Možnosti primární prevence Možnosti primární prevence karcinomu prostaty - běžná karcinomu prostaty - běžná

klinická praxe, nereálná fikce klinická praxe, nereálná fikce či blízká budoucnost?či blízká budoucnost?

V.Vít

Urologická klinika FN Brno, LF MU

Karcinom prostaty ( CaP) • druhý nejčastější zhoubný nádor a nejčastější urologická malignita ve

vyspělých zemích• medicínský, společenský, ekonomický problém

• Incidence (NOR 2007) 100,22/100000, 5094 nových CaP/rok• Mortalita ( NOR 2007) 28,93/100000, 1443 úmrtí/rok

• Zlepšení zdravotní péče prodloužení délky života riziko ohrožení CaP – progrese, diseminace

• Posun výskytu CaP do mladších věkových kategorií – možný důsledek snah o co nejčasnější detekci CaP v kurabilním stádiu

• Diagnostika a léčba CaP (kurativní, paliativní, komplikace) – nároky na pacienty i na zdravotnické systémy (organizační, perzonální, ekonomické)

Karcinom prostaty - epidemiologie

• Ideální řešení - zabránit vzniku karcinomu prostaty• Podmínka vývoje strategií prevence - znalost etiologických

faktorů zodpovědných za vznik CaP• CaP – vícestupňový proces na molekulární úrovni• Genetické změny – poruchy regulace buněčného cyklu,

nerovnováha mezi proliferací a apoptózou, diferenciací a stárnutím buněk.

• Přítomnost prekurzorových lézí dlouho před manifestací CaP – teoretická možnost zvratu vzniku malignity

Možnosti intervence• Změny životního stylu• Změny stravovacích návyků• Chemoprevence ( primární prevence) – užití

přirozených/syntetických netoxických látek k zastavení nebo zabránění vzniku maligního onemocnění inhibicí specifických molekulárních změn v procesu kancerogenezy

• Cíle primární prevence

incidence maligního onemocnění

nežádoucích účinků léčby

mortality

Etiologické faktory CaP

• Věk• Hormonální prostředí• Etnické a geografické aspekty• Genetické vlivy• Dietologické vlivy• Obezita• Chronický zánět prostaty

Věk

• Pravděpodobnost výskytu CaP roste s věkem

• 60 let 25% pravděpodobnost• 80 let 100% pravděpodobnost –

většina asymptomatická• Nelze ovlivnit z hlediska primární prevence

Hormonální prostředí

• Přítomnost androgenů – nezbytná podmínka, ne příčina

• Muži s prepubertální kastrací, vrozeným defektem 5α reduktázy – bez detekce CaP

Etnické a geografické aspekty

výskyt u asijské populace (zemědělské oblasti – nízkokalorická, vegetariánská strava, sója, zelený čaj, ryby, expozice UV záření)

výskyt u afroameričanů (červené maso, mléčné výrobky)

• Ovlivnění migrací (osvojení lokálních dietologických návyků)

• Imigranti z Asie – po 25 letech stejné riziko CaP

Genetické vlivy (genové mutace, onkogeny, tumor-supresorové geny)

• Hereditární CaP – v pokrevní linii rizika vzniku CaP až 5x, rizika vzniku v mladším věku. 3 postižení CaP v 1.generaci - rizika až 11x

• 4. nejčastější genetická závislost• 9% CaP na genetickém podkladě –

autosomálně dominantní dědičnost• Rodinná zátěž – DRV a PSA od 40 let věku• V budoucnosti možnost stanovení prognózy,

genová terapie

Dietologické vlivy• Pozitivní korelace se příjmem

nasycených mastných kyselin ( živočišné tuky)

• Negativní korelace se příjmem zeleniny,ryb (fytoestrogeny, betakaroten,lykopen, vitamin D)

Obezita

konverze steroidů v tukové tkáni• BMI 26 – 29 riziko CaP 1,44• BMI > 29 riziko CaP 1,8

Chronický zánět prostaty

• CaP – oxidační poškození DNA (glutation – S transferáza-d – ochrana před oxidací, deaktivace u CaP a PIN)

• Chronický zánět prostaty - možná příčina oxidačního stresu (vznik vysoce proliferativní atrofie – PIA – souvislost s přítomností PIN a invazivního karcinomu)

• Snaha o identifikaci viru/bakterie (paralela k H.pylori)

• Teorie aplikace antioxidantů a protizánětlivých látek v primární prevenci.

