Novorozenecký ikterus

Toxicita bilirubinu

MUDr. Jiří ZachNovorozenecké odd. s JIPN, FTN, Praha

Jedná se o žloutenku fyziologickou ?

Pokud ne, jaká je patologická příčina ?

Jsou nutná vyšetření a jaká ?

Vyžaduje žloutenka terapii ?

Jaká terapie bude nejvhodnější ?

? ? ??

Hyperbilirubinémie

A) Nekonjugované

• fyziologická žloutenka

• žloutenka (špatně) kojeného dítě; z mateřského mléka

• žloutenka z nezralosti

• hemolytické syndromy - ABO, Rh inkompatibilita

- erytrocyt. enzymopatie

- hemoglobinopatie

- patol. morfologie erytrocytů

• polycytémie, resorpční ikterus

• infekce

• subileus, ileus, stenóza pyloru, M. Hirschsprung

Hyperbilirubinémie

• vrozené defekty konjugace - Crigler-Najjar I a II

- Lucey-Driscoll

• vrozený defekt vychytávání a konjugace - M. Gilbert

• metabolické vady - galaktosémie

• hypothyreóza (cca 20%)

• léky - sulfonamidy, furosemid

Hyperbilirubinémie

B) Konjugované

• primární hepatitidy - idiopatická novorozenecká hepatitida

- hepatitida B, C; STORCH

• „toxické“ hepatitidy - sepse, ischemická nekróza, TPN

• hematologická onemocnění - porfyrie

• metabolická onemocnění - galaktosémie, fructosémie,

- tyrosinémie, glykogenóza IV

- lipidózy - N.-P., Gaucher

- def. alfa 1- antitrypsinu (1:20 000)

- Zellwegerův sy.

- neonat.hemochromatóza

Hyperbilirubinémie

• atrézie žlučovodů - extrahepatální

- intrahepatální ( Alagill, Aagenaes )

• stenózy žlučových cest, cysta choledochu

• sy. žlučové zátky

• cystická fibróza ( 1 : 3000 )

• nádorová onemocnění jater a žlučových cest

• cholelithiáza

• poruchy exkrece konjug. bili. - Dubin-Johnson, Rotor

• fatální familiární cholestáza - M. Byler

• benigní rekurentní familiární cholestáza

Vyšetření - laboratoř

A) Hematologie

- KO, diferenciál, trombocyty, retikulocyty

- KS, Rh faktor, Coombs, anti A a B protilátky

- morfologie erytrocytů

- hemoglobinopatie,

- erytroc. enzymopatie - G-6 PD, pyruvát kináza

- koagulační vyšetření

Vyšetření - laboratoř

B) Biochemie

- bilirubin + přímý, U-bilirubin, U-urobilinogen

- jaterní transaminázy - jaterní „testy“

( ALT, AST, LD, HBD, GMD, ALP, GMT, LAS,

CHS, ceruloplasmin)

- celková bílkovina, albumin, ELFO, cholesterol

- žlučové kyseliny v séru a moči

- ABR, glykémie, amoniak, laktát

- hormony štítné žlázy

- alfa 1 antitrypsin

Vyšetření - laboratoř

C) Infekce

- sérologie - STORCH

- PCR - HIV, HCV

D) Vyšetření metabolických vad

E) Potní test, vyš. CFTR genu

F) Zobrazovací metody

G) Biopsie - perkutánní, laparotomická

Toxicita bilirubinu

• Nekonjugovaný, nevázaný (volný) bilirubin

• Koncentrace nad 15nmol/l

• Buněčný jed, vazba na fosfolipidy membrán buněk a

buněčných organel – především postižní neuronů

• Bilirubin redukuje buněčnou viabilitu a negativně

ovlivňuje řadu odlišných buněčných procesů

- snížení aktivity Na+ K+ ATPazy v mitochonriích

- snížení fosforylace synapsinu I, protein kinázy

- snížení mitochondriálních funkcí

- snížení vychytávání tyrosinu a syntézy dopamin

Zdroj: Ahlfors Ch.E.: Criteria for Exchange Transfusion in Jaundiced Newborns

Pediatrics Vol 93, No. 3 March, 1994

Toxicita bilirubinu

• Selektivní postižení CNS

- globus pallidus pars externa et interna

- substantia nigra reticulata

- nucleus subthalamicus

- nucleus oculomotorius et vestibularis

- sluchová dráha

- hippocampus

- cerebellum

• Ztráta neuronů, demyelinizace a nadměrná glióza

Bilirubinová encefalopatie

• 1904 Schmorl - postmortem popsaná deposita

• Incidence

8% novorozenců - Bi 325 - 410umol/l a těžká hemolýza

30% novorozenců - Bi 427 - 495umol/l

75% novorozenců - Bi ≥ 510umol/l

• Hemolýza

Rychlost vzestupu bilirubinu:

8umol/l/hod - riziko

l6 -18umol/l/hod. - toxická rychlost vzestupu

B. encefalopatie – rizikové faktory

• Porušená integrita H-E bariéry

- nezralost

- asfyxie, hypoxie, hyperkapnie

- sepse

- hyperosmolarita, hypoglykémie

• Snížená vazebná kapacita albuminu

- acidóza – pH <7,2

- hypoalbuminémie <20g/l; výrazná hemolýza

- ↑ koncentrace MK, léky vážící se na albumin

- sepse

Akutní bilirubinová encefalopatie

• Ospalost, letargie, poruchy příjmu stravy

• Hypotonie střídající se s hypertonií extensorů, dráždivost

• Opistotonus

• Vysokoladěný, neztišitelný centrální pláč

• Křeče – u těžké ABE, obvykle vymizí během týdnů

• Apnoe

• Koma

Chronická bilirubin. encefalopatie

• Tradiční klasifikace

- klasický jádrový ikterus

- BIND – bilirubin induced neurological dysfunction

• Nová klasifikace

a) podle lokalizace

- klasická CHBE

- CHBE s převážně motorickou symptomatologií

- CHBE s převážně sluchovou symptomatologií

- BIND

b) podle tíže postižení – mírné, střední a těžké postižení

Klasická CHBE

• Sluchová neuropatie/dys-synchronie s postižením

sluchu nebo hluchotou (43%)

• Abnormity hybnosti, motorické kontroly a svalového

tonu – atetóza (93%); dystonie;

hypertonie/hypotonie, neschopnost volních pohybů

• Paréza okohybných svalů (91%) – obrna pohledu

vzhůru, strabismus

• Dysplázie zubní skloviny (83%) – mléčný chrup

• Intelekt je většinou v normálním rozmezí

CHBE s převážně motorickou s.

• Dystonie, atetóza – selektivní léze GPe, GPi, STN

• Hypotonie, poruchy koordinace – selektivní mozečková

léze – Purkyňovy buňky

• Minimální sluchové symptomy – žádná, minimální

nebo transientní ztráta sluchu

CHBE s převážně sluchovou s.

• Sluchová neuropatie/dys-synchronie, poruchy sluchu,

hluchota

• Minimální motorické postižení – odchylky svalového

tonu, hybnosti

• U nezralých novorozenců převažující forma

Postižení Sluch Motorika

Mírné ABR abnormální, ale +

Žádná nebo mírná

porucha sluchu

Normální řeč

Mírná dystonie,atetóza

Mírné opoždění

motorického vývoje

Střední Trvale abnormální

nebo nevýbavné ABR

Porucha sluchu středně

závažná

Poruchy řeči

Střední hyperkinetická

dystonie/atetóza

Atetoidní/choreoatetoid

ní chůze

Těžké Nevýbavné ABR

Těžká porucha

sluchu/hluchota

Těžká porucha řeči

Těžká dystonie /

hyperkinetická DMO

Neschopnost mluvit,

zpívat, sám jíst

Epizody hypertonie a

svalových křečí

Klasifikace CHBE dle závažnosti a typu postižení

Diagnostika

• Anamnestické údaje

• Klinické a neurologické vyšetření

• Laboratorní vyšetření

► MRI - T1 - ↑ signál postižených oblastí na počátku

a N nebo ↓ signál později (týdny)

- T2, FLAIR - zpočátku N, později ↑ signál

► ABR - BAEP, BAER – nevýbavné nebo abnormální

► OAE - mohou být normální i v případě nevýbavných

ABR

CHBE ve

3 měsících

Svalový

tonus

ABR MRI

Jistá Abnormální Abnormální Abnormální

Pravděpodobná( 2 ze 3; jeden musí být

abnormální tonus)

Abnormální

Abnormální

Abnormální

Normální

Normální

Abnormální

Možná(1 ze 3)

Abnormální

Normální

Normální

Normální

Abnormální

Normální

Normální

Normální

Abnormální

Kritéria pro dg. CHBE ve 3 měsících věku

Dif. diagnostika

• Metabolická onemocnění – diskrétní léze GP a STN

- glutarová acidurie

- panthotenát kináza asociovaná neurodegenerace

• Léze na MRI v jiných oblastech – putamen, thlamus,

kortex a periventrikul. bílá hmota → suspekce,

že příčina je jiná než kernikterus.

