VAKCÍNY K OČKOVÁNÍ VAKCÍNY K OČKOVÁNÍ PROTI CHŘIPCEPROTI CHŘIPCE

doc. MUDr. ROMAN CHLÍBEK, Ph.D.doc. MUDr. ROMAN CHLÍBEK, Ph.D.

Česká vakcinologická společnost ČLS JEP Česká vakcinologická společnost ČLS JEP

Fakulta vojenského zdravotnictví UOFakulta vojenského zdravotnictví UOHradec Králové, ČRHradec Králové, ČR

CHŘIPKACHŘIPKA Na první pohled známé onemocněníNa první pohled známé onemocnění

benigní, každoročně se objevující, známe původce i benigní, každoročně se objevující, známe původce i klinický průběh, omezené možnosti léčbyklinický průběh, omezené možnosti léčby

každý rok menší či větší epidemie (5-15 % populace) - každý rok menší či větší epidemie (5-15 % populace) - říjen-duben (max. leden-únor)říjen-duben (max. leden-únor)

virus je vylučován 5-10 dní (14 dní u dětí)virus je vylučován 5-10 dní (14 dní u dětí) Attack Rate 24 - 70 %Attack Rate 24 - 70 % nejvyšší incidence onemocnění mezi dětminejvyšší incidence onemocnění mezi dětmi nejvyšší incidence úmrtí mezi staršími osobami (75 % nejvyšší incidence úmrtí mezi staršími osobami (75 %

zemřelých zemřelých >> 65 let) 65 let) od roku 1977 cirkulují současně ve světě viry kmene A od roku 1977 cirkulují současně ve světě viry kmene A

H1N1 a H3N2 a kmene BH1N1 a H3N2 a kmene B 1997 první přenos ptačích virů (H5N1)1997 první přenos ptačích virů (H5N1)

Výskyt chřipkových virůVýskyt chřipkových virů

1918 1957 1968 1977 1997 2003

1998/9

Španělská chřipka H2

Asijská chřipka

Hong Kongská chřipka

H3

H1

B

H5 H5

H7H9

ptačí chřipka

běžn

é va

kcín

ypa

ndem

ické

va

kcín

y

SCHÉMA CHŘIPKOVÉHO VIRUSCHÉMA CHŘIPKOVÉHO VIRUčeleď čeleď OrthomyxoviridaeOrthomyxoviridae

A /Sydney/ 5/ 97 (H3N2)A /Sydney/ 5/ 97 (H3N2)Typ Typ viruviru

Oblast Oblast původupůvodu

Číslo Číslo kmenekmene

Rok Rok izolaceizolace

Subtyp Subtyp viruviru

Složení vakcíny 2008/2009Složení vakcíny 2008/2009• A/Brisbane/59/2007 (H1N1)-like A/Brisbane/59/2007 (H1N1)-like virusvirus• A/Brisbane/10/2007 (H3N2)-like A/Brisbane/10/2007 (H3N2)-like virusvirus• B/Florida/4/2006-like virus. B/Florida/4/2006-like virus.

Rok 2009Rok 2009Složení vakcín pro Složení vakcín pro

severní a jižní severní a jižní polokouli je shodné polokouli je shodné

!!!!!!

CHŘIPKOVÝ VIRUSCHŘIPKOVÝ VIRUS 3 typy: A, B, C3 typy: A, B, C

Typ A – subtypy H 1-16, N 1-9Typ A – subtypy H 1-16, N 1-9 Humánní infekce subtypy H 1-3, N 1-2, !! H5N1, Humánní infekce subtypy H 1-3, N 1-2, !! H5N1,

H9N2H9N2 Vysoká infekciozita, krátká ID, dlouhé Vysoká infekciozita, krátká ID, dlouhé

vylučování, nízká infekční dávkavylučování, nízká infekční dávka Relativně odolný při pokojové teplotě v Relativně odolný při pokojové teplotě v

sekretechsekretech V prachu až 2 týdnyV prachu až 2 týdny

InaktivovánInaktivován Teplem (30 minut při 65 Teplem (30 minut při 65 ooC)C) Detergenty – mýdlo, formaldehyd, soli těžkých Detergenty – mýdlo, formaldehyd, soli těžkých

kovůkovů

CHŘIPKACHŘIPKA Existují stále nevyřešené otázkyExistují stále nevyřešené otázky

proč se chřipkový virus náhle objeví v proč se chřipkový virus náhle objeví v zimních měsících, epidemicky se šíří a za 2-zimních měsících, epidemicky se šíří a za 2-3 měsíce záhadně zmizí, aby se příští rok 3 měsíce záhadně zmizí, aby se příští rok objevil v nové podobě?objevil v nové podobě?

kde, proč a jak dochází k driftovým kde, proč a jak dochází k driftovým změnám?změnám?

kdy dojde k další velké pandemii?kdy dojde k další velké pandemii? odkud hrozí nebezpečí smrtelných pandemií odkud hrozí nebezpečí smrtelných pandemií

vyvolaných antigenním shiftem?vyvolaných antigenním shiftem?

