182
Organokovové sloučeniny přechodných kovů a jejich využití v organické syntéze. Filip Bureš Pd www.chemicalelements.com 1
Organokovové sloučeniny přechodných kovů a jejich využití
v organické syntéze.
Filip Bureš
Pd
www.chemicalelements.com
1
Úvod do chemie organokovových sloučenin přechodných kovů- chemie sloučenin, kde je atom kovu vázán na atom uhlíku a/nebo jiné prvky
hlavní skupiny
- kov M je ze skupiny přechodných kovů („d-blok“ periodické soustavy 3-12 sk.)
- nízká ionizační energie, široká paleta oxidačních stavů (díky d-orbitalům) a z
toho vyplývající množství vazebných možností
- v org. syntéze nejčastěji kovy Pd, Pt, Cu, Co, Zn, Ni, Ru, Rh, Fe, Zr, Ir, Ti…
transition metals
® Filip Bureš
2
Základní popis koordinačních sloučenin
- struktura koordinačních sloučenin je značně složitá
- formální „zjednodušený“ popis organokovových sloučenin (nemusí plně
odpovídat skutečnosti) – analogie koordinační chemii
Elektronová konfigurace kovu – dle periodické tabulky doporučené IUPAC 1988
Oxidační stav (oxidation state) – náboj, který zůstane na centrálním atomu poté,
kdy je každý elektronový pár sdílený kovem a příslušným ligandem přiřazen
elektronegativnějšímu atomu
Počet elektronů (electron count) – součet elektronů dodaných ligandy a počtu
d-elektronů kovu.
Počet d-elektronů (d-electron count) – počet d-elektronů daného kovu v daném
oxidačním stavu (dn).
18-Elektronové pravidlo (the 18-electron rule) - celkový počet elektronů
komplexů přechodných kovů nepřesahuje 18 (rozšířené oktetové pravidlo).
Koordinační číslo (coordination number) – počet ligandů a jejich
koordinačních míst vázaných na daný kov (počet s-vazeb).
® Filip Bureš
3
Anorganické pojetí - Pd: 1s2 2s2 2p6 3s2 3p6 4s2 3d10 4p6 5s2 4d8
Pd: [Kr] 5s2 4d8
Elektronová konfigurace přechodných kovů
Základní zjednodušení - všechny valenční elektrony daného kovu jsou
lokalizovány v d-orbitalech (za předpokladu kladného náboje na atomu).
- (n-1)d AO se obsazují dříve než ns AO, což je v rozporu s běžně uváděnou
elektronovou konfigurací volných atomů kovu (viz. příklad)
Zjednodušení - Pd: 1s2 2s2 2p6 3s2 3p6 4s2 3d10 4p6 4d10
Pd: [Kr] 4d10
® Filip Bureš
4
Elektronové příspěvky kovů k celkovému počtu elektronů
IA
IIA
IIIA IVA VA VIA VIIA VIIIA IB IIB
IVB VBIIIB VIBVIIB
VIIIB IUPAC 1970IUPAC 1988
3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Sc Ti V Cr Mn Fe Co Ni Cu Zn
Y Zr Nb Mo Tc Ru Rh Pd Ag Cd
La Hf Ta W Re Os Ir Pt Au Hg
® Filip Bureš
5
Elektronové příspěvky ligandů k celkovému počtu elektronů
Kovalentně vázané ligandy – vázány s- nebo -vazbou. Každá z vazeb ligandu
dodává na kov jeden elektron (alkyly, vodík, halogeny, alkoxidy nebo amidy).
Alkylidenové a alkylidynové ligandy (karbeny/karbyny) – vázány dvojnou
nebo trojnou vazbou, dodávají na kov dva resp. tři elektrony.
1 e-
2/3 e-
® Filip Bureš
6
Elektronové příspěvky ligandů k celkovému počtu elektronů
Ligandy vázané dativní vazbou – tvořeny donací elektronového páru z ligandu
na kov a přispívají tudíž dvěma elektrony. Ligand pak vystupuje jako Lewisova
báze a kov jako Lewisova kyselina. Po koordinaci mohou být formální náboje
takových ligandů kladné a kovu záporné, nicméně se takovýto formální náboj
nezapisuje (elektronový pár je stále přisuzován ligandu).
Alkeny/Alkyny – přispívají dvěma elektrony koordinací -vazby k atomu kovu. S
rostoucí velikostí -systému roste i počet dodaných elektronů.
Naboj komplexu – přisuzován vždy kovu, tzn. kladný/záporný náboj
komplexu odebírá/přidává příslušný počet elektronů na atomu kovu.
2 e-
2/3/4/5/6 e-
® Filip Bureš
7
Nomenklatura
hn „hapto“ – vyjadřuje konektivitu daného ligandu k atomu kovu (n = počet
spojení => mono, di, tri…), někdy též označováno jako „eta“
® Filip Bureš
8
Ligandy podle dodaných elektronů - tabulka
Počet e- Typické ligandy (formální náboj)
0 Lewisovy kyseliny AlX3, BX3
1 -X (-1), -H (-1), h1-alkyl (-1), h1-aryl (-1), s-allyl (-1), h1-acyl (-1)
2 Lewisovy báze PR3, NR3, CO, RCN, RNC, H2O, ROH…
h2-alkeny, h2-alkyny, alkylideny/karbeny (-2)
3 h3-allyl (-1), NO (+1, nitrosyl), alkylidyny/karbyny (-3), h2-Acyl (-1)
4 h4-konjugované dieny
5 h5-dienyly (-1), h5-cyklopentadienyly (-1)
6 h6-trieny, h6-areny
7 h7-trienyly (-1), cykloheptatrienyly (-1)
8 h8-cyklooktatetraen
® Filip Bureš
9
Příklady
Ti 4
2 x h5-Cp 10 (-2)
h1-Alkyl 1 (-1)
Cl 1 (-1)
Počet elektronů 16
(4+10+1+1)
Ox. stav IV
(2+1+1)
d0
(4-2-1-1)
Koord. číslo 8
(3+3+1+1)
(h5-Cp)2TiClCH2Al(CH3)2
Tebbe’s reagent
(h5-Cp)2TiClCH2Al(CH3)2
Formální ox. stav?
2 x h5-Cp-
+
Ti ???
+
Cl-
+
h1-Alkyl-
Dodržovat nábojovou homogenitu!!!
Ti4+
® Filip Bureš
10
Příklady
PdCl2(PPh3)2
Pd 10
2 x PPh3 4
Počet elektronů 16
(10+4+2)
Ox. stav II
(-2)
d8
(10-2)
Koord. číslo 4
(2+2)
2 x Cl 2 (-2)
CH3Mn(CO)5
Mn 7
h1-Alkyl 1 (-1)
Počet elektronů 18
(7+1+10)
Ox. stav I
(-1)
d6
(7-1)
Koord. číslo 6
(1+5)
5 x CO 10
h2-CH2CH2Fe(CO)4
Fe 8
h2-Alken 2
Počet elektronů 18
(8+2+8)
Ox. stav 0
(0)
d8
(8-0)
Koord. číslo 5
(1+4)
4 x CO 8
® Filip Bureš
11
Příklady
Ru(NO)(PPh3)2Cl3
Ru 8
NO 3 (+1)
Počet elektronů 18
(8+3+4+3)
Ox. stav II
(-1+3)
d6
(8+1-3)
Koord. číslo 6(7)
[1(2)+2+3]
2 x PPh3 4
3 x Cl 3 (-3)
(h4-cyklooktatetraen)
Co(h5-Cp)
Co 9
h5-Cp 5 (-1)
Počet elektronů 18
(9+4+5)
Ox. stav I
(1)
d8
(9-1)
Koord. číslo 5
(2+3)
h5-Cp2Fe
Fe 8
2 x h5-Cp 10 (-2)
Počet elektronů 18
(8+10)
Ox. stav II
(2)
d6
(8-2)
Koord. číslo 6
(2x3)
h4-alken 4
® Filip Bureš
12
Příklady
(t-BuCH2)3Ta=CHt-Bu
Ta 5
3 x h1-Alkyl 3 (-3)
Počet elektronů 10
(5+3+2)
Ox. stav V
(3+2)
d0
(5-5)
Koord. číslo 4(5)
[3+1(2)]
C= 2 (-2)
(CO)5Cr=C(NMe2)CH3
Cr 6
5 x CO 10
Počet elektronů 18
(6+10+2)
Ox. stav II
(2)
d4
(6-2)
Koord. číslo 6(7)
[5+1(2)]
C= 2 (-2)
[(h5-Cp)Fe(CO)2(h2-propen)]+
Fe 8
h5-Cp 5 (-1)
Počet elektronů 18
(8+5+4+2-1)
Ox. stav II
(1+1)
d6
(6)
Koord. číslo 6
(3+2+1)
2 x CO 4
h2-propen 2
+ -1
® Filip Bureš
13
Příklady
Pd(CH3CN)2Cl2
Pd 10
2 x CH3CN 4
Počet elektronů 16
(10+4+2)
Ox. stav II
(2)
d8
(10-2)
Koord. číslo 4
(2+2)
2 x Cl 2 (-2)
[(h6-p-Cymen)RuCl2]2
Ru 8
h6-p-Cymene 6
Počet elektronů 16
(8+6+2)
Ox. stav II
(2)
d6
(8-2)
Koord. číslo 6
(3+3)
2 x Cl 2 (-2)
RuCl2(DMSO)4
Ru 8
4 x DMSO 8
Počet elektronů 18
(8+8+2)
Ox. stav II
(2)
d6
(8-2)
Koord. číslo 6
(2+4)
2 x Cl 2 (-2)
® Filip Bureš
14
Příklady
[(h4-Butadien)(h3-Allyl)(h6-PhH)Mo]+
Mo 6
h4-Butadien 4
Počet elektronů 18
(6+4+3+6-1)
Ox. stav II
(1+1)
d4
(6-2)
Koord. číslo 7
(2+2+3)
h3-Allyl 3 (-1)
h6-PhH 6
+ -1
Co4(CO)12
Co 9
3 x CO 6
Počet elektronů 18
(9+6+3)
Ox. stav 0
(0)
d9
(9)
Koord. číslo 6
(3+1+1+1)
3 x Co-Co 3
® Filip Bureš
15
Výjímky z pravidel o vazbě ligandů
Alkeny/alkyny – dva formální způsoby kreslení vazeb kov-ligand (rezonanční
struktury), což má za následek rozdílný ox. stav centrálního atomu kovu. Celkový
počet elektronů zůstává ale stejný.
