Kardiotoxicita chemoterapie a možnosti její detekce

Radek Pudil 1. interní kardioangiologická klinika

LF UK a FN Hradec Králové

Sympozium FONS, Pardubice, 21.- 23. září 2014

• Významný pokrok chemoterapie, která prodloužila život nemocným s malignitou

• Benefit této terapie může být limitován rozvojem akutní nebo chronické toxicity

Proto má včasná detekce projevů kardiotoxicity mimořádný význam pro nemocného

Kardiovaskulární toxicita chemoterapeutik Srdeční selhání • antracykliny/antrachinolony

• cyklofosmamid, trastuzumab a ostatní inhibitory thyrozinkináz na bázi monoklonálních protilátek

Ischemie/trombembolismus • antimetabolity (fluorouracil) • antimikrotubulární látky (paclitaxel) • cisplatina • talidomid

Hypertenze • bevacizumab, cisplatina, sunitinib, sorafenib

Ostatní účinky - tamponáda/fibróza - hemorhagická myokarditis - bradyarytmie - Raynaudův fenomen - autonomní neuropatie - QT/VT - plicní fibróza

• busulfan • cyklofosfamid • paclitaxel • vinblastin, bleomycin • vinkristin • arzénové preparáty • bleomycin, methotrexat, busulfan,

cyklofosfamid

Jaký je výskyt kardiotoxicity v praxi?

Yeh et al.JACC 2009, 53:2231–47

Prognóza pacientů se srdečním selháváním v důsledku chemoterapie

Felker G et al. N Engl J Med. 2000 13; 342(15):1077-84.

Kardiotoxicita:

Původní definice: • vznik srdečního selhání v souvislosti s protinádorovou

terapií

Široké spektrum účinků protinádorové terapie na kardiovaskulární systém • symptomatická/asymptomatická dysfunkce myokardu • hypertenze • arytmie a poruchy vedení vzruchů • ischemie myokardu/akutní koronární syndromy • náhlá srdeční smrt • postižení perikardu • trombembolismus (žilní i arteriální)

Srdeční selhání v důsledku chemoterapie

• cancer therapeutics-related cardiac dysfunction (CTRCD)

Typ I • ireverzibilní (doxorubicin) • nekróza/apoptóza • mechanismy: ROS (karbonylace proteinů, peroxidace

lipidů a poškození DNA) topoizomeráza 2 (poškození DNA)

Průběh: akutní • 1% pacientů, ihned během/po podání preparátu • ↓kontraktility myokardu, tachykardie, SVT, VT, srdeční

selhání, akutní koronární syndrom subakutní/chronický • měsíce až rok, poškození myo/perikardu • do 2,5% léčených pozdní • > 1 rok od ukončení terapie (často za 20 - 30 let) • do 5% léčených

Typ II

• může být reverzibilní • monoklonální protilátky (trastuzumab, bevacizumab) • inhibitory thyrozinkinázy (sunitinib, imatinid, dasatinib) Mechanismus: • nejasný • porucha nitrobuněčné signalizace → k poruše funkce a

zvýšenému zániku myocytů • zvýšená tvorba reaktivních kyslíkových radikálů • přímé poškození endotelu Výsledek: • srdeční selhání, angioedém, arytmie • ? potenciální reverzibilita účinku

Diagnostika kardiotoxicity v praxi

Diagnostika podle doporučení odborných společností:

↓ ejekční frakce LK:

• o ≥ 5% u symptomatických nemocných na EF pod 55%

• o ≥ 10% u asymptomatických nemocných na EF pod 55%

V době klinické manifestace došlo již k plnému rozvoji morfologických i funkčních změn!

Diagnostika kardiotoxicity v praxi

Základní cíl:

• včasná diagnostika s možností prevence rozvoje a zahájení včasné terapie projevů

Základní kroky:

• identifikace osob ve zvýšeném riziku kardiotoxicity

• včasná diagnostika projevů kardiotoxicity

Identifikace osob ve zvýšeném riziku kardiotoxicity

• věk 18 – 70 let

• pacienti se: srdečním selháním jakékoliv etiologie, ICHS, arter. hypertenzí, diabetem mellitem, arytmiemi, onemocněním chlopní

• předchozí terapie antracykliny (>300mg/m2)

• předchozí iradiace mediastina/hrudi

Možnosti detekce projevů kardiotoxicity v praxi?

• klinické symptomy (obvykle pozdě)

• echokardiografie

• elektrokardiogram

• biomarkery

• radiologie (CT, MR. SPECT)

• endomyokardiální biopsie

Možnosti detekce projevů kardiotoxicity v praxi?

