34
1 neuropatie – Charcot-Marie-Tooth (CMT/HMSN) jak se to dědí?, jak se to diagnostikuje P. Seeman a CMT team Praha Motol
1
Dědičné periferní neuropatie – Charcot-Marie-Tooth (CMT/HMSN)
jak se to dědí?, jak se to diagnostikuje
P. Seeman a CMT team Praha Motol
neurogenetika
je
neurologie zabývající se celou rodinou
Rodina je nejen základ státu, ale i základ neurogenetiky – (geny až druhotně)
Co je C-M-T ?
Charcot a Marie – Francouzi, Tooth - Angličan – lékaři, kteří ve druhé polovině předminulého století (1886) poprvé popsali tuto chorobu – dědičnou neuropatii – tzv. peroneální svalovou atrofii
Dlouho známá choroba, porucha
Dnes se ví, že se nejedná o jeden typ neuropatie – jde o mnoho (možná 50-100 různých genů) - geneticky různých podtypů s velmi různou častostí, frekvencí
Termín CMT (HMSN) zastřešuje různé typy neuropatií – odlišnosti jsou ve způsobu dědičnosti, věku při objevení se choroby, elektrofyziologických nálezech, biopsii nervu, molekulárně genetických nálezech atd.
-atrofie lýtek, -varosní deformity nohou, -atrofie malých svalů rukou
-oslabení a omezení extenze nohy
-nášlap na celé chodidlo
-neschopnost chůze po patách
-normální ruce
Minimální postižení u 16 leté dívky s CMT1A duplikací
Jak se dědičné neuropatie vyšetřují ?
Jde o onemocnění neurologické, dědičné, postihující svaly, končetiny, nohy, klouby a kostiProto:-neurolog-genetik-rehabilitační lékař-ortoped -protetik- fyzioterapeut- ergoterapeut-následně i sociální pracovnícive spolupráci a koordinovaném postupu
CMT
Dědičné onemocnění vyskytující se opakovaně v rodině – více příbuzných má stejné postižení
Onemocnění dědičné – způsobené poruchou některého z mnoha genů – v rodině mohou být různé typy přenosu – postižení ve stejné nebo v následujících generacích
U CMT se vyskytují všechny typy genetického přenosu
Jak se CMT dědí ? - typy dědičnosti
Dominantní způsob ( bez vazby na pohlaví) – postižený má pravděpodobnost 50% že předá tuto vlohu na svým dětem – je jedno jaké pohlaví – většina CMT se dědí tímto způsobem
Jak se CMT dědí ? - typy dědičnosti
Dominantní způsob vázaný na pohlavní chromozom X – postižený muž nemůže předat tuto vlohu svému synovi ( nepředává mu svůj X chromozom, ale předá vlohu všem svým dcerám (100%) – ženy jsou však většinou postiženy méně a později – v průměru
Jak se CMT dědí ? - typy dědičnosti
Recesívní (bez vazby na pohlaví) – relativně vzácný, postižený má jen minimálně zvýšené riziko, že budou stejně postiženy i jeho děti (partner by musel být buď stejně postižen s poruchou stejného genu nebo aspoň být nosič jedné poruchy ve stejném genu – minimální pravděpodobnost)
Jak se CMT dědí ? - typy dědičnosti