Early transition metals – v tabulce vlevo, preferují spíše
metalacyklopropa(e)nový charakter vazby (s-vazba, ligand zvýší ox. stav o 2)
Late transition metals – v tabulce vpravo, preferují spíše donaci el. páru
z ligandu (nemění oxidační stav centrálního kovu)
Potvrzeno pomocí X-ray analýzy – pyramidální vs. planární uspořádání
alke(y)nů v komplexech.
Lewisovy báze
(donace el.)Metalacyklopropa(e)ny
(vazba s-vazbou)
® Filip Bureš
16
Výjímky z pravidel o vazbě ligandů
Zpětná donace (back-bonding) – jakákoliv donace elektronů z kovu na ligand
[CO, ethen, NO+, R-NC (isokyanid)] je označována jako zpětná donace. Vznik
formální dvojné vazby pak zvyšuje ox. stav centrálního atomu, nicméně ligandy
jsou stále vyhodnocovány jak uvedeno dříve (vázány pouze dativní vazbou). Opět
se jedná v podstatě o rezonanční struktury.
Back-bonding
® Filip Bureš
17
Prostorové uspořádání komplexů
Geometrie komplexů – ox. stav a počet d-elektronů nám pomáhá odhadnout
reaktivitu daného komplexu a jeho prostorové uspořádání.
Organokovové komplexy zaujímají prostorové uspořádání, tzv. koordinační
polyedr.
koordinační číslo (LBN = ligand bound number, počet vázaných ligandů)
2 – lineární
3 – trigonálně planární/pyramidální, tvar T
4 – tetraedr, čtvercové
5 – trigonální bipyramida, tetragonální pyramida
6 – oktaedr, hexagonální, trigonální prisma
Vyšší koordinační čísla (až 12) rovněž možná!
® Filip Bureš
18
Prostorové uspořádání komplexů - příklady
® Filip Bureš
19
Vlastnosti/reaktivita komplexů
Organokovy, které mají 18 valenčních e- (konf. vzácného plynu, splněno
18-elektronové pravidlo) jsou chemicky stabilní. Opět ale existují vyjímky, kdy i
komplexy s nižším počtem elektronů (např. 16) jsou stabilní. Kovy s 18ti
valenčními elektrony jsou nazývány koordinačně nasycené a kovy s nižším
počtem pak koordinačně nenasycené. Koordinačně nenasycené kovy mohou
adovat další ligandy, mají tzv. otevřené koordinační místo (open coordination
site).
Diamagnetické komplexy – všechny elektrony v komplexu jsou spárovány (dle
počtu d-elektronů), NMR spektrum lze měřit běžnými způsoby.
Paramagnetické komplexy – jeden nebo více nespárovaných elektronů, NMR
nelze měřit běžnými způsoby (široká rezonance, široké signály).
® Filip Bureš
20
Typy ligandů
Ligandy lze dělit dle prvku hlavní skupiny, kterým je ligand vázán/koordinován na
atom kovu nebo dle způsobu vazby (s- nebo -vazba, donace elektronového páru
apod.).
C-ligandy
P-ligandy
N-ligandy
O-ligandy
Ostatní (hydridy, halogeny)
® Filip Bureš
21
Alkyly - příprava
C-ligandy vázáné s-vazbou, synteticky významné.
Transmetalace – reakce halogenidů přechodných kovů s organolithnými nebo
Grignardovými činidly
Alkylace – reakce komplexu s alkylačními činidly (oxidativní adice)
Inzerce – inzerce alkenu do vazby M-H
® Filip Bureš
22
Alkyly
Redukce/adice nukleofilů – reakce koordinovaných alkenů nebo karbenů s
nukleofily
® Filip Bureš
23
Alkyly - vlastnosti
b-eliminace – problémová reakce u alkanů nesoucích vodíky na b-uhlíku
(formálně opak inzerce alkenů). Alkyly jako benzyl, neopentyl, TMSCH2-,
adamantyl či norbornyl nepodléhají b-eliminaci.
a-eliminace – u kovů, které mají nízký počet d-elektronů, vznikají
alkylideny/karbeny.
® Filip Bureš
24
C-ligandy, kdy je aryl či alkenyl ke kovu vázán s()-vazbou, rovněž synteticky
velice významné.
Transmetalace – obdobně jako u alkylů, kdy se často využívá organortuťnatých
sloučenin.
Acylace/dekarbonylace – vzhledem k nízké elektrofilitě arylhalogenidů nelze
arylovat přímo jako u alkylů. Využívá se proto acylačních reakcí a následné
dekarbonylace (viz přípravu fluorovaných alkyl derivátů).
Oxidativní adice – významný reakční stupeň cross-coupling reakcí, obecně běží
se zachováním stereoisomerie na dvojné vazbě
Adice hydridových komplexů na alkyny – cis adice.
Aryly/Alkenyly
® Filip Bureš
25
C-ligandy, nejčastěji jako meziprodukty katalytických reakcí.
Inzerce CO – intramolekulární reakce komplexu nesoucí alkyly s oxidem
uhelnatým.
Oxidativní adice – reakce komplexu s halogenidy kyselin, lze využít rovněž
směsných anhydridů (zavádění formyl skupiny) – viz. příprava perfluorovaných
alkyl derivátů
O-Alkylace – reakce kyslíku acyl skupiny se silnými alkylačními činidly za vzniku
karbenových komplexů.
Acyly
® Filip Bureš
26
C-ligandy vázané k atomu kovu formálně dvojnou vazbou
Fisherovy karbeny – „elektrofilní“ ligandy, kdy karbenový uhlík nese
elektronegativní substituent(y) – možnost zpětné donace (ve volném stavu jako
singletový karbén, nevaz. el. páry spárovány v jednom p orbitalu)
Shrockovy karbeny – „nukleofilní“ ligandy, kdy je karbenový uhlík substituován
pouze alkyly (ve volném stavu jako tripletový karben)
O-Alkylace – reakce kyslíku acyl skupiny se silnými alkylačními činidly za vzniku
Fisherových karbenových komplexů (viz acylové ligandy).
a-Eliminace – reakce alkylových komplexů za odštěpení vodíku (viz alkylové
komplexy)
Alkylideny/karbeny
® Filip Bureš
27
Fisherovy karbeny – možnost transesterifikace či aminolýzy; kyselost vodíků v
a-poloze umožňuje i alkylaci.
Shrockovy karbeny – reagují s elektrofily typu aldehyd, keton, ester, amid či oxid
uhličitý jako Wittigovo činidlo.
Alkylideny/karbeny - reaktivita
® Filip Bureš
28
C-ligandy, kdy se alken koordinuje k atomu kovu -vazbou, důležité pro celou
řadu katalytických procesů (např. Wacker proces), velice často stabilizované
zpětnou donací (=> částečný sp3 charakter atomů uhlíku vazby C=C).
Inertnost – vůči katalytické hydrogenaci či cykloadici, např.
(h4-butadien)Fe(CO)3 nereaguje s maleinanhydridem ani vodíkem v přitomnosti Pt
katalyzátorů (“ochrana funkční skupiny”).
Reakce s nukleofily – reakce alkenových komplexů s nukleofily za vzniku
alkylových komplexů - trans adice (viz rovněž alkylové komplexy železa).
Alkeny
® Filip Bureš
29
C-ligandy, kdy se aromát koordinuje k atomu kovu -vazbou, prakticky každý
přechodný kov vytváří tento typ -komplexu.
Využití – jemné ovlivňování acidobazických vlastností subst. aromátů odčerpáním
elektronové hustoty z aromatického jádra na kov – chromtrikarbonylové komplexy.
Areny
® Filip Bureš
30
C-ligand, typově -komplex, prakticky každý přechodný kov vytváří komplexy s
Cp, příprava většinou reakcí halogenidu přechodného kovu s
cyklopentadienylovým ligandem (Na+, Li+)
Metaloceny – (h5-Cp)2M, lineární uspořádání (ferrocen)
Bent metaloceny - (h5-Cp)2MLx (x = 1-3), ohnuté metaloceny (titanocendichlorid)
Half sandwich komplexy – (h5-Cp)MLx (x = 1-4)
Cyklopentadienyl (Cp)
® Filip Bureš
31
C-ligand, -allylové komplexy palladia našly uplatnění při dimerizacích,
nukleofilních reakcích či allylových substitucích (X = OAc, OCOOR, OPh, OH,
NR2, NO2 atd.)