• Perzistující křeče nebo epilepsie – susp. jiná etiologie

• Minimum případů = kernikterus + další patologie

- HIE, Panton-Valentine leukocidin infekce,

genetické nebo CNS malformace

CHBE - terapie

• Léčba sluchového postižení

- naslouchadla

- kochleární implantát

- řečová terapie – znaková řeč – odezírání

• Léčba motorického postižení

- rehabilitace

- farmakoterapie – diazepam, baclofen

- chirurg. řešení v případě kontraktur

- kont. i.t. podávání baclofenu → redukce spasmů

- hluboká mozková stimulace

CHBE - terapie

• Léčba dysplázie zubní skloviny

- řádná dentální péče – prevence poškození stálého

chrupu

• Léčba komplikací kernikteru

- GER, poruchy příjmu stravy → gastrostomie,

fundoplikace

- hyperkinezy → dostatečný kalorický příjem

- křeče – vzácně - video EEG - antikonvulziva

- bolestivé svalové spasmy → poruchy spánku –

benzodiazepiny

Bezpečná hladina bilirubinu

• Obtížně definovatelná

• Individuální biologická variabilita v:

- rychlosti vzestupu bilirubinu

- vazbě na albumin

- integritě H-E bariéry

- vnímavosti k toxicitě bilirubinu

• Neporovnatelnost rizikových faktorů

• Bezpříznakové encefalopatie v novorozeneckém věku

• Určitá pozitivní úloha bilirubinu – antioxidační role

Terapie hyperbilirubinémií

• A) Nekonjugované - FT; VT; IVIG, metaloprotoporfyriny

• B) Konjugované

aa) Léky - phenobarbital ?, cholestyramin

bb) Dietetická opatření - MCT

- vitamíny A, D, E, K

- redukce galaktosy, AMK …

cc) Chirurgické řešení - portoenteroanastomóza sec. Kasai

- transplantace jater

dd) Ostatní - antimikrobiální terapie

- ukončení dlouhodobé TNP

1

2

3

4

Graf porovnávající indikační křivky pro FT a VT

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

Porod 12 hod. 24 hod. 36 hod. 48 hod. 60 hod. 72 hod. 84 hod. 96 hod. 108 hod. 5 dní 6 dní

Stáří dítěte

Ko

ncen

trace b

ilir

ub

inu

(u

mo

l/l)

Hodr FT Hodr VT AAP FT AAP VT© J. Zach

Neonatal Jaundice (Clinical guideline 98), May 2010,

National Institute for Health and Clinical Excellence, www.nice.org.uk/CG98

D.Bratlid et al.: National guidelines for treatment of jaundice in the newborm.

Acta Pediatrica, 2011;100, 499-505

Hodr AAP GB JAR Norsko

24 h. FT

VT

240

280

200

330

200

300

180

330

180

265

48 h. FT

VT

280

340

260

380

250

450

245

385

260

340 (450)

72 h. FT

VT

310

370

300

410

300

450

285

415

350

400 (450)

96 h. FT

VT

320

380

340

430

350

450

315

430

350

400 (450)

Hranice bilirubinémie (μmol/l) pro zahájení FT (VT) dle jednotlivých

národních doporučení – zralý novorozenec bez rizika.

Neonatal Jaundice

Clinical guideline 98, May 2010,

National Institute for Health

and Clinical Excellence,

www.nice.org.uk/CG98

Uniform treatment thresholds for hyperbilirubinemia in

preterm infants. D.E.van Imhoff, EHD 87(2011),521-525

D.Bratlid et al.: National guidelines for treatment of jaundice in the newborn.

Acta Pediatrica, 2011;100, 499-505

?

?

?

?

Děkuji za pozornost !