Sporadický – nikdo v rodině nikde nemá podobné postižení – těžké dělat závěry – může být recesívní, ale a častěji jde o novou mutaci, která se pak dědí dominantně – tedy pro děti postiženého je 50 % riziko – velmi častý a složitý případ
Typy dědičnosti v českém souboru CMT rodin
dominantní
AD + XD
54%
sporadické
45%
recesivní
(AR)
1%
U 392 rodin – nepříbuzných pacientů s dostatkem klinických údajů
Genetické vyšetření(3 kroky)
1. Genetická konzultace a vysvětlení smyslu a možností vyšetření, sestavení rodokmenu, určení možných typů dědičnosti, souhlas, odběry
2. Molekulárně genetické vyšetření
3. Genetická konzultace – vysvětlení a sdělení výsledků a konsekvencí – dovyšetření dalších v rodině atd
Molekulárně genetická vyšetření
Genové vyšetření – molekulárně genetické, DNA vyšetřenínejprve se rutinně vyšetřuje tzv. CMT1A duplikace/HNPP delece – zdvojení resp. chybění genu PMP22 – na chromozomu 17. – zdaleka nejčastější příčina – genetická mutace u CMT – až u 70 % všech lidí s CMT (HMSN)pokud není tato nejčastější změna nalezena (diagnosa dědičné neuropatie tím není vyloučena) a je hledáno v dalších genech – náročné vyšetření, určení kde hledat též velmi těžké – často nemožné – proto postupné hledání
Hlavní a nejčastěji změněné geny u CMT (po vyloučení CMT1A duplikace/HNPP delece)
Cx 32 - connexin-32 – CMTX1
MPZ - myelin protein zero (P0) – CMT 1 i 2
PMP 22 - peripheral myelin protein 22– CMT1A resp. HNPPJe již známo nejméně 21 genů jejichž porucha vede k
CMT, celkem jich je možná 50 – 100, řada z nich je ale velmi vzácnou příčinou – většina pacientů s CMT má změny některého z uvedených 4 genů
Rozšíření možností přímého genového vyšetření dalších forem CMT
v posledních 2 letech
Možnosti pro vyšetření axonálních forem CMT(MPZ , NEFL, GDAP1)
Možnosti pro vyšetření recesívních forem CMT(PRX, GDAP1, MTMR2, LMNA)
Možnosti vyšetření HMN (GARS, Dynactin I)
Možnosti vyšetření HSN(NTRK I, RAB 7, SPTLC1)
Další geny, jejichž porucha, resp mutace vede k rozvoji dědičné neuropatie.
PRX - AR demyelinizační
GDAP1 - AR - demyel., axonální i intermediár.
MTMR2 - AR - s nepravidelně skládaným myelinem
NEFL - AD - axonální i demyel
LITAF/SIMPLE - CMT1C - AD, demyel.
LMNA - AR - axonální
RAB 7 - AD - axonální s ulceracemi trofickými defekty
NDRG1 - HMSN Lom - Bulharsko
GAN - giant axonal neuropathy
NTRK 1 - HSAN IV
SPTLC1 - HSN I
Aktuálně na : http://molgen-www.uia.ac.be/CMTMutations/
Vyšetření CMT1A duplikace/ HNPP delece(nejčastějších mutací)
(X/ 1997 – IX/ 2003)
Od roku 2001 CMT1A/HNPP jako rutinní vyšetření
Celkem vyšetřeno 1271 jedinců z 548 rodin
CMT1A duplikace prokázána u 258 osob ze 140 rodin
HNPP delece prokázána u 131 osob ze 69 rodin