Oxidativní adice a migrace
Transmetalace
-Allyl
® Filip Bureš
32
C-ligand, který vytváří relativně snadno dostupné komplexy, ligandy se zpětnou
donací, většinou 18-ti elektronové komplexy.
Reakce kovu s CO – za vyšších teplot a tlaků, ale např. Ni(CO)4 vzniká již za
labor. teploty a atm. tlaku.
Reduktivní karbonylace – reakce halogenidů nebo oxidů přechodných kovů s
CO v přítomnosti reduktivních činidel (může sloužit i CO).
Oxid uhelnatý (CO)
® Filip Bureš
33
Vázány dativní vazbou, nejčastěji sloučeniny trojmocného fosforu(arzenu), mnoho
tvarů.
Aplikace dle požadované stérické náročnosti (objemnosti) a elektronových vlivů.
Objemné P-ligandy disociují z komplexu přechodného kovu lépe (větší kónický
úhel) => klíčové pro mnoho cross-coupling reakcí.
Některé multidentátní P-ligandy
P-ligandy
® Filip Bureš
34
Vázány dativní vazbou, možné oxidaci na iminy je zabráněno výhradním použitím
N-ligandů, které nemají na dusíku přítomny atomy vodíku. Opět velice pestré tvary
ligandů.
Makrocykly
N-ligandy
® Filip Bureš
35
Nejběžněji monodentátní ligandy jako jsou rozpouštědla (H2O, ROH, THF, ether,
DMSO, aceton…). K atomu kovu jsou slabě koordinovány (tvrdé donory) a tudíž
jsou zdrojem volného koordinačního místa.
Alkoxidové anionty R-O- se využívají zřídka (nebezpečí b-eliminace a vzniku
aldehydu/ketonu).
O-ligandy
® Filip Bureš
36
Ochotně tvoří vazbu můstkem (m-ligand). Tyto polymerní struktury mohou být
štěpeny jinými ligandy – častá příprava komplexů
Halogenidy
® Filip Bureš
37
Vodíkové ligandy svými vazebnými možnostmi (koncový h1, můstkový m,h2- nebo
intersticiální h6) tvoří celou škálu koordinačních sloučenin se širokým využitím v
chemii komplexů. Formálně mluvíme o „hydridu“, ale vodíky mohou být i kyselé
(např. HCo(CO)4 se svou kyselostí blíží H2SO4).
Příprava – oxidativní adice molekul H2 nebo částic typu HX (HCN, HSiCl3,
LiAlH2R2)
Hydridy
® Filip Bureš
38
Substituce ligandu – základní reakce komplexů přechodných kovů, kdy je jeden
ligand vyměňován za jiný.
Oxidativní adice – klíčová reakce v chemii cross-couplingů, zavádění nových
ligandů na kov za současného zvýšení ox. stavu kovu.
Reduktivní eliminace – formálně opak oxidativní adice (např. uvolnění produktu
cross-coupling reakce z kovu)
Inzerce – intra- nebo intermolekulární vmezeření nenasyceného ligandu do vazby
kov-ligand.
Základní typy reakcí organokovových sloučenin přechodných kovů
® Filip Bureš
39
Základní reakce komplexů přechodných kovů, kdy je jeden ligand vyměňován za
jiný, čímž může dojít ke zvýšení, či snížení reaktivity celého komplexu. Probíhá
většinou mechanismy typu SN1 či SN2 doplněné o radikálové možnosti substituce
(SR). Koordinačně nenasycené komplexy (d16 nebo d14) substituují ligandy mech.
SN2, koordinačně nasycené komplexy (d18) spíše disociativním mechanismem SN1.
Stéricky objemné ligandy disociaci ligandu usnadňují. Substituční reakce mohou
být rovněž katalyzovány jednoelektronovou redukcí/oxidací (elektrochemicky,
ketylový radikál – zejména pro méně reaktivní d18 komplexy).
Substituce ligandu
® Filip Bureš
40
Další z mechanismů výměny ligandu, kdy jeden organokov vyměňuje ligand s
druhým organokovem.
Mechanismy SE1 a SE2 – elektrofilní alifatická substituce. Ligand R je vázán na
kovy jako jsou Mg, Hg, Zn, Sn, B, Al, Li.
Substituce ligandu - transmetalace
® Filip Bureš
E2+ R-E2
R-E1
E1+
SE2
41
Zavedení nových ligandů na kov za zvýšení formálního oxidačního čísla kovu,
opět několik možných mechanismů.
Stereochemie komplexu – dle charakteru adovaného činidla.
X-Y = nepolární sloučenina nepodléhající nukleofilnímu ataku (H2, fluorované
halogenalkany apod.) => CIS adice
X-Y = polarizovaná vazba podléhající nukleofilnímu ataku (halogenalkany,
acylhalogenidy apod.) => TRANS adice
X-Y = Nepolární: H2, HSiR3, RH,
ArH, R3SnH,RSH, R2BH…
Elektrofilní: HX, X2, RCOOH, RX,
ArX, ArCN, ROTf, RCHO, RCOX,
H2O…
O2, S2
Oxidativní adice
® Filip Bureš
42
Stereochemie ligandu – oxidativní adice na asymetrickém uhlíku poskytuje další
užitečné informace o možných mechanismech.
PŘ: Vyvoďte možné mechanismy ox. adice C(sp3)-X z následujícíh pozorování.
Oxidativní adice
SN2
SR
SN2
SR
® Filip Bureš
43
SN2 – běží na substrátech, které preferují nukleofilní atak (atak virtuálním volným
elektronovým párem v d orbitalech kovu).
SR – dominuje tam, kde je substrát deaktivován pro nukleofilní atak
Oxidativní adice
® Filip Bureš
44
Adice C(sp2)-X – zdaleka nejběžnější typ oxidativní adice využívané v cross-
coupling reakcích (oxidativní adice vinylů, arenů). SN2 nukleofilní atak na C(sp2)
nenastává, oxidativní adice na alkenyl derivátech probíhá se zachováním
stereochemie (tudíž ani SR se neuplatňuje). To znamená nejspíše „spřažený“
mechanismus („concerted“), kdy vzniká kov-olefin -komplex
(metalocyklopropan).
Oxidativní adice
® Filip Bureš
45
V současnosti přijímány tři nejběžnější mechanismy – SN2, SR a spřažený
mechanismus.
Oxidativní adice nepolárních vazeb (H2, vinylové a arylové vazby C-X) probíhá
spřaženým mechanismem (retence konfigurace).
SN2 oxidativní adici podléhají polarizované C-X vazby aktivované pro nukleofilní
atak (inverze konfigurace). SN2 byla doložena kineticky (kinetika druhého řádu),
kdy se při oxidativní adici uplatňuje stejné pořadí reaktivit substrátů RX:
Me>prim>sek>terc. resp. I>Br>Cl)
Polarizované vazby C-X, které nejsou přístupné nukleofilnímu ataku, oxidativně
adují radikálovým mechanismem SR (racemizace).
Oxidativní adice - shrnutí
® Filip Bureš
46
Formálně se jedná o opak oxidativní adice. Při této reakci dochází ke snížení
formálního oxidačního stavu.
Nejčastěji běží spřaženým mechanismem, nicméně radikálový průběh není
vyloučen. Reduktivní eliminace je urychlována stericky náročnými P-ligandy
(ligandy s vyšším kónickým úhlem) – PPh3 > Ph2MeP >> Ph2PCH2CH2PPh2.
Eliminující ligandy musí být v uspořádání cis. Ligandy v uspořádání trans
prakticky neeliminují. Reakce probíha většinou s retencí konfigurace ligandu.
Reduktivní eliminace
® Filip Bureš
47
Jedná se o vmezeření ligandu do vazby kov-ligand. Probíhá buď intra- nebo
intermolekulárně.
Intramolekulární inzerce (migratory insertion) – jedná se o migraci v rámci
jednoho kovu, kdy dochází k migraci ligandů v cis uspořádání, uvolněné
koordinační místo je obsazováno dalším ligandem (L). Takto migrují především
ligandy jako jsou CO, alkeny, alkyny, H, RCN, NO, CO2… Obecně běží s retencí
konfigurace ligandu.
Intermolekulární inzerce – adice elektrofilů/nukleofilů na ligandy vázané na kov.
Inzerce ligandu
® Filip Bureš
48
Collmanovo činidlo – migrace ligandů na CO vázaný v tetrakarbonylferátu
sodném (komerčně dostupné činidlo) – nukleofilní komplex.
Intramolekulární inzerce
® Filip Bureš
49
Častý krok mnoha katalytických reakcí. Alkeny a alkyny jsou adovány cis adicí,
kdy reakce probíhá s retencí konfigurace.
Migrace hydridu probíhá velice ochotně. Základ všech homogenních katalytických
hydrogenací alke(y)nů.
Opakem intramolekulární inzerce je b-eliminace.
Intramolekulární inzerce alke(y)nu/hydridu
® Filip Bureš
50
Wilkinsonův katalyzátor RhCl(PPh3)3 – nejznámnější katalyzátor homogenně
katalyzovaných hydrogenací alkenů. Účinný, selektivní (toleruje funkční skupiny
jako CHO, COOR, CN apod.) a spolehlivý katalyzátor. Hydrogenace (atm. tlak H2,
lab. teplota) probíhá tzv. „hydridovou cestou“, kdy se nejprve oxidativně aduje
vodík a poté koordinuje alken. Reakce se provádí nejčastěji v benzenu/toluenu za
přítomnosti kosolventu (EtOH) urychlující RLS.
