6.1.2016

1

Protinádorová

chemoterapie

Druhy nádorů

karcinomy: tumory epiteliálních buněk kůže a

vnitřních orgánů (90% případů)

sarkomy: tumory svalů, kostí, chrupavek, tukové

tkáně (vzácné)

leukémie: nádory vycházející z bílých krvinek a

jejich prekurzorů

lymfomy: nádory lymfatické tkáně

myelomy: nádory odvozené od B lymfocytů

Postavení chemoterapie v léčbě

nádorů

u 66% nemocných je dg. stanovena ve stadiu lokalizovaného tumoru

33% je vyléčeno lokálními metodami (chirurgie, ozařování)

u 33% jsou tyto metody nedostačující a musí být zařazena chemoterapie, která vyznamně ovlivňuje výsledek léčby

34% nemocných má pokročilé metastazující onemocnění

chemoterapie má paliativní účinek

vyléčení je málo pravděpodobné (5 %)

Citlivost nádoru na chemoterapii

vysoká citlivost: vysoká pravděpodobnost kurativního účinku chemoterapie- ALL u dětí, Hodgkinova choroba, myelom, ca. testes, ovariální karcinom, Wilmsův tumor, Ewingův sarkom aj.

střední citlivost: chemoterapie indukuje ve vyšším procentu remisi onemocnění a významně prodlužuje život - AML dospělých, mnohočetný myelom, lymfocytární lymfom, neuroblastom, ca. prostaty, prsu, eddometria, osteosarkom

nízká citlivost: paliativní chemoterapie - ca. pankreatu, žlučníku, Grawitzův nádor, kolorektální ca.., aj.

Protinádorová chemoterapie

Většina cytostatik poškozuje DNA nebo jinak

inhibuje buněčnou proliferaci.

Klasická cytostastika přímo neovlivňují další

vlastnosti buněk nádoru (dediferenciace a ztráta

funkce, invazivnost nádoru, schopnost

metastazovat)

Cíl chemoterapie: optimální farmakoterapeutický

účinek tj. dlouhodobá kompletní remise při

minimálních NÚ a za současné prevence vývoje

rezistence nádoru.

Realita: snaha o maximální terapeutický účinek

při ještě únosné toxicitě.

Růst nádoru

hmotnost

nádoru

(mg)

zdvojovací čas

(dny)

růstová frakce

(%)

2 0.02 100

25 0.7 61

250 1.2 40

5000 7.5 7

6.1.2016

2

Rezistence nádorových buněk

primární rezistence (opak = přirozená citlivost

nádoru vůči cytostatikům)

sekundární rezistence - získaná při opakované

expozici

mnohočetná – současně proti několika

cytostatikům s odlišným mechanizmem

účinku

Mechanismy získané rezistence

+T = zvýšená

koncentrace

cílové struktury

transport do

buňky

aktivita enzymu

bioaktivace

↑aktivita enzymu

↑ bioinaktivace

aktivní

metabolit neúčinný

metabolit eflux (vícečetná

rezistence)

C

T- cílová struktura

+T -amplifikace genu

T

rychlá reparace

poškození

defekt cilové struktury C

C C

C - cytostatikum

Principy protinádorové chemoterapie

agresivní (útočná) vysokodávková chemoterapie: limitující faktor je cytotoxicita vůči normálním buňkám

cykly chemoterapie – opakování chemoterapie s vhodně zvolenými

intervaly pro regeneraci normálních buněk

snižování NÚ podpůrnopu terapií: hematotoxicita (suprese kostní dřeně): transplantace autologních

kmenových buněk, hematopoetické růstové faktory

využití antagonisty: metotrexát (antifolát) + leukovorin (folát)