Mutace v některém z dalších CMT genů u 77 osob ze 30 rodin
Celkem nález nemoc způsobující mutace ve 43,6 % rodin (239 rodin z 548 vyšetřených)
Connexin 32 gen, GJB2
leží na X chromosomu, mutace mají dominantní efekt
porucha Cx32 je po CMT1A 2. nejčastější příčinou CMT
fenotyp CMTX1- dřívější a výraznější postižení u mužů než u žen, není přenos afekce z otce na syna,
často subklinické změny CNS – BAEP, MRI
Connexin 32 gen, GJB2
vyšetřeno 58 rodin s vyloučenou CMT1A duplikacínález kauzální mutace ve 20 rodinách (34,5 %)ze 46 rodin s familiárním výskytem 43,5%rodiny s mutací - rozsáhlé rodiny s mnohočetným výskytem CMTJedna rodina mutace zřejmě – de-novo 6 rodin ze 13 (46%) – má stejnou mutaci Glu208Lys – analýza ukázala že všech těchto 6 rozsáhlých rodin má společného předka – je vzdáleně příbuzných
České CMT rodiny 1997 - 2003
309
69
140
208
1
CMT1A duplikace
HNPP delece
Cx32
MPZ
PMP22
dosud neznámé
Vyšetřeno: 548 – rodin 1271 – osob
mutace nalezena celkem u 239 rodin
268 geno-osob vyšetřeno
CMT rodiny s dostatkem klinických údajů – 408 rodin
dosud
neznámé
42%
HNPP
delece
17%
CMT1A
duplikace
34%
Cx32
5%MPZ
2%
PMP22
0%
U 140 rodin z 548 jsme neměli k dispozici dostatek klinických údajů
U 408 rodin byl dostatek základních klinických informací
Větší rodiny s neznámou mutací jsou – vybírány pro vazebnou analýzu a hledání
nových kandidátních genůCMT196-1
14 7 20
8 9 10 11 15 16 19 55 21
12 13 17 18 22
23
24 25 1
26 27 2 29 3
3028
32
31 53 33
47 48 49
50 51
52 34 35
38
36 37
39
54 42 43 44
40 41 45 46 4
5 6
Velký význam a přínos spolupráce pacientů a lékařů – společný zájem a cíl – vyléčení chorob CMT.
Hledání nových genů v rodinách s mnohočetným výskytem CMT
Poznání příčiny v podobě nálezu porouchaného genu umožní práce a vývoj nápravy těchto porouchaných příčin
Pacienti sami ale i jejich zdraví příbuzní mohou zásadním způsobem pomoci při poznávání příčin CMT a urychlení pokroku poznání a vývoje zásadních lečebných postupů
C M T 1 9 6
1 4 7 2 0
8 9 1 0 11 1 5 1 6 1 9 5 5 2 1
1 2 1 3 1 7 1 8 2 2
2 3
2 4 2 5 1
2 6 2 7 2 2 9 3
3 02 8
3 2
3 1 5 3 3 3
4 7 4 8 4 9
5 0 5 1
5 2 3 4 3 5
3 8
3 6 3 7
3 9
5 4 4 2 4 3 4 4
4 0 4 1 4 5 4 6 4
5 6
D12S 79 (125.31KcM )
D12S 366 (1 34.54K cM)
D12S 349D12S 1619D12S 385D12S 321D12S GA A AD12S 395D12S 1666D12S 76
(1 36.82K cM)D12S 1349D12S 1612D12S 807D12S 304D12S 1614D12S 342D12S 340 (146.39K cM )
D12S 2079
D12S86
PLA2G1B
D12S 79 (125.31KcM )
D12S 366 (1 34.54K cM)
D12S 349D12S 1619D12S 385D12S 321D12S GA A AD12S 395D12S 1666D12S 76
(1 36.82K cM)D12S 1349D12S 1612D12S 807D12S 304D12S 1614D12S 342D12S 340 (146.39K cM )
D12S 2079
D12S86
PLA2G1B
D12S 86
D12S 395 (1 36.82K cM)
D12S 1349D12S 1612D12S 807D12S 340
(134.5 4K cM )D12S 349 D12SGAAA