Intramolekulární inzerce hydridu - hydrogenace
® Filip Bureš
51
Enantioselektivní (asymetrická) hydrogenace – využívají sloučenin Rh, Ru, Ir.
Reakce byla testována na vhodných prochirálních substrátech jako jsou ketony
(acetofenon), alkeny (estery k. acetylaminoskořicové nebo itakonové) nebo méně
častěji iminy.
Zdrojem hydridu je nejčastěji tlakový vodík (H2) nebo se využívá tzv. hydrogen
transferu (iPrOH/báze nebo azeotropická směs HCOOH/Et3N).
Jako prekurzory přechodných kovů bývají nejčastěji aplikovány [(benzen)RuCl2]2,
[(p-cymen)RuCl2]2, RhCl3, RuCl2(DMSO)4, nebo IrCl3.
Koordinační sloučenina je nejčastěji tvořena in situ koordinací chirálních,
objemných P- (BINAP, DIPHOS, CHIRAPHOS) a N-ligandů (BOX, PyBOX).
Intramolekulární inzerce hydridu
® Filip Bureš
52
Elektrofilní adice na ligand – nejběžnější reakce tohoto typu zahrnují adice
protonu, alkylace, acylace, adice X2 nebo Lewisových kyselin (B, Al, Hg…).
Vznikají komplexy s jiným ligandem nebo dochází k uvolnění vzniklé org. struktury
z kovu.
Intermolekulární inzerce - AE
® Filip Bureš
53
Nukleofilní adice na ligand – synteticky významná reakce, kdy koordinace
ligandu na přechodný kov umožňuje nebo významně zjednodušuje adici nukleofilů
na ligand. Jako nejběžnější nukleofily jsou využívány organokovy (Grignardova či
organolithné činidla), alkoxidy, aminy, fosfiny nebo hydridy. Nejběžnější ligandy
schopné nukleofilního ataku po koordinaci na přechodný kov jsou CO, alke(y)ny,
areny či alkylide(y)ny.
Intermolekulární inzerce - AN
® Filip Bureš
54
Nukleofilní adice na ligand – obecně je přechodný kov částice se záporným
mezomerním či induktivním efektem (akceptor elektronů), čímž snižuje
elektronovu hustotu na ligandech k němu vázaných. Nukleofilní adice jsou poté na
ligandech usnadněny (viz např. nukleofilní adice na alke(y)ny).
Intermolekulární inzerce - AN
® Filip Bureš
55
- formální ox. stav, počet d-elektronů, koordinační číslo
- prostorové uspořádání komplexů
- typy ligandů - jejich vaznost („h“)
- C, P, N, O ligandy
- základní reakce – substituce ligandů – SN1, SN2, transmetalace (SE1, SE2)
– oxidativní adice – cis/trans, SN2, SR, spřažený
mechanismus
– reduktivní eliminace – opak ox. adice, nejčastějibeží spřaženým mechanismem
– inzerce ligandu – intramolekulární (cis),
intermolekulární (elektrofilní/nukleofilní)
Teorie komplexů přechodných kovů - shrnutí
® Filip Bureš
56
1. CROSS-COUPLING – nejčastěji „Pd“ katalyzovaná tvorba C-C a C-X vazby
2. Cu-OS – příprava a aplikace Cu-OS v organické syntéze
3. Ti-OS – příprava a aplikace Ti-OS v organické syntéze
4. Allylová substituce – nukleofilní substituce na allylových substrátech
5. Nukleofilní karbenové komplexy – reakce organokovových ylidů (Schrock)
6. Metatéze alke(y)nů – cykloadiční reakce karbe(y)nových komplexů
7. Některé komerčně využité reakce katalyzované přechodnými kovy –
Wacker proces, Hydroformylace, „Monsanto“ výroba kyseliny octové
Vybrané důležité reakce OS přechodných kovů v organické syntéze
® Filip Bureš
57
CROSS-COUPLING (CC) REAKCE
Moderní nástroj syntetického chemika
Objev a aplikace cross-coupling (CC) reakcí během posledních 30-ti let znamenal
doslova revoluci v organické syntéze.
Tvorba kovalentních vazeb C-C, C-N, C-O nebo C-S, kde uhlík může být v
hybridizaci sp, sp2 i sp3, probíhá při CC reakcích za mírných reakčních podmínek
s tolerancí mnoha funkčních skupin a s řízenou selektivitou! Koordinace substrátu
na přechodný kov umožnila reakce, které na samotných ligandech nejsou
prakticky myslitelné (nukleofilní adice na alke(y)ny).
CC reakce jsou nejčastěji katalyzovány komplexy palladia, niklu, platiny, železa či
některými dalšími přechodnými kovy. Nicméně Pd zaujímá v CC reakcích
„výsostné“ postavení.
® Filip Bureš
58
CC REAKCE - rozdělení
Nejčastěji dle organokovu použitého v transmetalačním kroku:
1. Heckova olefinace (Heck-Mizoroki) – reakce bez transmetalačního stupně.
2. Suzuki(-Miyaura) coupling – aplikace sloučenin bóru [R’B(OH)2, R’B(OR)2].
3. (Migita-)Stille coupling – využívá sloučeniny cínu R3SnR’.
4. Negishi coupling – využití organozinečnatých, hlinitých či zirkoničitých
sloučenin.
5. Kumada(-Corriu) coupling – transmetalace za účasti Grignardových činidel
6. Sonogashira coupling – reakce acetylidů měďných s R-X.
7. Hiyama coupling – aplikace organokřemičitých sloučenin
8. Buchwald-Hartwig coupling – reakce za vzniku C-N vazby (aminace)
® Filip Bureš
59
60
- reakce objevena nezávisle Mizorokim (1971) a Heckem (1972), vůbec nejstarší
CC reakce bez transmetalačního stupně
- „Pd“ katalyzovaná příprava substituovaných alkenů, celkově probíhá jako trans
Heck-Mizoroki reakce
® Filip Bureš
61
Nejčastěji komerčně dostupné Pd katalyzátory: Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4,
PdCl2(PPh3)2, Pd(acac)2, Pd(dba)2. Lze použít i Pd/C, Pd/SiO2 nebo PdCl2!
Pd(II) katalyzátory jsou redukovány in-situ rozpouštědlem, přidaným ligandem či
aminem (báze) na Pd(0).
Jako rozpouštědlo se nejčastěji používá DMF, NMP (N-methylpyrrolidinon),
CH3CN, THF, alkoholy.
Alkeny se nejčastěji používají mono- nebo 1,1-disubstituované, s rostoucí
rozvětveností klesá reaktivita alkenu.
Odstupující skupiny: I > Br >> Cl >> F (OTs, OTf rovněž vhodné).
Heck reakce – reakční podmínky
® Filip Bureš
62
- klasická Heck olefinace
- intramolekulární Heck reakce
- intramolekulární enantioselektivní Heck reakce
Heck reakce - příklady
® Filip Bureš
63
- vícenásobná Heck reakce
- tandemová Heck reakce za vzniku indolu
Heck reakce - příklady
® Filip Bureš
R = SO3K (Stilben I)
64
- kaskádové a vícenásobné Heck cross-couplingy především pro konstrukci 3,4,5
a více anelovanými kruhy (inter- i intramolekulární reakce)
- po adici R1PdX na alken lze vznikající intermediát využít v řadě následných
reakcí
- dimerizace
Kaskádové a vícenásobné Heck reakce
® Filip Bureš
65
- syntéza calcitriolu s využitím kaskádové Heck reakce
- reakční sekvence Suzuki-Heck CC
- reakční sekvence Heck-Stille CC
Kaskádové a vícenásobné Heck reakce
® Filip Bureš
66
- reakce s nukleofily
- Isocumariny Heckovou reakcí
Kaskádové a vícenásobné Heck reakce
® Filip Bureš
67
- široká syntéza kondenzovaných heterocyklických sloučenin z 2-jod
substituovaných anilinů nebo fenolů
- Heck-Aldol kaskáda
Kaskádové a vícenásobné Heck reakce
® Filip Bureš
68
- Heckova reakce pro svoji jednoduchost našla již uplatnění i v průmyslovém
měřítku
Prosulfuron – herbicid
Opalovací krém – na bázi esterů kyseliny skořicové
Průmyslové aplikace Heck reakce
® Filip Bureš
69
Reakce B-OS s vhodnými elektrofily za vzniku C-C, C-N nebo C-O vazby. Od
objevení v roce 1979 (Suzuki A., Miyaura N.) zaznamenala obrovský rozmach a
dnes je naprosto běžným nástrojem syntetického chemika.
Suzuki-Miyaura coupling
® Filip Bureš
70
Mezi nejběžnější katalyzátory lze zahrnout Pd(0) sloučeniny: Pd(PPh3)4,
Pd(dba)2, Pd2(dba)3 a dále pak Pd(II) sloučeniny, které jsou in-situ redukovány na
Pd(0) většinou přidaným fosfinem či bází: PdCl2(PPh3)2, Pd(OAc)2, PdCl2.