MESNA - donor SH-skupin snižuje urotoxicitu cyklofosfamidu

dexrazoxan - chelátor železa snižuje kardiotoxicitu antracyklinů

amifostin snižuje hematotoxicitu, ototoxicitu, neurotoxicitu

alkylujících cytostatik a ozařování

Principy protinádorové chemoterapie

kombinace s jiným druhem terapie (chirurgie,

ozařování) adjuvantní chemoterapie – po lokální léčbě (likvidace

zbytkové populace buněk nádoru)

neoadjuvantní chemoterapie – před lokální léčbou (snížení

masy nádoru před operací)

kombinace cytostatik s různým mechanizmem

účinku a toxicitou dávku limitující toxicita musí být odlišného druhu

Principy protinádorové chemoterapie

biochemická modulace (zesílení) účinku

cytostatika: 5-fluoruracil + leukovorin

optimalizace cesty a způsobu podání vzhledem

k farmakokinetice a druhu nádoru dlouhodobá kontinuální i.v. infúze (pomalu rostoucí nádory)

i.a. podání - a. hepatica u jaterních nádorů (regionální

chemoterapie cytostatiky s velkým efektem prvního průchodu játry

snižuje systémovou dostupnost cytostatika)

využití cirkadiálních rytmů (toxický účinek závisí

na době podání: neurotoxicita oxaliplatiny je nižší

při podání v odpoledních hodinách)

Chemoterapie kolorektálního

karcinomu

Cíl: snížení tvorby metastáz, zmenšení tumoru, zpomalení růstu nádoru. Chemoterapie je aplikována jako neoadjuvantní, adjuvantní nebo jako paliativní chemoterapie, pokud chirurgie není indikována.

Adjuvantní chemoterapie: FOLFOX (5-fluoruracil, leukovorin, oxaliplatina)

Chemotherapie metastazujícího ca. FOLFOX + bevacizumab (monoklon. protilátka-inhibitor angiogeneze) nebo

FOLFIRI (5-fluoruracil, leukovorin, irinotekan) + bevacizumab

Klinické zkoušení v indikaci chemoterapie metastazujícího kolorektálního ca.: bortezomib, panitumumab, oblimersen, gefitinib a erlotinib

topotekan

6.1.2016

3

Individualizace chemoterapie

optimalizace dávky podle individuálních odlišností

farmakokinetiky (TDM: měření koncentrace

léčiva/metabolitu)

predikce toxicity a účinku: vyšetření genetického

polymorfizmu enzymů metabolizujících cytostatika (cytochrom P450, glutathion

transferáza, thiopurinmetyltransferáza, dehydropyrimidin

dehydrogenáza)

transportérů (P-glykoprotein, BCRP)

cílových proteinů (thymidylát syntetáza, metylentetrahydrofolát

reduktáza) aj.

Místa zásahu do buněčného cyklu

G0 = proliferační klid

G1 = prereplikativní fáze

S = syntéza DNA

G2 = postoperativní fáze

M = mitóza M

S

G G 2 1 hydrokortizon

vinkristin, vinblastin

paklitaxel, irinotecan

G 0

cyclofosfamid bleomycin

aktinomycin D 5-fluoruracil cytosin arabinosid metotrexát 6-merkaptopurin 6-thioguanin

metotrexát cyklofosfamid 5-fluoruracil cytosin arabinosid daunomycin

mechloretamin,

ca.rmustin

G1 - M

Antimetabolity

látky se strukturou podobnou purinům, pyrimidinům

a jejich nukleotidům, folátům aj. inhibují syntézu nebo metabolickou přeměnu purinových a

pyrimidinových bazí

působí jako falešné nukleotidy

inhibují tvorbu DNA, RNA, popř. proteinů a tím dělení buněk

účinkují především v S-fázi buněčného dělení

antagonisté (analogy) kyseliny listové (folátů) = antifoláty

antagonisté (analogy) purinů

antagonisté (analogy) pyrimidinů

Antagonisté kyseliny listové

(antifoláty)

Metotrexát inhibicí dihydrofolátreduktázy blokuje tvorbu redukovaných folátů

potřebných pro syntézu purinů a pyrimidinů (snížená sy. DNA, RNA)

inhibicí thymidylátsyntetázy blokuje tvorbu thymidylátu (snížená sy. DNA)

snížená sy proteinů (tetrahydrofolát je potřebný pro sy serinu a

methioninu)