PLA2G1B
13 3
17 526 527 323 7
176202240131
12 9
17 730 326 124 1
176202240131
CM T-M12 3-/-19 8
12 817 527 527 324 1
240
D12S 79 (125.31KcM )
D12S 366 (1 34.54K cM)
D12S 349D12S 1619D12S 385D12S 321D12S GA A AD12S 395D12S 1666D12S 76
(1 36.82K cM)D12S 1349D12S 1612D12S 807D12S 304D12S 1614D12S 342D12S 340 (146.39K cM )
D12S 2079
D12S86
PLA2G1B
NC B I-M A PP hysica l d is tance (bp)
19 7690 -197823
17 8718 3-17875 58
2.28K cM
---/------/---18 8-19413 7-143
13 5-135---/--17 8-17822 2-240---/---111 -11312 3-131
25 5-25926 5-269---/---16 7-16721 7-23123 7-241
16 4-16418 4-188
18 3-183
---/---33 2-34018 6-190---/---17 6-17618 8-19413 5-139---/------/-----/------/---111 -111---/-----/------/------/------/--16 1-169---/------/---
---/---32 8-33718 6-18814 1-137
13 5-135---/--18 0-20222 2-240---/---111 -12112 3-131
25 5-25526 5-275---/------/---21 7-23323 7-237
16 4-17618 4-194
17 5-179
---/---32 8-33219 2-196-
17 8-19222 6-236---/--93 -117--/---17 7-18126 7-28126 1-265---/---16 5-167-22 1-22123 7-237
12 7-14917 2-17418 0-19213 5-139---/---
---/----328-33719 0-19214 9-149
---/--17 4-17822 6-226---/---93 -115-12 1-13517 5-17925 3-26 9----/---16 5-16922 1-233---/---
17 2-17219 2-19613 5-135
26 527 3
---/---33 2-33218 6-18814 7-137
12 5-139---/--17 8-18023 6-240---/---115-117 -12 9-12917 5-17526 7-26926 5-273---/---16 1-16722 5-23323 7-237
16 4-17218 8-192
---/---32 8-33219 6-19012 7-133
13 9-135---/--19 2-20222 6-240---/---115-11713 5-13117 9-17525 3-26526 9-273---/---16 9-16522 1-23323 7-237
17 4-17618 0-194
---/---32 8-33718 6-19014 1-133
13 5-135---/--20 2-20222 2-240---/---12 1-11712 3-131
25 5-26527 5-273---/---16 5-16722 1-23323 7-237
17 6-17619 4-194
17 9-175
---/---33 7-33718 6-19012 9-133
13 5-135---/---19 2-20222 2-240---/---119-117119-131
27 5-26526 9-273---/---16 5-16521 9-22124 1-237
16 4-17618 0-194
17 3-175
---/---33 7-34018 6-19012 9-13716 4-16418 0-18813 5-135---/---
---/---111 -119
17 3-175
---/---16 1-16521 8-233
18 0-19222 2-240
119-119
24 5-27526 1-269
24 1-241
---/---
---/------/---18 0-19413 5-137---/---
---/---10 7-121
17 9-187
---/---16 7-16721 7-233
---/---18 6-192
19 8-20222 2-222
12 3-131
25 5-26926 9-275
23 7-241
---/---33 7-33719 2-19014 9-13317 2-17619 2-19413 3-135---/---
---/---111 -117
17 5-175
---/---16 7-16521 7-221
17 6-20222 2-240
119-131
27 9-26526 9-273
24 1-237
---/---32 8-33218 6-19014 7-13317 2-17619 2-19412 5-135---/---17 8-20224 0-240---/---117-11712 9-13117 5-17526 9-26526 5-273---/---16 1-16522 1-23323 7-237
---/---32 8-33218 8-19013 7-13316 4-17618 8-19413 9-135---/---
---/---115-117
17 5-175
---/---16 5-16722 1-225
18 0-20223 6-240
12 9-131
26 7-26527 3-273
23 7-237