Sloučeniny Ni(II) jsou rovněž využívány, jejich redukce na Ni(0) však vyžaduje
přítomnost BuLi nebo DIBALu, jelikož vodnými bázemi vzniká katalyticky inaktivní
Ni(OH)2 nebo NiO. Velice často jsou Pd-katalyzátory ukotveny na polymerním
nosiči či pevné fázi.
Suzuki coupling – reakční podmínky
® Filip Bureš
71
Jako nejběžnější rozpouštědla pro Suzikiho CC jsou aplikovány THF, toluen,
DMF, voda, dioxan či methanol. Nezbytná přítomnost bází jako jsou Na2CO3,
Cs2CO3, K3PO4, NaOH či Ba(OH)2 vyžaduje téměř vždy alespoň stopy vody.
Suzukiho reakce je tedy cross-coupling, který nevyžaduje bezvodé prostředí
(např. THF:H2O 4:1).
Suzuki coupling – reakční podmínky
® Filip Bureš
72
Suzuki coupling – příklady
® Filip Bureš
73
Suzuki coupling – příklady
® Filip Bureš
74
Suzuki coupling – příklady
® Filip Bureš
- Suzuki coupling je dnes hojně využíván pro syntézu přírodních produktů, léčiv a
materiálů
- syntéza Retinolu
- syntéza Bombykolu
- syntéza inhibitoru Cathepsinu K
75
Suzuki coupling – příklady
® Filip Bureš
- makrocyklizační reakce využívající Suzuki CC
- intramolekulární Suzuki CC při syntéze Epothilonu 490
- syntéza (+)-Phomactinu A
76
Suzuki coupling – vedlejší reakce
Homocoupling – dimerizace použitého elektrofilu R-X vede ke vzniku
homocoupling produktu R-R. Pokud je reakce provedena pod inertní atmosférou
je tvorba R-R do značné míry potlačena, ale nikdy ne stoprocentně. V přítomnosti
vzduchu/kyslíku běží homocoupling velice ochotně. Jako další vedlejší reakce
mohou nastat dehalogenace či dehydrogenace.
® Filip Bureš
77
Migita-Stille coupling
Společně s Heckovou reakcí jeden z nejdéle známých cross-couplingů (Stille J.
K., Migita T. 1977), kdy v transmetalačním stupni jsou využívány Sn-OS. Obecně
přijímány dva mechanismy průběhu transmetalačního stupně.
SE2(cyclic)
® Filip Bureš
X = halogen
78
Stille coupling
SE2(open)
® Filip Bureš
X = OTf, OTs
79
Stille coupling – reakční podmínky
Organocíničité sloučeniny jsou poměrně reaktivní, selektivní a odolné vůči
hydrolýze či oxidaci. Na druhou stranu jsou poměrně toxické. Ze čtyř C-ligandů
přítomných v organocíničité sloučenině RSnR’3 dochází k přenosu pouze jednoho
(nebo max. dvou). Alkyly jako Bu/Me/Bn/MEM se označují jako nepřenosné.
Jako Pd-katalyzátory jsou aplikovány klasické sloučeniny palladia jako jsou
Pd(PPh3)4 a PdCl2(PPh3)2 nebo perfluorované katalyzátory typu Pd(OCOCF3)2,
Pd(F6-acac)2. Stille coupling může být vyjímečně katalyzován i CuI.
Jak cíničitý organokov, tak i Pd-katalyzátory mohou být ukotveny na nosičích
(pevná fáze, PEG apod.)
Vhodná rozpouštědla jsou toluen, ethery, dioxan či DMF.
® Filip Bureš
80
Stille coupling – příklady
® Filip Bureš
81
Stille coupling – příklady
® Filip Bureš
82
Stille coupling – příklady
® Filip Bureš
83
Negishi coupling
Cross-coupling reakce (Negishi E. I., 1980), kdy je v transmetalačním stupni
využíváno organokovových sloučenin zinku, hliníku či zirkonu (nejčastěji R’2Zn či
RZnX). Aplikace takovýchto organokovových činidel významně zvyšuje toleranci k
celé řadě funkčních skupin. Negishi reakce může být katalyzována komplexy Ni,
Pd či Cu.
® Filip Bureš
84
Zn-OS - příprava
Inzerce zinku do vazby C-X – jedná se o reakci aktivovaného kovového zinku
(Rieke) s alkyl/aryl halogenidem. Takto lze připravit monoalkyl/aryl zinky.
Transmetalace – reakce organolithných či organohořečnatých sloučenin s
chloridem zinečnatým
Výměna jód-zinek nebo bór-zinek – výměna jódu/bóru za organozinečnatou
sloučeninu reakcí s diorganozinkem (I-Zn výžaduje katalýzu CuX).
® Filip Bureš
85
Zn-OS - příprava
Výměna bór-zinek – aplikace alkenů jako vhodných substrátů pro přípravu
chirálních organozinečnatých sloučenin enantio- či diastereoselektivní
hydroborací (IpcBH2 či 9-BBN/HBcat) následovanou transmetalací.
® Filip Bureš
86
Zn-OS – Negishi cross-coupling (Ni)
Jako Pd- a Ni-katalyzátory jsou nejčastěji aplikovány Ni(acac)2, Pd(dba)2,
PdCl2(PPh3)2 nebo Pd(PPh3)2.
Coupling C(sp3)-C(sp3) je obecně problémový, jelikož reduktivní eliminace
probíhá velice pomalu a neochotně (alkyly jsou označovány za nepřenosné
ligandy, spíše probíhá výměna halogen-zinek). Tento typ couplingu lze podpořit
přítomností násobné vazby v substrátu (alkylu) nebo použitím polárního
co-solventu jako je např. NMP.
® Filip Bureš
87
Zn-OS – Negishi cross-coupling (Pd)
® Filip Bureš
88
Zn-OS – Negishi cross-coupling (Pd)
® Filip Bureš
89
Zn-OS – Negishi cross-coupling (Pd)
® Filip Bureš
- funkcionalizované opticky čisté imidazoly
- syntéza hexaferrocenylbenzenu přes 6-ti násobný Negishi CC
Yu Y. et al. Chem. Commun. 2006, 2572-2574.
90
Negishi coupling – Al/Zr-OS
Al- či Zr-organokovové sloučeniny jsou méně běžné, nicméně rovněž
aplikovatelné v transmetalačním stupni Negishi couplingu. Reakce je velice často
prováděna v přítomnosti aditiv a co-katalyzátorů jako jsou ZnCl2, LiCl, ZnBr2,
InCl3. Jedná se zejména o hydrozirkonace/hydroaluminace alke(y)nů a následnou
aplikaci vzniklého organokovu v CC reakcích.
® Filip Bureš
91
Negishi coupling – Al/Zr-OS - příklady
® Filip Bureš
92
GČ – Negishi/Kumada
Organohořečnaté sloučeniny vstupují do transmetalačního stupně cross-coupling
reakce přímo (Kumada) nebo reakce probíhá za účasti aditiv (ZnCl2, CuCN.2LiCl,
TiCl4 či ZnBr2) čímž dojde nejprve ke vzniku příslušného organokovu (Zn, Cu…),
který následně vstupuje do CC reakce - tzn. dvojnásobná transmetalace
(Negishi).
® Filip Bureš
93
GČ– cross-coupling
Přímé využití Grignardova činidla v transmetalačním stupni je označováno jako
Kumada cross-coupling. Transmetalace Grignardova činidla na jiný kov a
následné využití nově vzniklého činidla je označováno jako Negishi cross-
coupling.
® Filip Bureš
94
GČ – cross-coupling
® Filip Bureš
95
Cross-coupling na C(sp)
Vzájemný cross-coupling alkynů nebo jejich coupling na C(sp2) je znám více než
30 let (1975) a našel své obrovské uplatnění při přípravě různě substituovaných
alkynů, v syntéze přírodních produktů, materiálů či planárních molekul s
nenasycenými -systémy. Nejpoužívanější protokol pro CC reakci alkynů
publikoval Sonogashira, nicméně další typu couplingů jsou rovněž aplikovatelné
(Stephens-Castro, Cadiot-Chodkiewicz, Hay, Stille, Negishi, Suzuki…).
Stephens-Castro reakce – nejstarší C(sp)-C(sp2) cross-coupling (1963), kdy
reaguje acetylid měďný s halogenalkenem či halogenarenem v pyridinu. Dnes již
není výrazně využíván.
® Filip Bureš
96
Sonogashira coupling
Nejpoužívanější CC (Sonogashira, K. 1975) reakce pro tvorbu vazby C(sp)-
C(sp2). Jedná se o „Pd“katalyzovaný CC v přítomnosti ko-katalyzátoru CuI a
aminů jako báze/rozpouštědla.
® Filip Bureš
97
Sonogashira coupling – reakční podmínky
Většina Sonogashira reakcí je prováděna za použití běžných katalyzátorů jako
jsou Pd(PPh3)4 nebo PdCl2(PPh3)2. Výhodou prvního katalyzátoru je přímá
přítomnost Pd0 vstupujícího do katalytického cyklu, nevýhodou naopak nestálost
na vzduchu (oxidace) a vyšších teplot (> 0 °C). Výhodou druhého katalyzátoru je
jeho inertnost vůči oxidaci, nevýhodou poté nutnost redukce PdII na Pd0.
Nejběžnějšími bázemi/aminy jsou Et3N, Et2NH a iPr2NH. Aplikace objemné
Hünigovy báze iPr(Et)NH poskytuje rovněž uspokojivé výsledky.