Novější antifoláty:

trimetrexát

raltitrexed (selektivní inhibitor thymidylát syntetázy)

pemetrexed (derivát s inhibičním účinkem vůči rozšířenému spektru folát-dependentních enzymů)

Metotrexát

metotrexát: druhé cytostatikum zavedené do praxe

polyglutamáty folátů a metotrexátu jsou zadržovány v buňkách

tetrahydrofolát

aminopterin

metotrexát methyl

struktura: pteridinový kruh + kys. p-aminobenzoová + kyselina glutamová

Mechanizmus cytostatického

účinku metotrexátu

DHLK (glu)nTHLK (glu)n

DHFR

TMSSer

Gly

NADPH NADP+

5-methyl THLK (glu)n

5,10-methylen THLK (glu)n

5,10-methenyl THLK (glu)n

10-formyl THLK (glu)n

IMP

PURINY

DNA, RNA

dUMP

dTMFDNA

5-formyl THLK (glu)n / leukovorin

THLK (glu)nTHLK (glu)n

Met

Hom

MTXMTX

MTXMTX

Leukovorin (kyselina

5-formyltetrahydro-

listová) = antidotum,

redukovaný folát,

ochrana zdravých

buněk.

6.1.2016

4

Metotrexát

indikace: v minulosti součást mnoha protokolů, v současnosti ALL, lymfomy, osteosarkom, nádory v oblasti krku a hlavy.

nízké dávky MTX per os v kombinaci s merkaptopurinem - udržovací fáze terapie ALL

nízké dávky jednou týdně (p.o., i.m., s.c.) imunosupresivum v léčbě psoriázy, revmatoidní artritidy, Crohnovy choroby, aj. (mechanizmus účinku: zvýšení konc. adenozinu)

Analogy purinů/purinových

nukleotidů

6- merkaptopurin

6- thioguanin

adenin

guanin

NH2

arabinosa-5-P

F

fludarabin

(analog

adenozinu)

Mechanizmus účinku 6-merkaptopurinu

O

H

O

H

H2N

6-merkaptopurin

O

H

ribosa-5-P

guanin hypoxanthin

inozinmonofosfát

hypoxanthin-guanin

fosforibosyltransferasa

(HPRT)

guanozinmonofosfát adenozinmonofosfát

syntéza purinů de novo

6-merkaptopurin

indikace: udržovací léčba ALL (jednou denně po dobu

2 let v kombinaci s MTX jednou týdně), chronická

myeloidní leukemie

NÚ: myelosuprese (leukopenie, trombocytopenie), GIT

(průjem, zvracení, bolest), hepatotoxicita (reverzibilní)

azathioprin (prolék 6-MP): imunosupresivum (Crohnova

choroba, nespecifické střevní záněty, po transplantacích,

lupus erythematodes, glomerulonefritida aj.)

Analogy pyrimidinů

5-fluoruracil

cytozinarabinozid

(cytarabin, Ara-C)

CH3

thymin uracil

gemcitabin

capecitabin

5-fluoruracil

v buňkách je nejprve přeměněn na falešný nukleotid fluorodeoxyuridinmonofosfát (5-FUMP)

z 5-FUMP vzniká:

A/ trifosfát 5-FUTP, který se

inkorporuje do DNA a poškodí její

funkci

B/ 5-fluorodeoxyuridinmonofosfát =

silný inhibitor thymidilát syntetázy

(kompetuje o enzym s přirozeným

substrátem deoxyuridin-

monofosfátem), klesá množství dTMP a

inhibuje se syntéza DNA

tymidylát

syntetáza

6.1.2016

5

5-fluoruracil cytotoxická aktivita je závislá na čase, po který jsou

udržovány terapeutické koncentrace v krvi, optimální

způsob je kontinuální i.v. infúze

leukovorin + 5-FU : biochemická modulace účinku 5-FU,

je tvořen stabililní komplex cílového enzymu s léčivem

indikace: kolorektální ca., ca. žaludku, jater, pankreatu,

kombinační léčba ca. prsu, bronchogenních ca. aj.