• klinické symptomy (obvykle pozdě)

• echokardiografie (časně)

• elektrokardiogram

• biomarkery (velmi časně)

• radiologie (CT, MR. SPECT)

• endomyokardiální biopsie

Klinické symptomy kardiotoxicity

• srdeční selhání

• ischemie myokardu

• hypertenze

• prodloužení QTc

• arytmie (brady/tachykardie)

Detekovány zpravidla pozdě, často až po vzniku ireverzibilních známek poškození myokardu!

Zobrazovací metody • echokardiografie

• radionuklidová ventrikulografie (MUGA - multi gated aquisition scan)

• magnetická rezonance

Zobrazovací metody • echokardiografie

• radionuklidová ventrikulografie (MUGA - multi gated aquisition scan)

• magnetická rezonance

Možnosti echokardiografie v dg kardiotoxicity

Vyšetření systolické funkce levé komory

• ejekční frakce levé komory, frakční zkrácení (2D, 3D, M-mode)

Možnosti echokardiografie v dg kardiotoxicity

Vyšetření diastolické funkce komor

• transmitrální nebo tkáňově dopplerovské vyšetření (mitrál. či trikuspidálního annulu)

Možnosti echokardiografie v dg kardiotoxicity

Vyšetření funkce pravé komory

• TAPSE (globální funkce PK)

• MPI (myocardial performance index)

Detekce kardiotoxicity pomocí echokardiografie - vlastní data

Pudil R, Horacek JM, Strasova A, Jebavy L, Vojacek J. Exp Oncol. 2008;30(2):160-2.

Ecg parameter Day 0 Day 6 Month 6

RR (ms) 748.3 ± 152.4 814.1 ± 150.3 762.0 ± 157.4

PQ duration (ms) 156.2 ± 20.2 160.4 ± 25.1 158.8 ± 20.1

QRS duration (ms) 84.6 ± 10.3 87.3 ± 11.9 87.7 ± 9.1

QT interval (ms) 357.5 ± 33.3 363.6 ± 21.8 373.1 ± 34.4

QTc interval (ms) 414.7 ± 16.0 419.6 ± 21.6 430.1 ± 18.4*

QTc dispersion (ms) 32.8 ± 14.1 56.1 ± 19.8** 41.0 ± 17.1**

QTc > 440 ms n (%) 1 (3.8) 3 (11.5) 9 (34.6)

QTc dispersion > 50 ms 2 (7.6) 6 (23.1) 5 (19.2)

Pudil R, Horacek JM, Horackova J, Jebavy L, Vojacek J. Leuk Res. 2008 Jun;32(6):998-9.

Ekg analýza

Ekg analýza

60

80

100

120

140

160

180

Day 0 Day 6 Month 6

PQ duration (ms) QRS duration (ms)

340

360

380

400

420

440

Day 0 Day 6 Month 6

QT interval (ms) QTc interval (ms)

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Day 0 Day 6 Month 6

QTc dispersion (ms)

QTc dispersion…

Pudil R, Horacek JM, Horackova J, Jebavy L, Vojacek J. Leuk Res. 2008 Jun;32(6):998-9.

Je echokardiografie dostačující v identifikaci časných fází projevů

kardiotoxicity?

Role troponinu v identifikaci časných fází projevů kardiotoxicity

Cardinale D et al. Circulation 2004, 109: 2749-54.

• 703 pacientů léčených vysokodávkovanou chemoterapií • troponin I nabrán před, po, 1, 3, 6 a 12 měsíců • široké spektrum pacientů

Jsou kardiomarkery schopné detekovat kardiotoxicitu i u typu II?

Cardinale D et al. JCO September 1, 2010, 28 (25): 3910-3916

• 251 pacientů léčených trastuzumabem • stanoveny hladiny TnI

Role natriuretických peptidů - porovnání EF a BNP

PloS One 2014 May 6;9(5):e96736. doi: 10.1371/journal.pone.0096736.

Kardiomarkery v diagnostice kardiotoxicity

• význam pro diagnostiku velmi časných fází

poruchy funkce LK • v porovnání s ECHOKG a ostatními

metodami jsou schopny zachytit časnější fáze

• význam pro stratifikaci rizika – identifikace osob v riziku rozvoje kardiotoxicity

• kromě srdečních troponinů existují i data o natriuretických peptidech a tzv. nových kardiomarkerech

Děkuji za pozornost...

Možnosti terapeutického ovlivnění kardiotoxicity

J Natl Cancer Inst 2010;102:14–25