Rozpouštědla – aplikované aminy neslouží pouze jako báze, nýbrž velice často i
jako reakční prostředí (původní Sonogashirův protokol). Nicméně reakce může
být provedena i v jiných rozpouštědlech, zejména pak v THF s přídavkem aminu.
Jako aktivující aditiva se v některých případech používá TBAF nebo TBAOH
(tetrabutylammoniumfluorid/hydroxid).
Pořadí reaktivit C(sp2) elektrofilů je obvyklé:
vinyljodid>vinyltriflát>vinylbromid>vinylchlorid>aryljodid>aryltriflát>arylbromid>>
arylchlorid
® Filip Bureš
98
Sonogashira coupling – příklady
® Filip Bureš
99
Sonogashira coupling – aplikace
® Filip Bureš
100
Sonogashira coupling – aplikace
® Filip Bureš
101
Cross-coupling C(sp)-C(sp) – Cadiot-Chodkiewicz
Jedná se o reakci mezi alkynem a halogenalkynem katalyzovanou měďnými ionty
za vzniku but-1,3-diynu. Reakce je opět prováděna v aminech, pomalým
přikapáváním halogenalkynu do reakční směsi. Jako aditivum se někdy přidává
redukující NH2OH.HCl, rozpouštědla podporující rozpustnost (THF, MeOH, DFM,
NMP) nebo „Pd“ jako ko-katalyzátor.
® Filip Bureš
102
Symetrický cross-coupling C(sp)-C(sp)
Na rozdíl od Cadiot-Chodkiewiczovy reakce se jedná v podstatě o homocoupling,
kdy reagují dva totožné alkyny za vzniku but-1,3-diynu - vhodné pro symetrické
molekuly. Starší, Glaser coupling (Glaser C., 1869), vycházel z acetylidů
měďných, jejich přípravy, izolace a následné reakci za přítomnosti O2. Moderní
Hay coupling dnes potlačil přípravu suchých acetylidů (explosivní!) generací
acetylidů in-situ a jejich homocoupling v přítomnosti kyslíku. Reakce může být
urychlována přítomností silné báze (DBU).
® Filip Bureš
103
Cross-coupling na C(sp) – ostatní
Ostatní typy couplingů bývají aplikovány tam, kde Sonogashira selhává nebo se
chceme vyhnout protekci/deprotekci alkynů. Prakticky všechny dosud zmiňované
CC reakce lze aplikovat i pro tvorbu vazby C(sp)-C(sp2) – Stille, Negishi, Suzuki a
některé další.
® Filip Bureš
104
Stille cross-coupling na C(sp) - příklady
® Filip Bureš
105
Negishi cross-coupling na C(sp) - příklady
® Filip Bureš
106
Suzuki cross-coupling na C(sp) - příklady
Alkynylboráty připravené reakcí 9-OMe-9-BBN s acetylidy efektivně reagují s
elektrofily za katalýzy „Pd“. Obdobný CC lze provést rovněž s
alkynyl(trialkoxy)boráty nebo alkynyltrifluoroboráty.
® Filip Bureš
107
Organohořečnaté cross-couplingy na C(sp) - příklady
® Filip Bureš
108
Křemík našel své nezastupitelné místo v organické chemii, nicméně jeho aplikace
jako coupling partnera byla popsána až zhruba 16 let po publikování první cross-
coupling reakce. Díky nízké toxicitě a nízké molekulové hmotnosti je křemík
ideálním partnerem pro CC reakce. Přestože leží ve stejné skupině (14) a
vykazuje obdobnou elektronegativitu jako cín (1,9 vs. 1,96), přenos organického
ligandu z tetrakoordinovaného křemíku na palladium jako v případě
tetrakoordinovaného cínu není možný. Řešením této limitace bylo použití
pentakoordinovaných sloučenin křemíku, které jsou generovány in-situ přídavkem
vhodného nukleofilu (tzv. silikofilní nukleofil).
Hiyama cross-coupling
® Filip Bureš
109
Hiyama cross-coupling
® Filip Bureš
110
Hiyama cross-coupling - organosiletany
Organosiletany – jedná se o silacyklobutany, které lze využít jako nukleofilního
partnera v Hiyama CC reakci. Příprava z komerčně dostupného
1-chlor-1-methylsiletanu.
® Filip Bureš
111
Organosilanoly - příprava
Organosilanoly – alkoholy obecného vzorce R3SiOH jako jednoduché, stabilní a
jednoduše připravitelné sloučeniny našly uplatnění v Hiyama CC reakci.
® Filip Bureš
112
Hiyama cross-coupling – organosilanoly (TBAF)
® Filip Bureš
113
Hiyama cross-coupling – organosilanoly (ostatní)
Aktivace organokřemičité sloučeniny (vznik pentakoordinovaného Si) pomocí
TBAF může být někdy komplikovaná přítomností silyl chránících skupin
(deprotekce během CC). Z tohoto důvodu byly zavedeny i jiné způsoby aktivace
(Ag2O, KOSi(CH3)3, Cs2CO3).
® Filip Bureš
114
Hiyama cross-coupling – organosiloxany
Di- nebo polysiloxany jsou dalším „levným“ partnerem pro Hiyama CC reakci.
Velice často je využívána „one pot“ reakční sekvence – hydrosilylace/Hiyama CC
reakce vycházející z alkynů. Poly(fenylmethylsiloxan) lze aplikovat jako fenylační
činidlo.
® Filip Bureš
115
Hiyama cross-coupling – organosilyl ethery
® Filip Bureš
116
Organopyridylsilany - reaktivita
Heckova reakce
® Filip Bureš
117
Hiyama cross-coupling – organopyridyl- a organothiofenylsilany
® Filip Bureš
118
Buchwald-Hartwig C-N cross-coupling
Jedná se o jeden z „nejmladších“ Pd-katalyzovaných cross-couplingů, kdy reaguje
amin s halogenderiváty za vzniku aromatické vazby C-N. Teprve experimenty
publikováné nezávisle Hartwigem a Buchwaldem (1995) znamenaly popularizaci
této reakce, která je dnes užívána obdobně často jako např. Suzuki CC.
® Filip Bureš
119
Buchwald-Hartwig coupling – reakční podmínky
Reakce je nejčastěji katalyzována prekurzory „Pd“ Pd(OAc)2 a Pd(dba)2. Prvně
jmenovaný vyžaduje redukci Pd(II) na Pd(0), což je prováděno nejčastěji
reagujícím aminem (vyžaduje přítomnost b-vodíků). Pro aminy bez b-vodíků
(aniliny, amidy) je přidáván do reakční směsi alifatický amin (Et3N, iPr2NH).
Nejběžnějšími chelátujícími ligandy jsou opět objemné fosfiny (BINAP, dppf,
DPEphos, Xanthpos, (o-Tol)3P…), kde tvar použitého P-ligandu má významný vliv
na rychlost a konverzi reakce!!!
® Filip Bureš
120
Buchwald-Hartwig coupling – reakční podmínky
Rovněž použití některých „jedno-komponentních“ katalyzátorů, kde je poměr Pd/L
striktně dán, se ukázal jako možný.
Báze – výběr vhodné báze je rovněž významný pro zdárné provedení reakce
(tolerance přítomných funkčních skupin). Nejčastěji jsou aplikovány NaOtBu,
KOH, Cs2CO3, K3PO4, K2CO3 apod.
Rozpouštědla – nejběžněji se reakce provádí v toluenu, dále pak rovněž v
tBuOH, dioxan, DMF, NMP. Reakční teplota bývá nejčastěji 20 až 120 °C.
® Filip Bureš
121
N-Arylace – ekvivalent amoniaku
Samotný amoniak jako aminační činidlo nebyl zatím použit, nicméně existují
způsoby jak zavést volnout NH2 skupinu a to couplingem benzofenon iminu
s aryl halogenidy.
® Filip Bureš
122
N-Arylace – ekvivalent amoniaku
Obdobně jako benzofenon imin lze využít i LHMDS nebo LiNH2 (syntetické
ekvivalenty amoniaku). LHMDS není aplikovatelný pro přípravu o-substituovaných
derivátů (lze použít trifenylsilylamin).
® Filip Bureš
123
N-Arylace – primární alifatické aminy
® Filip Bureš
124
N-Arylace – cyklické sekundární alifatické aminy
® Filip Bureš
125
N-Arylace – sekundární alifatické aminy
Necyklické alifatické aminy se zavádějí obtížněji, jelikož jsou stericky náročnější a
relativně ochotně podléhají b-eliminaci za vzniku iminu.
® Filip Bureš
126
N-Arylace – primární aniliny
Aniliny kaplují velice ochotně s tolerancí celé řady funkčních skupin. Problém
může být dvojnásobná arylace (obdobně jako u prim. alifatických aminů).
® Filip Bureš
127
N-Arylace – primární aniliny
® Filip Bureš
128
N-Arylace – amidy
® Filip Bureš
129
N-Arylace – karbamáty, sulfonamidy, močoviny
® Filip Bureš
130
N-Arylace – dusíkaté heterocykly
® Filip Bureš
131
N-Arylace – ostatní
® Filip Bureš
132
Direct ortho-Metallation (DoM)
Přestože selektivní přímá lithiace některých derivátů je v organické syntéze
známá již řadu let, boom tato metoda zaznamenala až po spojení s následnou CC
reakcí. Jako cross-coupling reakce lze využít téměř všechny metody doposud
uvedené (Suzuki, Stille, Negishi, Kumada). Reakční sekvence zahrnuje
lithiacitransmetalacicross-coupling. Nutnost vhodné odstupující skupiny
substrátu při DoM reakce tedy odpadá!!!