D12S 79 (12 5.31KcM )
D12S 366 (1 34.54K cM)
D12S 349D12S 1619D12S 385D12S 321D12S GA A AD12S 395D12S 1666D12S 76
(1 36.82K cM)D12S 1349D12S 1612D12S 807D12S 304D12S 1614D12S 342D12S 340 (1 46.39K cM )
D12S 2079
D12S86
PLA2G1B
D12S 79 (125.31KcM )
D12S 366 (1 34.54K cM)
D12S 349D12S 1619D12S 385D12S 321D12S GA A AD12S 395D12S 1666D12S 76
(1 36.82K cM)D12S 1349D12S 1612D12S 807D12S 304D12S 1614D12S 342D12S 340 (146.39K cM )
D12S 2079
D12S86
PLA2G1B
D12S 79 (125.31KcM )
D12S 366 (1 34.54K cM)
D12S 349D12S 1619D12S 385D12S 321D12S GA A AD12S 395D12S 1666D12S 76
(1 36.82K cM)D12S 1349D12S 1612D12S 807D12S 304D12S 1614D12S 342D12S 340 (146.39K cM )
D12S 2079
D12S86
PLA2G1B
UC S C-M ap (bp)
114846893115983615117415509117943404117877465117951190118254110
11892046111896154211905669611963300112 0940 278
12 4868 160
D12S 79 (125.31KcM )
D12S 366 (1 34.54K cM)
D12S 349D12S 1619D12S 385D12S 321D12S GA A AD12S 395D12S 1666D12S 76
(1 36.82K cM)D12S 1349D12S 1612D12S 807D12S 304D12S 1614D12S 342D12S 340 (146.39K cM )
D12S 2079
D12S86
PLA2G1B
1.8M bp
---/---33 7-33718 6-188
12 3-135---/---
---/---117-117
17 7-187
---/---16 7-16921 7-233
13 9-14316 4-16618 8-188
17 6-18023 2-240
119-129
26 5-26726 1-269
23 9-241
---/---33 7-33719 0-190
17 4-17618 0-194
20 2-20224 0-240
13 1-13117 7-17724 7-30326 5-261
24 1-241
12 7-129
12 5-135---/---
---/---111 -117
---/---16 5-16522 1-223
?
12 7-129
20 2-20224 4-240
13 1-13117 3-177
26 1-269
23 7-241
---/------/---19 0-190
17 4-17618 0-19412 5-135---/---
---/---111 -117
---/---16 5-16922 3-233
26 1-303?
---/---33 2-33718 4-19013 3-12917 6-17619 2-19413 5-139---/---21 4-20222 2-240---/---111 -117119-13117 7-177
27 3-261---/---16 5-16522 3-22324 1-241
26 1-303
14 9-129
17 8-20224 0-240
13 1-13118 1-177
25 7-261
23 7-241
---/---34 0-33719 8-190
17 2-17619 2-194---/------/---
---/---111 -117
---/---16 5-16721 7-223
27 1-303
117-133
21 4-22 2-222
119-12117 5-26 1-26727 3-265
23 7-241
---/--33 2-33718 4-188
17 6-17619 2-19612 5-139---/---
---/--111 -111
---/--16 5-16721 7-223
20 2
17 7
---/---33 7-33718 6-190
---/---111 -117
17 7-187
---/---16 5-16722 1-233
12 7-13916 6-17418 0-18812 3-125---/---17 6-20224 0-240
119-131
24 7-26726 1-265
23 9-241
---/---33 2-33718 6-188
16 4-18018 8-19412 5-139
18 0-20223 6-240
119-13117 5-17527 5-28527 9-265
23 7-237
13 5-139
---/---
---/---111 -115
---/---16 7-16923 3-233
---/---33 7-337---/---14 3-12916 4-17618 8-19413 5-135---/---18 0-20223 2-240---/---117-11712 8-13117 7-17726 526 9-261---/---16 5-169---/---24 1-
-30 3
24 1
---/---33 7-33719 0-19214 3-129
18 8-19412 5-135---/---18 0-20224 0-240---/---111 -117119-13118 1-177
27 5-261---/---16 5-16522 3-22323 7-241
16 4-176
26 7-303?