NÚ: myelosuprese, mukozitidy, dermatitida, průjem,

mozečková ataxie

Tegafur: depotní forma 5-FU, lipofilnější derivát, 5-FU se

z něho uvolňuje v organizmu

Cytozinarabinozid (Cytarabin)

analog cytidinu (ribóza je nahrazena

arabinózou)

metabolizován na trifosfát,

inkorporující do DNA

cytarabin dále inhibuje DNA a RNA

polymerázy a nukleotid reduktázu, tj.

enzymy potřebné pro syntézu DNA

je velmi rychle eliminován

deaminací v játrech, proto je

podáván v kontinuální i.v. infúzi.

deoxycytidin cytarabin

indikace: lymfomy, indukce remise AML

NÚ: útlum krvetvorby

Alkylující cytostatika první účinná cytostatika v klinické

praxi

kovalentně se váží na nukleofilní centra v molekulách nukleových kyselin a proteinů (na donory elektronů N, O, S)

N7 guaninu – spojení vláken dvoušroubovice DNA můstkem mezi guaninovými bázemi, vlákna se nemohou rozplést a separovat

působí na proliferující i klidové buňky, fázově nespecifický účinek

genotoxické látky: mutageneze, kancerogeneze (sekundární malignity)

nejpočetnější a chemicky nejrůznorodější skupina

A T

C G

C G

G A T

G C

Alkylující cytostatika: chemicky

různorodé látky

cyklofosfamid ifosfamid melfalan

thiotepa busulfan karmustin

dakarbazin cisplatina karboplatina

• alkylaminy

• oxazafosforiny

• platinové

deriváty

• deriváty

nitrózomočoviny

• estery

sulfonových

kyselin

• aj.

Alkylující cytostatika Alkylaminy odvozené od dusíkatých yperitů (bojových otravných látek).

Alkylamin mustin (mechloretamin) byl prvním používaným cytostatikem.

Chloretylaminy (velmi toxické), odvozené látky: chlorambucil, melfalan.

Cyklofosfamid a ifosfamid (oxazafosforiny) byly vyvinuty jako netoxická

proléčiva, která jsou transportována do buněk a tam enzymaticky

přeměněna na cytotoxické metabolity.

Norbert Brock a jeho spolupracovníci v padesátých letech 20. století

syntetizovali více než 1000 látek odvozených od yperitu než uspěli

s cyklofosfamidem.

bis(2-chloroethyl)

ethylamin

cyklofosfamid ifosfamid

cyklofosfamid

4-hydroxycyklofosfamid aldofosfamid

cytochrom P450

aldehyd-

oxidáza

karboxyfosfamid

(netoxický) akrolein +

(cytotoxický)

fosforamid-N-

yperit

(cytotoxický)

Akrolein způsobuje hemoragickou cystitidu, prevence: hydratace, MESNA

(merkaptoetansulfonan sodný, donor SH-skupin převede akrolein na thioétery)

neenzymaticky

CH2 CH CHO

6.1.2016

6

Cyklofosfamid

fázově nespecifický cytotoxický účinek

imunosuprese

mutagenní a kancerogenní účinky

indikace: mnohostranné využití, vždy v kombinaci, hematoonkologie, ca. ovaria, prsu, Ewingův sarkom, neuroblastom aj.

NÚ: kontakt s kůží - puchýře

emetogenní účinek

útlum kostní dřeně

sekundární malignity (i za několik let po terapii)

infekce

v nízkých dávkách je cyklofosfamid jedním z nejúčinnějších imunosupresiv: terapie systémového lupusu, autoimunitní hemolytické anémie, Wegenerovy granulomatózy, nefrotického sy. aj

Ifosfamid

metabolizován jako cyklofosfamid

ještě širší spektrum protinádorové účinnosti (+ ca.

testes, plic, děložního čípku)

Alkylující látky: sloučeniny platiny

sloučeniny platiny (cytostatika vhodná k TDM, vztah mezi účinkem, toxicitou a farmakokinetikou)

1965 Rosenberg a spol. pozorovali inhibici dělení bakterií v roztoku v blízkosti Pt elektrody

cisplatina: indikace mnohočetné, vždy v kombinaci

Ca. testes, ovaria, bronchogenní ca., ca. děložního čípku, ORL nádory aj.