® Filip Bureš
133
Výměna LiB - Suzuki DoM reakce
Nejběžnější „one pot“ metoda, kdy je substrát postupně lithiován, transmetalován
na B za vzniku boronové kyseliny (či některého z jejich derivátů) a poté
kaplován na vhodný elektrofil.
® Filip Bureš
134134
Výměna LiMg – Kumada(-Corriu) DoM reakce
Obdobná ortho-lithiace následovaná transmetalací na Mg není využívána tak
často jako např. při Suzuki CC. Velice často jsou však využívány aromatické
karbamáty (jednoduchá příprava z fenolů), kdy proběhně nejprve ortho-lithiace
následovaná klasickou SN a poté Kumada CC využívající karbamové funkce jako
odstupující skupiny. Synteticky méně významná reakce.
® Filip Bureš
135
Výměna LiSn – (Migita-)Stille DoM reakce
® Filip Bureš
136
Výměna LiZn –Negishi DoM reakce
® Filip Bureš
137
Reakce organokovových sloučenin mědi (Cu-OS)
® Filip Bureš
- Cu-OS jsou významné organokovy především pro jejich unikátní reaktivitu a
chemoselektivitu
- vazba Cu-C v Cu-OS má kovalentní charakter
- Cu-OS se vyskytují v různých oxidačních stavech a koordinačních číslech
- Cu-OS jsou poměrně inertní k polárním funkčním skupinám ve smyslu 1,2-adice
na karbonylové sloučeniny, ale velice ochotně adují ve smyslu 1,4-adice
- Cu-OS jsou málo bázické a tudíž prakticky nedochází při jejich použití k
vedlejším eliminačním reakcím
- dnes existuje celá řada CC reakcí které jsou katalyzovány nebo ko-katalyzovány
pomocí Cu sloučenin (Negishi, Sonogashira...)
- Cu-OS jsou často generovány in-situ nejčastěji transmetalačními reakcemi za
použití dostupných Cu-solí (CuI, CuCN, CuCN.2LiCl apod.)
- většina reakcí v nichž vystupují Cu-OS probíhá za velice mírných reakčních
podmínek a poskytuje dobré chemické výtěžky
138
Cu-OS - příprava
® Filip Bureš
- primární Cu-OS lze připravovat přímou oxidativní adicí za použití Rieke Cu*
- nejčastěji za využití CuI.PBu3, CuCN.2LiCl nebo CuI.LiCl solí a jejich in-situ
redukce naftalenidem lithným
139
Cu-OS - příprava
® Filip Bureš
- transmetalační reakce – nejčastěji výměna X-Cu na halogenaromátech reakcí
s Gilmanovým dialkylkuprátem lithným R2CuLi (homokuprát) –
(CH3)2CuLi/Np2CuLi nebo Neophyl2CuLi
140
Cu-OS - reakce
® Filip Bureš
1. Adiční reakce – homokupráty se využívají nejčastěji na 1,4-adice
(Michaelova adice), reakce je regioselektivní, prakticky nedochází k 1,2-adici
(srovnej s GČ, Li-OS apod.)
- nevýhodou reakce je přenos pouze jednoho R z homokuprátu
141
Cu-OS - reakce
® Filip Bureš
- generace organokuprátů in-situ s využitím oxidativní adice Rieke Cu*
- generace organokuprátů in-situ s využitím transmetalační reakce
- konjugovaná adice za účasti BF3 na a,b-nenasycené karboxylové kyseliny
142
Cu-OS - reakce
® Filip Bureš
2. Reakce Cu-OS s elektrofily typu RX nebo RCOX – jedná se o alkylace nebo
acylace
- alkylace
143
Cu-OS - reakce
® Filip Bureš
- acylace
- generace organokuprátů in-situ s využitím oxidativní adice Rieke Cu* s
následnou acylací
144
Cu-OS - reakce
® Filip Bureš
- sekvenční výměna I-Cu s následnou acylací
- výměna I-Cu/acylace následovaná cyklizací za vzniku pyridazinindolu
145
Cu-OS - reakce
® Filip Bureš
3. Karbokuprace – regioselektivní (antiMarkovnikovská) adice organokuprátů na
alkyny – příprava vinylových organokuprátů
- aplikace v totální syntéze
146
Cu-OS - reakce
® Filip Bureš
4. Reakce za účasti Cu+ solí – řada reakcí OS je dnes (ko)-katalyzována
sloučeninami mědi jako jsou CuI (Sonogashira), CuCN.2LiCl (Negishi), CuX.SMe2
a mnohé další, přidáním Cu-solí do reakce lze velice často změnit regioselektivitu
i rychlost dané reakce
- díky své rozpustnosti v THF našla sůl CuCN.2LiCl široké uplatnění v organické
syntéze, lze ji použít na transmetalační reakce z celé řady OS jako jsou Zn-OS,
GČ nebo Sn-OS a následný produkt poté dále využívat v CC
147
Cu/Zn-OS – aplikace
- cross-coupling reakce Zn-OS jsou nejběžněji katalyzovány komplexy mědi,
palladia či niklu.
- jako nejvýhodnější Cu-katalyzátor se ukazuje sůl CuCN.2LiCl.
- dochází k transmetalaci ze zinku na měď a vzniku zinek-měď organokovové
sloučeniny typu RCu(CN)ZnX.
® Filip Bureš
148
Cu/Zn-OS – Negishi CC
® Filip Bureš
149
Cu/Zn-OS – Negishi CC
® Filip Bureš
150
Cu/Mg-OS – Negishi (Kumada) CC
- některé GČ vykazují vyšší reaktivitu a selektivitu za použití aditiv jako jsou LiCl
apod., transmetalace na organokupráty za použití CuCN.2LiCl znamenala další
široké uplatnění Grignardových činidel v organických syntézách, obecně
organokupráty tvoří C-C vazbu ochotněji než GČ.
- intermolekulární tvorba vazby C-C
- intramolekulární tvorba vazby C-C (SN2 s kompletní inverzí konfigurace)
® Filip Bureš
151
Cu/Mg-OS – Negishi (Kumada) CC
- reakce na dvojné vazbě
- stereoselektivní metalace (opt. čisté GČ, výjímka)
- selektivní výměna Br na imidazolu v pořadí C-2/C-5 (srovnej s thiazolem)
® Filip Bureš
152
Reakce organokovových sloučenin titanu (Ti-OS)
® Filip Bureš
- Ti leží ve čtvrté skupině periodické tabulky a je sedmý nejčastěji se vyskytující
prvek na zemi
- vazba Ti-C není slabá jak se dlouho předpokládalo, použití Ti-OS je spíše
limitováno reakcemi jako je b-hydridová eliminace
- vazba Ti-C je dlouhá zhruba 2.1 Å obdobně jako vazba Li-C nebo Mg-C a kratší
v porovnání s vazbou Zn-C (2.2 Å)
- na druhou stranu vazba Ti-O (1.7 Å) je kratší než odpovídající vazby Li-O (2.0
Å), Mg-O (2.1 Å) nebo Zn-O (2.2 Å), což znamená, že při adičních reakcí na
karbonylové sloučeniny je tranzitní stav „více kompaktní“ v případě Ti než při
adicích samotných GČ, Li-OS nebo Zn-OS – vyšší chemo(stereo)selektivita
- Ti-OS našly své nezaměnitelné postavení v reakcích jako jsou Ziegler-Nattova
polymerizace, Friedl-Craftsova nebo Diels-Alderova reakce či transesterifikace
- Ti-OS s Ti(IV) zaujímají tetraedr
- Ti-OS jsou monomerní nebo dimerní v závislosti na substituentech
- Ti-OS jsou obecně silné Lewisovy kyseliny, nicméně acidita klesá s rostoucím
donorním charakterem substituentů (modifikace elektronové hustoty na Ti):
TiCl4>Cl3TiOiPr>Cl2Ti(OiPr)2>ClTi(OiPr)3>Ti(OiPr)4
- Ti-OS nejsou toxické, jsou levné a komerčně dostupné
153
Ti-OS – příprava
® Filip Bureš
- nejběžnější titanační činidla jsou TiCl4, ClTi(OiPr)3, ClTi(NR2)3 nebo CpTiCl3
- transmetalační reakce s využitím ClTiX3
- methyltitaniumtrichlorid
154
Ti-OS – reakce
® Filip Bureš
1. Adiční reakce za účasti Ti-OS – organokovy jako jsou Li-OS, GČ apod. adují
na karbonylové sloučeniny velice ochotně ale povětšinou neselektivně
- aplikací Ti-OS (často generované in-situ) lze docílit chemo- i stereoselektivní
adice (Ti-OS jsou obecně méně bázické a reaktivní než odpovídající Li-OS či GČ)
- aldehydová funkce bude atakována Ti-OS přednostně před keto funkcí
155
Ti-OS – reakce
® Filip Bureš
- Zn-OS typu R2Zn nebo RZnX obecně neadují na karbonylové sloučeniny, ale v
přítomnosti TiCl4 nebo ClTi(OiPr)3 dochází k hladké adici
- reaktivita Ti-OS vůči karbonylovým sloučeninám roste dramaticky v řadě:
CH3Ti(OiPr)3 < (CH3)2Ti(OiPr)2 < (CH3)4Ti
- Ti-OS na rozdíl od Li-OS/GČ tolerují celou řadu funkčních skupin
156
Ti-OS – reakce
® Filip Bureš
2. Stereoselektivní adice – nejčastěji jako diastereoselektivní nebo
enantioselektivní adice Ti-OS na aldehyd, díky snadné koordinaci Ti na
karbonylový kyslík lze dosahovat vysokých ee a de
- asymetrické indukce lze dosáhnout použitím Ti-OS typu RTiX3 s chirálním
ligandem R nebo X či chirálním substrátem
- Cramova selektivita
- chelatační kontrola stereochemického průběhu adice
157
Ti-OS – reakce
® Filip Bureš
- chelatační kontrolu lze indukovat rovněž komplexací TiCl4 a následnou adicí
nukleofilu
- prochirální allylové Ti-OS vykazují g-atak s dobrou anti-selektivitou
(crotyltitaniové komplexy)
158
Ti-OS – reakce
® Filip Bureš
3. Michaelovy adice – jedná se zejména o TiCl4-katalyzované konjugované
1,4-adice allylsilanů a enolsilanů (viz Hosomi-Sakurai reakci, Si-OS).
