Postavení taxanůa anthracyklinův terapii karcinomu prsu · •Režimy na bázi...

Postavení taxanů a anthracyklinů v terapii karcinomu prsu

MUDr. Tomáš Svoboda

KMO, Medlov 14.6.2008

10

0 5 10 0 5 10 0 5 10

50

0

40

30

20

Death rates (% / year: total – rate in women without recurrence) & logrank analyses

Anthr.31.0%

Taxany25.9%

%+ SE

10-y přínos 5.1% (SE 1.6)Logrank 2p < 0.00001

15.3

12.8

Years


Years


Years

CMF31.3%

Anthr.27.0%

19.9

16.5

Kontroly36.4%

CMF32.2%

20.5

17.8

Taxany > Anthra > CMF > Bez Chemo

EBCTCG Meta-analýza 2005-06Mortalita na karcinom prsu

Peto R on behalf of the EBCTCG. SABCS, December 13, 2007. Veronique Cocquyt

Předběžné výsledky UK studie: Taxotere jako adjuvantní

chemoterapie (TACT)

Veronique CocquytEllis et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(S1):S21 [Abstract 78].

Centra si volila kontrolní rameno...

FEC:OR

E-CMF:

Eligibilita: N+ či high risk N0, kompletně odstraněný invasivní BC

RANDOMIZACE

Pro všechna centra...FEC-T:

FEC: 600/60/600 mg/m2 q3wk x 8

KONTROLY: N=2089

EXPERIMENTÁLNÍ: N=2073

Epirubicin: 100mg/m2 q3wk x 4

CMF: Classical Bonnadonna or Classical IV regimen x4

FEC: 600/60/600 mg/m2

q3wk x 4Docetaxel: 100 mg/m2 q3wk x 4

Centres using…FEC control

N=1265E-CMF control

N=824

Centres using…FEC control

N=1258

E-CMF controlN=815

4162 žen randomizováno 2/01 – 7/03 ve 104 centrech


TACT – Design & Nábor

TACT – DFS a OS


0

25

50

75

100

0 1 2 3 4 5

Time from randomization (Years)

% S

urvi

ving

Dis

ease

-Fre

e Control: 484/20895yr DFS: 73.9% (95% CI: 71.7 – 76.0)

HR = 0.97 (95% CI: 0.86 – 1.10)Stratified log rank test: p=0.62

FEC-T: 473/2073 5yr DFS: 74.7% (95% CI: 72.5–76.8)

0

25

50

75

100

0 1 2 3 4 5

Time from randomization (Years)

% A

live

FEC-T: 316/20735 yr OS: 82.0% (95% CI: 79.9–83.9)

Control: 323/20895 yr OS: 81.8% (95% CI: 79.7–83.7)

HR = 0.98 (95% CI: 0.84 - 1.14)Stratified log rank test: p=0.76

DISEASE-FREE SURVIVAL OVERALL SURVIVAL

Combination Treatment Hazard Ratio

0.72 (0.59 - 0.88)0.93 (0.76 - 1.12)0.72 (0.54 - 0.96)0.93 (0.75 - 1.14)

0.83 (0.73 - 0.94)0.83 (0.72 - 0.95)0.91 (0.77 - 1.08)0.79 (0.64 - 0.98)0.66 (0.48 - 0.91)0.78 (0.61 - 1.01)0.93 (0.69 - 1.24)

0.80 (0.67 - 0.95)1.49 (1.12 - 1.99)

0.97 (0.86 - 1.10)0.85 (0.80 - 0.89)0.87 (0.82 - 0.91)

Favors Taxanes Favors Control0.4 1 1.5

OVERALLOVERALL inc. TACT

BIG 2-98 (AT v AC)US OncologyE2197BCIRG 001

Sequential Treatment (unequal duration)

HeCOGTaxit 216ECTOBIG 2-98 (A-T v A)NSABP B-27NSABP B-28CALGB 9344

Sequential Treatment (equal duration)

MA21 (AC-T v CEF)PACS 01

TACT

2007 Taxane Global Scene: DFS

Veronique Cocquyt

Prodloužený Follow-Up a analýza podle věku US Oncology Adjuvant Trial 9735: Docetaxel/Cyclophosphamid je spojen s lepším OS ve srovnání s režimem Doxorubicin/Cyclophosphamid a u žen 65 nebo starším je dobře tolerován

Veronique CocquytJones et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(S1):S5 [Abstract 12].