NÚ: nejsilnější emetogen, ototoxicita, nefrotoxicita (tubulární nekróza), prevence: hydratace, zajištění diurézy,

Alkylující látky: sloučeniny platiny

karboplatina (2. generace): útlum krvetvorby

(trombocytopenie), málo nefrotoxická, slabší emetogen,

odlišná farmakokinetika (převážně renální eliminace),

indikace podobné cisplatině

oxaliplatina (3. generace): neurotoxicita, slabší

emetogen, nízká nefrotoxicita, širší protinádorové

spektrum než cisplatina (i kolorektální ca.)

Alkylující látky: deriváty

nitrózomočoviny

BCNU (karmustin)

CCNU (lomustin)

Fotemustin

alkylace, inhibice syntézy DNA

velmi lipofilní, průnik do CNS (mozkové nádory)

NÚ: opožděná hematologická toxicita

Mechanizmy rezistence na

alkylující cytostatika

reparace poškozené DNA

zvýšená syntéza látek s thiolovými skupinami, které

reagují s cytostatikem (glutathion)

změna v transportním mechanizmu přes buněčnou

membránu

6.1.2016

7

Cytostatika interkalující do DNA a

inhibující topoizomerázy

Antracyklinová antibiotika - doxorubicin,

daunorubicin, epirubicin, idarubicin

Deriváty antrachinonu - mitoxantron

Deriváty akridinu – amsakrin, aktinomycin D

Cytostatika interkalující do DNA a

inhibující topoizomerázy

Interkalující látky se vmezeřují do DNA a relativně pevně se zde váží.

Charakteristický je pro ně planární tvar molekuly.

Tento zásah do struktury DNA způsobí 1/ ztrátu funkce polymeráz a

dalších enzymů a proteinů vážících se na DNA, čímž je zablokována

replikace a transkripce 2/ vznik mutací DNA.

Antracyklinová antibiotika

patří mezi nejúčinnější cytostatika

doxorubicin byl izolován v šedesátých letech 20. století

z plísně Streptomyces peucetius

mechanizmy účinku:

interkalace (schopnost vmezeřovat se mezi

páry bazí DNA)

blokáda funkcí topoizomerázy II (stabilizace

komplexu antracyklin-DNA-topoizomeráza II)

tvorba reaktivních sloučenin kyslíku, peroxidace lipidů (cytotoxický

účinek, NÚ: kardiotoxicita)

Antracyklinová antibiotika

doxorubicin

daunorubicin

epirubicin

idarubicin

Struktura: tetracyklický aglykon s chinonovými a

hydrochinonovými skupinami + cukr daunosamin

Antracyklinová antibiotika

Indikace:

doxorubicin: jedno ze základních cytostatik pro léčbu hematologických nádorů a solidních tumorů: ca. prsu, ovaria, endometria, bronchogenní ca., solidní dětské tumory, Hodgkinova nemoc, lymfomy, mnohočetný myelom, sarkomy měkkých tkání aj.

epirubicin: indikace podobné doxorubicinu, pouze farmakokinetické rozdíly

daunorubicin: podstatně užší spektrum – akutní lymfoblastická a myeloblastická leukemie

idarubicin: AML, mnohočetný myelom, non-Hodgkinský lymfom, ca. prsu

Antracyklinová antibiotika

NÚ:

kardiotoxicita • akutní – arytmie

• chronická a pozdní - kardiomyopatie a městnavé srdeční selhání

• kardioprotektiva: dexrazoxan (chelátor železa),

• snaha o cílenější distribuci antracyklinů: lipozomy, imunolipozomy aj.