- intramolekulární proces
- chelatační kontrola
159
Ti-OS – reakce
® Filip Bureš
4. Aldolová/Claisenova kondezace – enolizaci aldehydů a ketonů lze provést
přímo pomocí Ti(OiPr)4 za vyšších teplot (~ 100 °C) nebo standardně a-lithiací a
následnou reakcí s ClTi(OiPr)3
- Claisenova kondenzace katalyzovaná Cl2Ti(OTf)2 (regioselektivní titanace)
- reakce ketenů
160
Ti-OS – reakce
® Filip Bureš
- enantioselektivní aldolová kondenzace – za použití chirálních Ti-OS typu RTiX3,
kde je chirální centrum lokalizováno v R nebo X
- asymetrická indukce vyvolaná chirálním zbytkem R
- stereoselektivní lithiace/titanace/aldolová kondenzace
- asymetrická indukce vyvolaná chirálním zbytkem X
161
Ti-OS – reakce
® Filip Bureš
5. Wittigovy olefinace za účasti Ti-OS – Ti-katalyzované reakce doplňujícící
klasickou Wittigovu olefinaci, která selhává na funkcionalizovaných a enolizujích
ketonech
- methylenace pomocí systému CH2Br2/TiCl4/Zn/THF
- Tebbeho činidlo „Cp2Ti=CH2“ (viz také Al-OS)
162
Ti-OS – reakce
® Filip Bureš
6. Deoxygenativní coupling karbonylových sloučenin (McMurry) – reakce
objevená v roce 1973 třemi pracovními skupinami, dnes označována jako
„McMurry reakce“ – reduktivní dimerace aldehydů/ketonů v přítomnosti
TiCl3/LiAlH4, TiCl3/K nebo TiCl3/Zn(Cu)/DME za vzniku olefinu (mechanismus jako
pinakolový coupling)
- syntéze b-karotenu z retinalu (McMurry)
- intramolekulární proces
163
Ti-OS – reakce
® Filip Bureš
7. Asymetrická Diels-Alderova reakce – katalytická reakce katalyzovaná
Narasakovým katalyzátorem (K. Narasaka, 1989)
164
Ti-OS – reakce
® Filip Bureš
8. Substituční reakce Ti-OS – klasická SN1 reakce za účasti RTiX3 ionizující
vazbu C-X, reakci nelze provádět v koordinujících rozpouštědlech (ether, THF),
kde RTiX3 není schopen ionizace vazby C-X
- reakce se proto provádí v systému CH2Cl2/R2Zn/TiCl4
- SN1 aktivní halogenidy/alkoholy
- adice následovaná substitucí
výtěžky 60-90%
165
Ti-OS – reakce
® Filip Bureš
- reakce SN1 aktivních alkylhalogenidů s enolsilany (a-alkylace) – reakce a-C
karbaniontů s SN1 aktivními halogenalkany je obecně problematická (eliminace)
- Friedl-Craftsovy alkylace či acylace
166
-Allylová substituce
Allylové substráty hrají v moderní organické chemii poměrně důležitou roli.
Koordinace allylu na přechodný kov umožňuje nukleofilní substituci za použití celé
řady nukleofilů (C, N, O…).
® Filip Bureš
167
-Allylová substituce - regioselektivita
Nesymetrické allyly jsou většinou atakovány z méně stéricky bráněné strany (Pd-
katalýza), nicméně opačná regioselektivita je rovněž možná (SN2 vs. SN1 (SN2’)
mechanismus) – viz příklad dole. Pokud je preferován mechanismus SN2, tak
dochází k ataku na méně stericky bráněné straně. Disociativní mechanismus SN1
pak poskytuje opačný produkt (stabilizovaný karbokation).
Kovy jako Ir, Ru, Rh, Mo, Cu nebo W vykazují opačnou regioselektivitu než Pd.
® Filip Bureš
168
-Allylová substituce - stereoselektivita
Atak Pd(0) na chirální allylový substrát probíhá „z opačné strany“ spojené s
inverzí konfigurace. Následný atak N, O a měkkých C nukleofilů probíhá opět „z
opačné strany“ a tudíž celkově reakce probíhá se zachováním konfigurace. Atak
tvrdých C-nukleofilů (organokovy hlavní skupiny, R’M) probíhá nejprve na
palladium s následnou migrací na allylový fragment a tudíž dochází celkově k
inverzi konfigurace. V druhém případě je občas pozorována epimerizace.
Moderní provedení allylové substituce za přítomnosti chirálních ligandů poskytuje
produkty s vysokými enantiomerními přebytky.
® Filip Bureš
169
-Allylová substituce – substráty/činidla
Jako odstupující skupina v allylovém substrátu může vystupovat celá řada
funkčních skupin – estery, halogen derivát, karbonát, sulfon, karbamát, fosfát,
nitrosloučeniny či kvarterní amoniové soli.
Nejběžnějšími měkkými C-nukleofily jsou deprotonovaná malonáty a podobné
1,3-difunkční deriváty. Tvrdými nukleofily jsou pak nejčastěji myšleny
organokovové sloučeniny Zn, B, Al, Sn…
® Filip Bureš
170
-Allylová substituce – příklady
® Filip Bureš
171
-Allylová substituce – příklady
® Filip Bureš
172
Karbenové komplexy - nukleofilní „Shrockovy“ komplexy
Karbenové komplexy bez substituentů schopné -interakce jsou stabilizovány
donací z kovu, což má za následek nukleofilitu komplexu. Takové karbeny se poté
chovají jako organické ylidy (Wittigova činidla). Nejznámější je Tebbeho činidlo,
které reaguje s aldehydy, ketony, laktony, estery, amidy či karbonáty na
odpovídající methylen deriváty.
® Filip Bureš
173
Karbe(y)nové komplexy - metatéze alke(y)nů
Metatézi alkenů lze zahrnout mezi [2+2] cykloadiční reakce, kde v prvním kroku
nejprve vzniká metalacyklobutan a následně dochází k [2+2] retrocykloadici.
® Filip Bureš
174
Metatéze alke(y)nů - mechanismus
® Filip Bureš
175
Ring-closing metathesis - RCM
Synteticky často využívaná varianta metatéze alkenů, kdy reaguje dien s
karbenem za vzniku alkylidenu, který následně reaguje intramolekulárně se
zbylým olefinem opět ve smyslu metatéze – tzn. intermolekulární metatéze je
následována intramolekulární metatézí.
® Filip Bureš
176
Ring-opening metathesis polymerization - ROMP
Metatéze cyklických alkenů poskytuje v prvním kroku metalacyklobutanový kruh,
jehož otevřením vzniká stejný intermediát jako v případě RCM. Opakovaná reakce
s další molekulou cyklického olefinu poskytuje polymer.
® Filip Bureš
177
Některé komerčně využité reakce katalyzované přechodnými kovy
1. Wacker proces – „oxidace“ olefinů
2. Hydroformylace – reakce terminálních olefinů s vodíkem a oxidem uhelnatým
za vzniku aldehydu.
3. „Monsanto“ výroba kyseliny octové – reakce methanolu s oxidem
uhelnatým
® Filip Bureš
178
Wacker proces
Komerčně využíváná Pd-katalyzovaná reakce olefinů s vodou (1950). Jako aktivní
katalyzátor je využíván anionidní PdCl42-. Vznikající Pd0 je reoxidováno pomocí
CuCl2 zpět na PdCl42- za účasti kyslíku reoxidujícího CuCl na CuCl2.
Komerčně se provádí na ethenu a propenu (vznik acetaldehydu a acetonu).
® Filip Bureš
179
Wacker proces – katalytický cyklus
® Filip Bureš
180
Hydroformylace
Reakce alkenů s oxidem uhelnatým a vodíkem katalyzována např. komplexy
kobaltu [HCo(CO)4].
® Filip Bureš
181
„Monsanto“ výroba kys. octové
Typická průmyslová aplikace katalyzátorů tvořených přechodným kovem, kdy
reaguje oxid uhelnatý s methanolem v prostředí HI. Jako katalyzátor nejčastěji
komplex [Rh(CO)2I2]-.
® Filip Bureš
182