---/---33 7-33719 0-19212 7-14316 4-17418 0-18812 5-125---/---18 0-20224 4-240---/---111 -111119-131
26 7-26126 9-275---/---16 5-16922 3-233---/---
17 3-181
---/------/---18 8-19413 3-14917 2-17419 2-19612 5-125---/---17 6-20622 2-240---/---111 -119-119-119
26 3-26726 5-273---/---16 7-16922 1-23323 7-241
17 5-181
---/------/---19 4-19013 3-129
19 6-19412 5-135---/---20 6-20222 2-240---/---119-117119-131
26 7-30327 3-261---/---16 9-16522 1-223---/---
17 7-181
16 4-180
---/---33 2-33218 8-19412 3-12717 4-17418 0-18013 5-139---/---19 8-20222 6-244---/---93 -11513 5-123
26 7-27526 5-275---/---16 5-16922 1-22723 7-239
17 5-173
---/---33 7-33718 6-19014 9-12917 2-17619 2-19413 7-135---/---17 9-20224 0-240---/---111 -11713 5-131
27 7-30326 5-261---/---16 7-16722 1-23323 7-241
17 7-187
---/---32 8-33718 8-19214 3-14916 4-17218 8-19612 5-135---/---16 0-18022 2-240---/---111 -111-119-131
23 5-26727 3-275---/---16 1-16522 3-23323 7-237
17 5-181
---/---33 7-33718 8-190
18 0-17619 4-19413 5-139---/---
---/---115-117
17 5-177
---/---16 9-16522 3-233
13 5-129
20 2-20223 6-240
119-131
28 5-30526 5-261
23 7-241
Všichni postižení nesou stejnou kombinaci znaků v místě na 12.chromosomu a nikdo ze zdravých ho nemá – v tomto místě musí
ležet porouchaný gen, který je pak třeba „dohledat“.
Prognoza u CMT
Závisí na typu a na genovém defektu – nejen ale na tom, průběh různý – vliv dalších genů a vliv prostředí a životního styluZačátek obvykle v 1.-2. dekáděJsou však typy i s velmi časným začátkem a i od narozeníNaopak jiné typy začnou až ve vyšší dospělosti – mohou mít pak ale rychlejší a závažnější průběhPrůběh však v průměru u většiny velmi pomalý, ale trvalýCMT normálně nezkracuje očekávanou délku života
Jak se CMT/HMSN dá léčit ?
Příčinu v genu dosud možné vyléčit není – CMT tedy v současnosti vyléčit nelzeLéčit a pomát však lzeRehabilitace, protetika, režimová opatření, prevence škodlivin, vitamíny, ortopedické korekce
V budoucnu je velká naděje mnohem účinnější léčby – pokrok je velmi rychlý a stále rychlejší – faktory pro výživu a přežívání nervových vláken atd.
Genetická prevence
V rámci genetického poradenství – vysvětlení rizik a možností přenosuV principu je možná i tzv. prenatální diagnostika – ale jen na vyložené přání rodiny – normálně vzhledem k nezkrácené délce života je eticky spornáPrenatální diagnostika – je-li mutace v rodině již známá a je-li přání rodiny – lze během těhotenství zjistit, zda plod zdědil onu vlohu nebo ne – vloha nemusí nic říkat o následné tíži a rozsahu postiženídosud jsme prováděli pouze 1x
Evropská i celosvětová spolupráce lékařů i vědců na problematice CMT
Evropské CMT consorcium – centrum v Antwerpách
Severoamerické CMT consorcium
Sdružení pacientů s CMT - Americká CMT Association
R. Mazanec
O. Horáček
A. Kobesová
P. Smetana
M. Bojar
L. Baránková
E. Mikešová
J. Haberlová
P. Seeman
Děkuji za pozornost a těsíme se na další spolupráci
![University of Chicago...XRPG`;LOe sÆf] [;[NE]of aVKYf KkS "!$# % Ò ÅgNªx Âdi KYXG]7ÅV`lfhNE]of ZgXGNM} [`lÖMN%f ÅVKYf cMt L c PhfWQ i b] LOenZgfhNDX7PD}*`ºP©aV`ÊÞÝ]DZ](https://static.dokumenty.site/doc/80x56/60e5ad39b4fdb52054363daa/university-of-chicago-xrpgloe-sf-neof-avkyf-kks-gnx.jpg)