PROMĚNLIVOST CHŘIPKOVÉHO VIRUPROMĚNLIVOST CHŘIPKOVÉHO VIRU

SHIFT - zlom, zvrat• typický pro chřipku A• zásadní změna -nahrazena

část genetické informace• spojen s pandemií

DRIFT - posun,posuv• typický pro chřipku A i B• bodové mutace genomu viru• změna jedné AK• adaptace na hostitelský

organismus, rezistence na Ig• spojen s lokální epidemií

????

trachea

ptačí viruslidský virus

shiftová varianta

ANTIGENNÍ SHIFTANTIGENNÍ SHIFT•J-V ASIE, ČínaJ-V ASIE, Čína•1997 Hongkong vysoce letální epidemie A H5N11997 Hongkong vysoce letální epidemie A H5N1•1999 A H9N11999 A H9N1

PŘEDSUDKY V OČKOVÁNÍPŘEDSUDKY V OČKOVÁNÍChřipka je banální onemocnění Chřipka je banální onemocnění Očkování vyvolává chřipkuOčkování vyvolává chřipkuOčkovací látka je neúčinnáOčkovací látka je neúčinnáOčkování způsobuje velké Očkování způsobuje velké

postvakcinační reakcepostvakcinační reakceOčkování je málo efektivníOčkování je málo efektivní

Celovirionová

Štěpená - splitŠtěpená - split Subjednotková Subjednotková FluarixFluarixBegrivacBegrivacVaxigripVaxigrip

InfluvacInfluvacFluadFluad

Vakcíny na našem trhu obsahují pouze Vakcíny na našem trhu obsahují pouze imunologicky aktivní část viruimunologicky aktivní část viru

VYVOLÁVÁ OČKOVÁNÍ CHŘIPKU?VYVOLÁVÁ OČKOVÁNÍ CHŘIPKU?ODPOVĚĎ: NE!ODPOVĚĎ: NE!

TYPY VAKCÍNTYPY VAKCÍN Živá, atenuovaná vakcína Živá, atenuovaná vakcína (Flumist, US, 2-49 let)(Flumist, US, 2-49 let) Inaktivovaná, Inaktivovaná, štěpená (split)štěpená (split), trivalentní vakcína, trivalentní vakcína

odstraněny reaktogenní lipidy virového obaluodstraněny reaktogenní lipidy virového obalu ponechány vnitřní antigeny – vysoká imunogenitaponechány vnitřní antigeny – vysoká imunogenita

Inaktivovaná, Inaktivovaná, subjednotkovásubjednotková, trivalentní vakcína, trivalentní vakcína pouze zevní antigeny (H, N)pouze zevní antigeny (H, N) chybí M1 protein a NP antigenychybí M1 protein a NP antigeny

PŘÍPRAVA VAKCÍNYPŘÍPRAVA VAKCÍNY Rozhodnutí WHO - únorRozhodnutí WHO - únor Pomnožení viru Pomnožení viru

na kuřecích embryíchna kuřecích embryích na tkáňových kulturách – Vero bb., kuřecí na tkáňových kulturách – Vero bb., kuřecí

fibroblasty, bb psích ledvinfibroblasty, bb psích ledvin Inaktivace formalinem, beta-Inaktivace formalinem, beta-

propionlaktonempropionlaktonem Purifikace, smíchání monovakcín do Purifikace, smíchání monovakcín do

finálního trivalentního bulkufinálního trivalentního bulku Zahájení vakcinaceZahájení vakcinace

od dostupnosti vakcíny na trhu (září-říjen)od dostupnosti vakcíny na trhu (září-říjen) do začátku epidemie v dané zemi (do prosince-do začátku epidemie v dané zemi (do prosince-

ledna)ledna)

Registrované vakcínyRegistrované vakcínyNázevNázev VýrobceVýrobce TypTyp Věková indikaceVěková indikace