TC (75/600) X 4 q3w

AC (60/600) X 4 q3wN = 1016

• Stádium I-III invasivní BC

• Tamoxifenpodáván poChemo/RT

n = 510

n = 506

• 70% pts ER+ve• 48% N-ve

RR

SABCS 2007 analýza:• Updatované výsledky s delším follow-up (7-let)• Hodnocení vlivu HER2 stavu na DFS• Efekt věkový < 65 vs ≥ 65 (16% pac. bylo 65-letých a starších)

Veronique Cocquyt

US Oncology 9735 (TC vs AC) -Design

Jones et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(S1):S5 [Abstract 12].

0 12 24 36 48 60 72 84 96Months

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Prop

ortio

n D

FS

<65TC

<65 AC

65+ TC

65+ AC

DFS – podle léčby a věku


0 12 24 36 48 60 72 84 96Months

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Prop

ortio

n Su

rviv

ing

65+TC

65+AC

<65TC

<65AC

OS - podle léčby a věku


HER2-Positivní(n=46/170; 27%)

HER2-Negativní(n=124/170;73%)

DFS – podle stavu HER2


Role adjuvantní terapie karcinomu prsu založené na anthracyklinech:

Analýza účinnosti podle molekulárních subtypů onemocnění

Breast Cancer International Research Group

Slamon et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(S1):S5 [Abstract 13]. Veronique Cocquyt

HER2+ HER2-

ER-, PgR-(HER2)

ER+ a/nebo PgR+(Luminalní A)

ER-, PgR-(Triple negativní)

Horm. terapieHerceptin

CT

HerceptinCT

Horm. terapieCT

CT

Anthracykliny???

ER+ a/nebo PgR+(Luminalní B)

Veronique Cocquyt

Typy tumorů

• Režimy na bázi anthracyklinů jsou považovány za standard v adjuvantní terapii high-risk BC – Oxfordská analýza demonstrovala ~ 5% zlepšení přežití

ve prospěch anthracyklinů oproti non-anthracyklinovýmkombinacím

• V současné době je ale role anthracyklinů u všech podskupin nemocných s BC diskutována jakožto nejasná

• Údaje shromážděné v posledním desetiletí ukazují na specifickou roli anthracyklinů u HER2+ nádorů

• Mže být pro predikci odpovědi na anthracyklinydůležitá úloha TOPOII alfa ??


Zdůvodnění

heterogeneity c25 = 5.2, p = 0.39heterogeneity c25 = 5.5, p = 0.36

anthra lepší

10.4

Test for interaction chi2 = 12.0, p < 0.001

non-anthra lepší

0.6 2 5

p < 0.0001p = 0.86

0.9

A. Gennari , J Natl Cancer Inst. 2008;100:14-20

p = 0.056

Celkové přežití (OS)HR 95% CI

0.47 - 0.92NSABP B11

0.63 - 1.06NSABP B15

0.27 - 2.69GUN 3

0.32 - 1.16Milan

0.50 - 1.05DBCG-89-D

0.42 - 1.01NCIC MA-5

0.62 - 0.85Overall

0.83 - 1.00Total

0.69 - 1.18 0.90

1.07 0.88 - 1.30

1.64 0.85 - 3.15

0.610.89 - 1.79

0.82 0.59 - 1.13

1.06 0.80 - 1.40

1.03 0.92 - 1.16

0.66

0.82

0.85

1.260.73

0.65

0.910.73

Veronique Cocquyt

Studie

HER2+ve HER2-ve


• V poslední analýze >1600 pac. ve studii BCIRG 005 (HER2 normal) zaměřené na Topo IIaalterace nebyl zaznamenán ani jediný případTopo IIa amplifikace.