alopecie

útlum krvetvorby

Mnohočetná rezistence

6.1.2016

8

Bleomycin

směs protinádorově působících antibiotik bakteriálního původu

váže se na DNA

fázově specifický účinek, zastavuje buňku ve fázi G2

synergistický účinek s vinblastinem a cisplatinou

indikace: ca. testes

ca. hlavy, krku, kůže, penisu a rekta

kombinační léčba lymfomů

NÚ: anafylaktoidní reakce

horečka

anorexie, puchýře

Inhibitory mitózy rostlinného

původu (alkaloidy a terpenoidy)

mitotické jedy, ruší funkci dělícího vřeténka:

alkaloidy barvínkovce růžového, vinkové alkaloidy

(Madagascar periwinkle, ca.tharanthus roseus,Vinca

rosea): vinkristin, vinblastin, vindezin, vinorelbin se váží

na tubulin a zabraňují jeho polymerizaci do mikrotubulů

terpenoidy tisu (taxany): paklitaxel, docetaxel stabilizují

polymery mikrotubulů a zabraňují separaci

chromozomů při anafázi

Vinkristin

indikace: dětská leukemie a

Hodgkinova nemoc,

NÚ: neuropatie

Paklitaxel (Taxol)

Indikace: metastatický karcinom

ovária, prsu, hlavy a krku

NÚ: neutropenie (závislá na dávce),

alopecie, mukozitidy, alergická

reakce

Paklitaxel (taxol) je obsažen v kůře

tichomořského tisu (léčebná dávka – kůra

ze 2 vrostlých stromů). Později připraven

semisynteticky a synteticky. Docetaxel je

získáván semisynteticky modifikací látky

z jehličí tisu evropského.

Inhibitory topoizomeráz rostlinného

původu

DNA-topoizomerázy jsou jaderné enzymy, které

ovlivňují topologii DNA při replikaci

deriváty kamptotecinu irinotekan a topotekan

inhibují topoizomerázu I

účinné u kolorektálního ka, který charakterizuje

zvýšená koncentrace topoizomerázy I

nevzniká u nich mnohočetná rezistence

deriváty epipodofylotoxinu etopozid a tenipozid

inhibují topoizomerázu II

Deriváty kamptotecinu

kamptotecin byl izolován před

více než 30 lety z azijského

stromu ca.mptotheca

Acuminata

byl příliš toxický

6.1.2016

9

Deriváty kamptotecinu

topotekan

indikace: ca. ovaria, plic aj.

NÚ: útlum krvetvorby, průjmy

irinotekan

prolék, aktivní je metabolit

SN-38

indikace: kolorektální ca.,

kombinace s 5-FU

NÚ: útlum krvetvorby, průjmy

Inhibitory topoizomerázy II:

deriváty epipodofylotoxinu: etopozid,

tenipozid

epipodofylotoxiny obsažené v extraktu

z kořene mandragory (Podophyllum

peltatum) používali američtí indiáni k léčbě

bradavic

chemici firmy Sandoz (nyní Novartis)

syntetizovali řadu látek podobných

epipodofylotoxinu a získali etopozid,

lék účinný v léčbě karcinomu plic

Etopozid Tenipozid

indikace etopozidu: ca. plic, testes, lymfom, leukemie (nelymfocytární), součást kombinační léčby

indikace tenipozidu: akutní lymfoblastická leukemie

NÚ: útlum krvetvorby

Enzymy: asparagináza

asparagináza rozkládá asparagin

leukemické buňky nejsou schopny syntetizovat

asparagin, zároveň jej zvýšeně utilizují

deplece asparaginu v organizmu navozená

asparaginázou tak postihuje zejména mádorové

buňky

indikace: léčba leukemií

Hormony/antagonisté hormonů

růst nádorů některých tkání závisí na přítomnosti

steroidních hormonů

receptory pro estrogeny – v nádorech prsu

receptory pro androgeny – v nádorech prostaty

receptory pro glukokortikoidy - v prednizon senzitivních

lymfomech

růst mohou inhibovat hormony s opačným

účinkem, antagonisté hormonů nebo inhibitory

syntézy hormonů

nejčastěji jako adjuvantní terapie po chirurgické,

radiační a cytostatické léčbě

Glukokortikoidy

glukokortikoidy (prednizon, prednizolon,

metylprednizolon, dexametazon) jsou pravidelnou

součástí léčby hematologických malignit

indukují apoptózu lymfocytů a způsobují

zmenšení lymfatických uzlin

snižují aktivitu RNA polymerázy (snížení syntézy

RNA a proteinů)