FluarixFluarix GSKGSK ŠtěpenáŠtěpená Od 6MOd 6M

BegrivacBegrivac NovartisNovartis ŠtěpenáŠtěpená Od 6MOd 6M

VaxigripVaxigrip Sanofi PasteurSanofi Pasteur ŠtěpenáŠtěpená Od 6MOd 6M

InfluvacInfluvac SolvaySolvay SubjednotkováSubjednotková Od 6MOd 6M

FluadFluad NovartisNovartis Subjednotková, Subjednotková, adjuvantní (MF59)adjuvantní (MF59)

>>65 let, chronicky 65 let, chronicky nemocnínemocní

OptafluOptaflu NovartisNovartis Subjednotková Subjednotková (tkáňové kultury)(tkáňové kultury) Od 6MOd 6M

InflexalInflexal Berna BiotechBerna Biotech Subjednotková Subjednotková virosomovávirosomová Od 6MOd 6M

Dostupné na SlovenskuDostupné na Slovensku

DÁVKOVÁNÍ A APLIKACEDÁVKOVÁNÍ A APLIKACE DávkováníDávkování

děti 6-35M: 2 x 0,25ml v rozmezí 4 týdnů(3 x 7,5děti 6-35M: 2 x 0,25ml v rozmezí 4 týdnů(3 x 7,5μμg)g) děti 36M-9 let: 2 x 0,5 ml v rozmezí 4 týdnů (3 x 15děti 36M-9 let: 2 x 0,5 ml v rozmezí 4 týdnů (3 x 15μμg)g) >> 9 let a dospělí: 1 x 0,5ml (3 x 15 9 let a dospělí: 1 x 0,5ml (3 x 15μμg)g)

Aplikace inaktivovaných vakcínAplikace inaktivovaných vakcín IM, SC, ID, IN, OrálněIM, SC, ID, IN, Orálně ID aplikace – méně antigenu – vyšší lokální reaktogenitaID aplikace – méně antigenu – vyšší lokální reaktogenita orální aplikace – nutné vysoké dávky či adjuvanty k indukci orální aplikace – nutné vysoké dávky či adjuvanty k indukci

slizniční a celkové imunityslizniční a celkové imunity nejvyšší imunogenita a nejnižší reaktogenita u IM aplikacenejvyšší imunogenita a nejnižší reaktogenita u IM aplikace

Aplikace IM, pokojová teplota!Aplikace IM, pokojová teplota! Možnost simultánní aplikace s řadou vakcín (VH, Možnost simultánní aplikace s řadou vakcín (VH,

pneumo)pneumo) Skladování 4-8Skladování 4-8ooC (nesmí zmrznout), expirace C (nesmí zmrznout), expirace >> 1 rok 1 rok

DÉLKA IMUNITY A PROTEKCE DÉLKA IMUNITY A PROTEKCE Řada klinických studiíŘada klinických studií 1968 – školní děti očkovány A/Hong Kong/68 1968 – školní děti očkovány A/Hong Kong/68

vakcínouvakcínou 67% účinnost v prevenci chřipky 3 roky po 67% účinnost v prevenci chřipky 3 roky po

očkování*očkování* 1982-1983 – zdraví VŠ, trivalentní vakcína1982-1983 – zdraví VŠ, trivalentní vakcína

92-100% účinnost (H3N2 a H1N1) 1.rok92-100% účinnost (H3N2 a H1N1) 1.rok 68% účinnost proti H1N1 2.rok**68% účinnost proti H1N1 2.rok**

1986-1987 – mladí dospělí***1986-1987 – mladí dospělí*** 75% účinnost 1.rok (H1N1)75% účinnost 1.rok (H1N1) 45% účinnost 2.rok (H3N2)45% účinnost 2.rok (H3N2) 61% účinnost 3.rok (H1N1)61% účinnost 3.rok (H1N1)

*Foy HM.:JAMA 226(7):758-761,1973*Foy HM.:JAMA 226(7):758-761,1973**Couch RB.:In Brown LE, Elsevier**Couch RB.:In Brown LE, Elsevier;;1996, 97-1061996, 97-106***Rowe T.: J Clin Microbiol 37(4):937-943, 1999***Rowe T.: J Clin Microbiol 37(4):937-943, 1999

JE OČKOVACÍ LÁTKA NEÚČINNÁ?JE OČKOVACÍ LÁTKA NEÚČINNÁ? ODPOVĚĎ: NE!ODPOVĚĎ: NE! Vyvolává vysoké postvakcinační GMT protilátekVyvolává vysoké postvakcinační GMT protilátek

seroprotektivita u osob 18-60letých je 71-99%seroprotektivita u osob 18-60letých je 71-99% Vede k rychlé imunitní odpovědiVede k rychlé imunitní odpovědi