Možnosti prevence CaP – ovlivnění etiologických faktorů • Věk• Hormonální prostředí• Etnické a geografické aspekty• Genetické vlivy• Dietologické vlivy• Obezita• Chronický zánět prostaty

• Absence androgenů – protektivní účinek proti vzniku CaP

• DHT – primární intraprostatický androgen ( vznik z TST pomocí 5α reduktázy)

• Dva izoenzymy (I.typ – kůže, játra, II. typ – prostatický epitel)

• hladiny DHT - inhibitor 5α reduktázy - finasterid (specifický inhibitor 5α reduktázy II. typu)

• 5 mg finasteridu (dávka dop. k léčbě BPH) - hladiny DHT za 8 hod, dlouhodobě až 90% DHT v prostatě

Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT)

• Studie III. fáze, 18 882 mužů, 55 let a více• Normální DRV• PSA v séru do 3,0 ng/ml• Randomizace

- 5 mg finasteridu/den vs placebo• Trvání 7 let• PBP – abnormální DRV, PSA nad 4 ng/ml

- na konci studie

Výsledky PCPT

• prevalence o 24,8% prevalence o 24,8% • Stejné rizika CaP na konci studieStejné rizika CaP na konci studie• Častější AE v sexuální oblasti u finasteriduČastější AE v sexuální oblasti u finasteridu• Častější LUTS/terapie u placebaČastější LUTS/terapie u placeba• Objem prostaty o 25% u finasteriduObjem prostaty o 25% u finasteridu• CaP s GS 7-10 – finasterid 6,4%, placebo CaP s GS 7-10 – finasterid 6,4%, placebo

5,1%5,1%

Následná analýza výsledků PCPT

• Stejný počet CaP o vysokém G v obou Stejný počet CaP o vysokém G v obou skupinách (89 vs 92)skupinách (89 vs 92)

• Finasterid nemá vliv na prevenci CaP s Finasterid nemá vliv na prevenci CaP s vysokým Gvysokým G

• Hormonální léčba s účinkem na CaP s Hormonální léčba s účinkem na CaP s nízkým Gnízkým G

• Vymizení efektu léčby po 7 letechVymizení efektu léčby po 7 letech• Celkový počet CaP v obou skupinách stejný Celkový počet CaP v obou skupinách stejný

(124 vs 122) (124 vs 122)

Nežádoucí vedlejší účinky finasteridu

Prostate Long-Term Efficacy and Safety Prostate Long-Term Efficacy and Safety Study (PLESS)Study (PLESS)

• Nežádoucí účinky v sexuální oblasti – Nežádoucí účinky v sexuální oblasti – finasterid 15%, placebo 7%finasterid 15%, placebo 7%

Medical Therapy of Prostate Symptoms Medical Therapy of Prostate Symptoms (MTOPS)(MTOPS)

• Erektilní dysfunkce - finasterid 4,5%, Erektilní dysfunkce - finasterid 4,5%, placebo 3,3%placebo 3,3%

Užití finasteridu v prevenci CaP není jednoznačně doporučené, jedná se spíše

o léčebný postup s omezeným efektem

a výraznými vedlejšími účinky

Možnosti prevence CaP – ovlivnění etiologických faktorů • Věk• Hormonální prostředí• Etnické a geografické aspekty• Genetické vlivy• Dietologické vlivy• Obezita• Chronický zánět prostaty

Lykopen

• Karotenoid (rajče, grapefruit, červený meloun, bobulovité ovoce)

• Inhibice růstu některých maligních bb in vitro• Statisticky signifikantní hladiny PSA a

pozitivních okrajů u CaP (Chen a kol,2001, Kucuk a kol 2001)

• Potřeba dalších prospektivních randomizovaných placebem kontrolovaných studií

• Součást některých kombinovaných preparátů

Selen• Esenciální stopový prvek ( obilí, maso, vejce, mléčné

produkty, anorganická forma v půdě)• Součást antioxidačních enzymů• Inhibice časných kroků kancerogeneze –

zablokování buněčného cyklu, indukce apoptózy, inhibice proliferace

• Možný protektivní vliv na vznik CaP ( selen u nemelanomového ca - výskytu CaP o 2/3 ve větvi se selenem ( Clark a kol,1996)