indikace: akutní leukémie, lymfomy a jiné

hematologické malignity

6.1.2016

10

Syntetické estrogeny

nesteroidní sloučeniny s estrogenní aktivitou

diethylstilbestrol a fosfestrol (účinný metabolit stilbestrol),

blokují účinek androgenů u androgen-dependentních

tumorů prostaty (dnes preferujeme analogy GnRH)

syntetické estrogeny mohou být použity ke zcitlivění

karcinomů prsu (klidové buňky se stanou proliferujícími –

citlivějšími na chemoterapii)

Gestageny (progestiny)

deriváty progesteronu a 19-nortestosteronu:

megestrol, medroxyprogesteron:

ca.endometria

Analogy hormonu uvolňujícího

gonadotropiny (gonadoliberin, GnRH)

gonadoliberin uvolňuje gonadotropiny luteotropin (LH)

a folitropin (FSH) z hypofýzy

dlouhodobým podáváním farmakologických dávek

GnRHse dosáhne zástava sekrece gonadotropinů

(chemická kastrace)

analogy GnRH: goserelin, buserelin, leuprorelin

inhibují uvolňování gonadotropinů a tím inhibují

i syntézu testosteronu a estrogenů

léčba ca. prsu u premenopauzálních žen

léčba ca. prostaty

Analogy somatostatinu

octreotid

léčba hormony uvolňujících nádorů –

gastrinomy, karcinoidní sy.

aktivují somatostatinové receptory = inhibice

proliferace a sekrece hormonů

Antiestrogeny

(Selective Estrogen Receptor Modulators, SERMs): soutěží s estrogeny o vazebné místo na příslušných

receptorech a, b a ab v buněčném jádru (blokáda

transkripce genů regulovaných estrogeny)

jsou to parciální agonisté, jejich účinek je v různých

tkáních odlišný a i mezi jednotlivými zástupci se liší (různá

selektivita k izoformám receptoru, mohou antagonizovat

účinek estrogenů nebo mohou i mírně stimulovat

estrogenní receptor)

Antiestrogeny

(Selective Estrogen Receptor Modulators, SERMs):

tamoxifen, raloxifen a jiné novější antiestrogeny inhibují

růst estrogen-senzitivních nádorů prsu

proestrogenní účinek na dělohu – zvýšené riziko ca.dělohy

(tamoxifen, raloxifen ne)

zvýšené riziko hluboké žilní trombózy – všichni zástupci

cholesterol a TAG – příznivý účinek

zvyšují kostní denzitu (postmenopauzální osteoporóza)

raloxifen se používá jako prevence osteoporózy u žen po

menopauze

6.1.2016

11

Inhibitory aromatáz

u žen v menopauze pokračuje sy estrogenů z androgenů:

aromatáza (cytochrom P450)

androstendion estron, estradiol

nesterodní inh. aromatázy anastrozol, fadrozol, starší látka aminoglutetimid má podobný účinek ale na vyšší úrovni syntézy (blokuje i tvorbu kortikosteroidů, suplementace kortizonu)

steroidní inh. aromatázy: exemestan, formestan

indikace: ca. endometria a prsu u žen po menopauze

Antiandrogeny

(Selective Androgen Receptor Modulators, SARMs):

blokují vychytávání testosteronu a dihydro-testosteronu

nádorovými buňkami u ca. prostaty a inhibují tím jeho

růst

flutamid, cyproteron

preferují se analogy gonadoliberinu

Nové směry v protinádorové

chemoterapii Monoklonální protilátky se váží na specifické antigeny nádorových

buněk. Mohou vázat radioizotopy, cytokiny, cytostatika, enzymy které aktivující cytostatika, zabíječské buňky apod.