59 % osob má protektivní titry již za týden59 % osob má protektivní titry již za týden většina osob za 2 týdny, vrchol za 4 - 6 týdnůvětšina osob za 2 týdny, vrchol za 4 - 6 týdnů pokles na polovinu za 6Mpokles na polovinu za 6M přetrvávání Ig 3-6 letpřetrvávání Ig 3-6 let

Druhá dávka nezvyšuje titry protilátekDruhá dávka nezvyšuje titry protilátek výjimka děti do 9 let nikdy neočkovanévýjimka děti do 9 let nikdy neočkované

Nutnost každoročního očkování dáno „originalitou“ Nutnost každoročního očkování dáno „originalitou“ viruviru

VYVOLÁVÁ OČKOVÁNÍ ZÁVAŽNÉ REAKCE?VYVOLÁVÁ OČKOVÁNÍ ZÁVAŽNÉ REAKCE?

ODPOVĚĎ: NEODPOVĚĎ: NE Vakcíny jsou dobře klinicky toleroványVakcíny jsou dobře klinicky tolerovány Převažují místní reakce v místě vpichu Převažují místní reakce v místě vpichu

nad celkovýminad celkovými mírnémírné bolestivost, zarudnutí, otokbolestivost, zarudnutí, otok 10 - 65 % očkovaných10 - 65 % očkovaných většina spontánně odeznívá po 24-48 hod.většina spontánně odeznívá po 24-48 hod.

Celkové reakce u Celkové reakce u <15<15 % očkovaných % očkovaných bolest hlavy, malátnost, myalgiebolest hlavy, malátnost, myalgie

EFEKTIVITA OČKOVÁNÍEFEKTIVITA OČKOVÁNÍ Závisí naZávisí na

věku a stavu imunitního systému jedincevěku a stavu imunitního systému jedince lokalizaci vakcíny (stupni podobnosti kmene lokalizaci vakcíny (stupni podobnosti kmene

ve vakcíně s cirkulujícím kmenem sezóny)ve vakcíně s cirkulujícím kmenem sezóny) 70-90% u osob 70-90% u osob << 65 let (71-99% vlastní výsledky) 65 let (71-99% vlastní výsledky) Více než 90% u mladých dospělých Více než 90% u mladých dospělých Pouze 30-58% u oslabených starých osobPouze 30-58% u oslabených starých osob

50-60% v prevenci hospitalizací50-60% v prevenci hospitalizací až 75% v prevenci úmrtí (až 95% u až 75% v prevenci úmrtí (až 95% u

institucializovaných)institucializovaných) úmrtnost nevakcinovaných je 4 x větší úmrtnost nevakcinovaných je 4 x větší

Studie se štěpenými a Studie se štěpenými a subjednotkými vakcínamisubjednotkými vakcínami

Soubor dobrovolníků - 375 zdravých osob (18-60 let)Soubor dobrovolníků - 375 zdravých osob (18-60 let) Očkovací látky - sezóna 1998-1999Očkovací látky - sezóna 1998-1999

štěpené: Begrivac, Fluarix, Vaxigripštěpené: Begrivac, Fluarix, Vaxigrip subjednotkové: Agrippal S1, Influvacsubjednotkové: Agrippal S1, Influvac

Hodnocení imunogenity - kritéria SC, PR, CFHodnocení imunogenity - kritéria SC, PR, CF stanovení protilátek HIT proti deklarovaným i stanovení protilátek HIT proti deklarovaným i

nedeklarovaným kmenům (v DEN-0 a DEN-21)nedeklarovaným kmenům (v DEN-0 a DEN-21) Hodnocení reaktogenityHodnocení reaktogenity

zápis místních a celkových nežádoucích reakcí v den zápis místních a celkových nežádoucích reakcí v den vakcinace a následující 3 dny ránovakcinace a následující 3 dny ráno

19.1

4.50

5

10

15

20

25

Očkovaní Neočkovaní

ONEMOCNĚNÍ CHŘIPKOUONEMOCNĚNÍ CHŘIPKOUpo

čet n

emoc

ných

po

čet n

emoc

ných

[%]

[%]

VÝSLEDKY - REAKTOGENITAVÝSLEDKY - REAKTOGENITAVýskyt nežádoucích reakcí po aplikaci jednotlivých vakcínVýskyt nežádoucích reakcí po aplikaci jednotlivých vakcín