• Nezdá se, že by se mohla objevit bez HER-2 amplifikace

BCIRG 005

HER2Core region

17 q 12 17 q 21.1 17 q 21.2

1285 pts (60%)

N=2120

91 pts (4%)

Topo IINonCo-Amplified

Normal Amplified Deletion

TOPO II region

744 pts (35%)Co-Amplified

first interim analysis

second interim analysissecond interim analysis

N=2990N=2990

1788 pts (60%)1788 pts (60%)

145 pts (5%)145 pts (5%)

1057 pts (35%)1057 pts (35%)

BCIRG 006 - HER2 and TOPO II


% D

isea

se F

ree

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 1 2 3 4 5

Patients Events328 42 AC->T357 35 AC->TH359 42 TCH

92%

95%

94%

87%

89%87%

85%

83%83%

Year from randomization

P=0.336P=0.648

BCIRG 006 –DFS Co-amplifikace Topo II dle ramene

2nd Interim Analýza


% D

isea

se-F

ree

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 1 2 3 4 5

Patients Events643 146 AC->T643 87 AC->TH618 92 TCH

83%

91%

90%

78%

85%

84%

71%

83%

81%

Year from randomization

P<0.001P<0.001

2nd Interim Analýza


BCIRG 006 –DFS Non Co-amplifikace Topo II dle ramene

• Přínos a vyšší účinnost anthracyklinů (pokud se projeví) se zdá být spojena s jejich efektem na topo IIa amplifikacia/nebo overexpresi

• Topo IIa amplifikace se objevuje POUZE u 35% z 25% pacientek s karcinomem prsu spolu s HER2 amplifikací, cožpředstavuje jen 9% z CELKOVÉ populace s tímto onemocněním

• Existují nějaká data ohledně jejich preferenčního užití uHER-2 negativního karcinomu prsu představujícího ~ 75% všech případů?

• Navíc u HER-2 positivních nádorů máme nyní k dispozicitrastuzumab a lapatinib

• Jaká je tedy role anthracyclinů v adjuvantní léčbě karcinomu prsu?

BCIRG 006 – závěry autorů


Podle Dr. Slamona :• Asi 9% všech nádorů prsu vykazuje Topo II amplifikaci• Ve všech případech byla současně HER2+ co-amplifikace

– 35% ze všech 25% Her 2+ má co-amplifikaci Topo IIa = 8%– Pouze těchto 8% bude mít benefit z podání anthracyklinů– Topo II amplifikace u HER2 negat.pacientek nebyla nalezena (BCIRG 005)

TCH představuje nejvýhodnější režim se 3 jasnými přednostmi: – 5 x méně kardiotoxických příhod v porovnání s režimem AC-TH obsahujícím

anthracyklin– U všech pacientek bylo možno zahájit souběžně Herceptin, zatímco u 23 žen

léčených režimem AC nebylo možné Herceptin pro kardiaotoxicit vůbec podat– Výrazně nižší riziko sekundárních leukemií

V poměru riziko/benefit:– TCH je nejlepší volba u HER2+ pacientek (bez anthra)– TC je nejlepší volba u HER2-negativních (bez anthra)

BCIRG 006 - Klíčové závěry

Veronique Cocquyt

Cochrane Review

Vivianne Tjan

T-obsahující režimy vs.T neobsahující režimy

- 12 studií (7 úplných publikací, 5 abstrakt) -Median follow up: 60.4 měs.-Výsledky:

– OS: HR=0.81 (95%CI: 0.75 - 0.88, P < 0.00001)

– DFS: HR=0.81 (95%CI: 0.77 - 0.86, P < 0.00001)

Ve prospěch režimů obsahujících taxan

Ferguson T et al., Cochrane Database Syst Rev. 2007;(4):CD004421.