Carter P: Improving the efficacy of antibody-based ca.ncer

therapies. Nat Rev ca.ncer 2001;1:118-129

Monoklonální protilátky

nejvýznamnějším účinkem je patrně podpora programované smrti buňky (apoptózy) - po navázání protilátky na specifický receptor nastává aktivace kaskády intracelulárních pochodů působících smrt cílové buňky apoptózou

problémem terapeutického použití myších monoklonálních protilátek (koncovka „-mab“) je tvorba lidských protilátek (tzv. HAMA - human antimouse antibodies) a rychlá likvidace podané protilátky

pokroky molekulární biologie a genového inženýrství umožnily přípravu rekombinantních monoklonálních protilátek, které nevyvolávají v lidském organismu tvorbu protilátek HAMA

chimerické protilátky obsahují pouze 30-40% myší komponenty a tzv. konstantní oblast je tvořena ze 60-70 % lidskou bílkovinou (koncovka „-ximab“)

humanizované protilátky obsahující pouze 5-10 % myší komponenty (přípona „-zumab“)

Specifické inhibitory tyrozinkináz Rakovinné buňky neregulovaně

proliferují i z důvodu mutací klíčových enzymů charakteru kináz, které fosforylují proteiny.

Jedním z příkladů je chronická myelogenní leukémie, kde byla popsána chromozomální translokace nazývaná Filadelfský chromozom, jejímž důsledkem je tvorba neustále aktivní kinázy.

imatinib mesylát je specifický inhibitor tyrozin kinázy (produktu genu BCR-ABL), který blokuje transdukci prorůstových signálů nádorových buněk. Je používán v léčbě chronické myeloidní leukemie.

Inhibitory angiogeneze

Tumory produkují faktory, stimulující

neoangiogenezi.

Inhibitory neoangiogeneze

inhibitory matrix metaloproteináz, tj. enzymů které

narušují okolní tkáně a umožňují prorůstání cév

zásobujících nádor

inhibitory endoteliálních buněk

inhibitory aktivátorů angiogeneze

6.1.2016

12

Protinádorové vakcíny

Po aplikaci protinádorové vakcíny by měl imunitní systém nemocného nádorovou buňku rozpoznat a zničit.

Klíčovým problémem zůstává nízká imunogenita nádorových antigenů a imunosupresivní prostředí v nádoru samotném.

S ohledem na mimořádně vysokou variabilitu nádorových onemocnění nebude univerzální nádorový antigen zřejmě nikdy nalezen.

Nicméně se ukazuje, že hledání specifických nádorových antigenů může být úspěšné.

Protinádorové vakcíny buněčné vakcíny jsou modifikované nádorové buňky,

které stimulují antigen prezentující buňky a T-lymfocyty

vakcíny s purifikovanými antigeny (části buněk tumoru),

které stimulují antigen prezentující buňky a T-lymfocyty

vakcíny s antigen prezentujícími buňkami vhodně

stimulovanými ex vivo

podání cytokinů

Profylaktické vakcíny: vakcína proti

HPV

vakcína zabraňující vzniku karcinomu děložního čípku

70% případů je způsobeno 4 variantami lidského

papilomaviru (Human Papillomavirus - HPV)

ze 100 variant jsou se vznikem rakoviny děložního čípku

spojovány varianty 6, 11, 16 a 18

vir má vhodné vlastnosti: malý, jednoduchý, geneticky

stabilní

Profylaktické vakcíny: vakcína proti

HPV

vakcínu tvoří neinfekční části viru neobsahující DNA,

které jsou neschopné reprodukce

proteiny v ní obsažené navodí humorální imunitní

odpověď

studie ukazují na téměř 100% ochranu před chronickou

infekcí virem HPV (6, 11, 16 a 18)

první vakcínou schválenou FDA je Gardasil® ,

kvadrivalentní vakcína proti HPV 6, 11, 16 a 18.