičnost, zevní vlivy prostředí, výživa, zdravotní stav matky v prvním trimestru, viry jako např. EB virus a mnoho dalších dílčích faktorů.

Léčba pacienta s rozštěpovou vadou je záležitost dlouhodobá; až dvě desetiletí.

Pro pochopení této složitosti je třeba si uvědomit, že rozštěp

neznamená jen nespojení tkání, ale zároveň jejich deficit a méněcennost, takže v průběhu růstu obličeje dochází ke zvratům.