Taxany A Anthracykliny

Přidání taxanů k režimu na bázi anthracyklinu:

Má toto spojení smysl?

Vivianne Tjan

• Přidání taxanu k režimu na bázi anthracyklinu(TAC) je spojeno s terapeutickým benefitem ve srovnání s režimem FAC u pacientek s N+ časným karcinomem prsu.

• Tento přínos režimu obsahujícího taxan je doložen ve všech podskupinách bez ohledu na věk, počet positivních uzlin nebo stav hormonálních receptorůči HER2

• Léčebný benefit je provázen odlišným profilemtoxicity

BCIRG 001 - závěry

Martin M et al., NEJM. 2005; 352(22): 2302-13. Vivianne Tjan

BIG 02-98 - Diskuse

Bez ohledu na charakter podání (konkomitantně nebo sekvenčně), existují rozdíly v:

• Kumulativní dávce• Dávce na cyklus (pozor i na DOXO vs. EPI !!!)• Počet cyklů

Pozn.: AC - T nebyl zkoumán v Holandsku: • INTENS neoadjuvantní studie: TAC vs AC T

Vivianne Tjan

Taxany NEBO režimy na bázi Anthracyklinů

Použití režimů obsahujících taxan bez současného podání anthracyklinu místo

režimu s obsahem anthracyklinu

Kdy je tato volba optimální?

Vivianne Tjan

US Oncology studie - závěry

• Režim obsahující taxan (TC) je spojen s výrazným přínosem ve srovnání s režimem obsahujícím anthracyklin (AC):

– lepší DFS (HR=0.74, P = 0.033)

– lepší OS (HR=0.69, p = 0.032)

• Benefit byl pozorován ve všech podskupinách, bez ohledu na věk, stav uzlin nebo receptorů

• U pacientek v rameni TC nebyla zjištěna závažnějšíkardiotoxicity (důležité z hlediska věku nemocných léčených v adjuvanci !!!)

Vivianne TjanJones et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(S1):S5 [Abstract 12].

US Oncology studie - diskuse

Ale…..• 4x AC zřejmě není standardním postupem …

• Jaký počet TC cyklů by měl být doporučen:

– 4 nebo 6?

• Je 6x TC (75/600) ekvivalentní se 6x TAC (75/50/500) ?

• Je TC režimem 3. nebo 2. generace?

• Má být užit TC pouze v případě kontraindikace anthracyklinů ?

• Je volba non-anthracyklinového režimu závislá na stavuHER2?

Jones SE et al., JCO, 24; 5381, 2006. Vivianne Tjan

BCIRG 006 - závěry

• Přidání trastuzumabu (H) k adjuvantníchemoterapii zvyšuje klinický benefit vs H neobsahujícímu režimu (AC - T):– lepší DFS– lepší OS

• TOPO II může pomoci určit volbu nejoptimálnějšího režimu

• Je nutné opatrně volit vhodný režim u žen skardiálními rizikovými faktory, věkem nad 70 leta/nebo tumory malými (<1cm) a N -

Vivianne TjanSlamon D., SABCS 2006

Celkové závěry

• Taxany jsou v adjuvantní léčbě přínosné bez ohledu na v současnosti dostupné prognostickéfaktory

• Faktory prediktivní pro jejich užití neexistují

• Existují některé údaje, že sekvenční užití taxanůmůže být výhodnější než jejich podání současně s anthracykliny, pravděpodobně v závislosti na jejich dávce v cyklu a počtu podaných cyklů

Vivianne Tjan

Date post:	14-Mar-2020
Category:	Documents
Upload:	others
View:	1 times
Download:	0 times

Postavení taxanůa anthracyklinův terapii karcinomu prsu · •Režimy na bázi...

Documents