VAKCÍNA BEGRIVAC FLUARIX VAXIGRIP AGRIPPAL S1 INFLUVACPŘÍZNAKY N = 75 (%) N = 74 (%) N = 74 (%) N = 75 (%) N = 75 (%)Jen místní 32,0 35,1 25,7 28,0 28,0Jen celkové 10,7 10,8 6,8 9,3 5,3Místní a celkové 9,3 17,6 14,9 16,0 14,7Osoby s příznaky 52,0 63,5 47,4 53,3 48,0Nepotvrzena nižší reaktogenita subjednotkových vakcín !Nepotvrzena nižší reaktogenita subjednotkových vakcín !

VAKCÍNA Místní/Celkové příznaky [%]1995/1996 1996/1997 1997/1998 1997/1999

ŠtěpenéBEGRIVAC x x x 41,3/20,0FLUARIX 32,5/40,3 46,5/24,2 58,0/21,0 52,7/28,4VAXIGRIP x 59,0/36,0 63,0/22,0 40,6/21,7SubjednotkovéAGRIPPAL S12 x x 50,0/30,0 44,0/25,3INFLUVAC x x x 42,7/20,0

Výsledky Výsledky dlouhodobého dlouhodobého

sledování(1995-1999)sledování(1995-1999)

Imunogenita splitových a subjednotkových vakcín u osob

očkovaných v předcházejícím roce

020406080

100

split subunit

typy vakcín

osob

y s

imun

ogen

itou

v %

split

subunit

*Subjednotkové vakcíny nesplnily kritéria séroprotekce u *Subjednotkové vakcíny nesplnily kritéria séroprotekce u osob v minulé sezóně očkovaných proti H3N2 antigenu osob v minulé sezóně očkovaných proti H3N2 antigenu chřipkového kmene A a více kritérií proti B-antigenu než chřipkového kmene A a více kritérií proti B-antigenu než

štěpené vakcíny. štěpené vakcíny.

*Chlíbek R.: Chřipka-možnosti prevence očkováním. Disertační práce, VLA JEP, 2000, 97 s.*Chlíbek R.: Chřipka-možnosti prevence očkováním. Disertační práce, VLA JEP, 2000, 97 s.

BUDOUCNOST VAKCINACE BUDOUCNOST VAKCINACE PROTI CHPROTI CHŘIPCEŘIPCE

Vývoj nových univerzálních chřipkových Vývoj nových univerzálních chřipkových vakcínvakcín na bázi M2 proteinu na bázi M2 proteinu DNA vakcínyDNA vakcíny

Nové adjuvantní systémyNové adjuvantní systémy Vakcíny na bázi buněčných kulturVakcíny na bázi buněčných kultur Nové aplikační metodyNové aplikační metody

KONTROLA CHŘIPKYKONTROLA CHŘIPKYSOUČASNÁ STRATEGIESOUČASNÁ STRATEGIE

Chřipka nemůže být eradikovánaChřipka nemůže být eradikovánaNejde ani o eliminaci onemocnění v Nejde ani o eliminaci onemocnění v

jednotlivých zemíchjednotlivých zemíchJde o redukci počtu závažných Jde o redukci počtu závažných

komplikací chřipky, včetně úmrtíkomplikací chřipky, včetně úmrtíOchrana ostatního obyvatelstvaOchrana ostatního obyvatelstvaChraňte své pacienty – chraňte sebe!Chraňte své pacienty – chraňte sebe!

ZÁVĚRZÁVĚR Zvýšit proočkovanost proti chřipceZvýšit proočkovanost proti chřipce Očkovat delší období v roceOčkovat delší období v roce

říjen-prosinec(leden)říjen-prosinec(leden) Zlepšit vnímání odborné veřejnostiZlepšit vnímání odborné veřejnosti Výběr vhodné vakcínyVýběr vhodné vakcíny Subjednotkové vakcíny bez adjuvantů nejsou vhodné Subjednotkové vakcíny bez adjuvantů nejsou vhodné

pro starší osoby, osoby s chronickým onemocněnímpro starší osoby, osoby s chronickým onemocněním Štěpené vakcíny jsou vysoce imunogenní s Štěpené vakcíny jsou vysoce imunogenní s

reaktogenitou srovnatelnou se subjednotkovými reaktogenitou srovnatelnou se subjednotkovými vakcínamivakcínami

chlibekchlibek@@pmfhk.czpmfhk.cz

Děkuji za pozornost