• Baltimore Longitudinal Study of Aging (40 let sledování původně zdravé populace) – pacienti s CaP hladiny selenu, pac s vysokými hladinami - až o 50% riziko CaP

Vitamin E

• Rozpustný v tucíchRozpustný v tucích• αα tokoferol – antioxydační vlastnosti tokoferol – antioxydační vlastnosti

(buněčné membrány), antiandrogenní (buněčné membrány), antiandrogenní působenípůsobení

• Studie SELECT (vitamin E + selen) – Studie SELECT (vitamin E + selen) – randomizovaná, dvojitě slepá, placebem randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovanákontrolovaná

Rostlinné estrogeny• Izoflavonoidy – sojové bobyIzoflavonoidy – sojové boby• Genistein, daidzein Genistein, daidzein

- inhibice buněk CaP, - inhibice buněk CaP,

- inhibice Tyrozin kinázy- inhibice Tyrozin kinázy

- inhibice angiogenezy- inhibice angiogenezy• Tofu – Jihovýchodní Asie, Japonsko - rizika Tofu – Jihovýchodní Asie, Japonsko - rizika

vzniku CaPvzniku CaP• Obiloviny, cereálie, ořechy – možný Obiloviny, cereálie, ořechy – možný

protektivní vlivprotektivní vliv

Zelený čaj

• Předpoklad preventivního efektuPředpoklad preventivního efektu• Polyfenoly – in vitro - indukce apoptózy, inhibice Polyfenoly – in vitro - indukce apoptózy, inhibice

proliferace, blokáda buněčného cykluproliferace, blokáda buněčného cyklu• Epidemiologicky výskyt CaP v oblastech s Epidemiologicky výskyt CaP v oblastech s

vysokou konzumací zeleného čajevysokou konzumací zeleného čaje• Studie – podávání polyfenolických frakcí Studie – podávání polyfenolických frakcí

izolovaných ze zeleného čajeizolovaných ze zeleného čaje

Vitamin D

• hladina vitaminu D může riziko vzniku CaPhladina vitaminu D může riziko vzniku CaP• Možnost zablokování buněčného cyklu, Možnost zablokování buněčného cyklu,

antiproliferativní účinekantiproliferativní účinek• Hlavní zdroj ( 90%) – UV zářeníHlavní zdroj ( 90%) – UV záření• Epidemiologické studie (USA) – nepřímá závislost Epidemiologické studie (USA) – nepřímá závislost

mortality na CaP na expozici UV zářenímortality na CaP na expozici UV záření• hladina vit D – vyšší riziko malignity obecně hladina vit D – vyšší riziko malignity obecně

(GIT)(GIT)

Omega – 3 – mastné kyseliny

• Hlavní zdroj – losos, makrela, sardinka, Hlavní zdroj – losos, makrela, sardinka, sleďsleď

• Mořské ryby – komplexní zdroj Mořské ryby – komplexní zdroj

- - ΩΩ-3- mastné kyseliny-3- mastné kyseliny

- selen- selen

- vitamin D - vitamin D

Možnosti prevence CaP – ovlivnění etiologických faktorů • Věk• Hormonální prostředí• Etnické a geografické aspekty• Genetické vlivy• Dietologické vlivy• Obezita• Chronický zánět prostaty

• NSAID – při dlouhodobé expozici – možnost NSAID – při dlouhodobé expozici – možnost rizika vzniku CaP – možnost využití k rizika vzniku CaP – možnost využití k chemoprevencichemoprevenci

• NSAID, inhibitory COX-2 – apoptóza buněk NSAID, inhibitory COX-2 – apoptóza buněk CaPCaP

• Jacobs a kol. - 70144 mužů/4853 CaP. U pac Jacobs a kol. - 70144 mužů/4853 CaP. U pac s dlouhodobou expozicí NSAID - rizika s dlouhodobou expozicí NSAID - rizika CaPCaP

• Limitující faktory - riziko hemorragie, Limitující faktory - riziko hemorragie, neurologické potíže, kardiovaskulární potíženeurologické potíže, kardiovaskulární potíže

• Vývoj nových preparátů s omezenými AEVývoj nových preparátů s omezenými AE

Závěr• CaP – atraktivní cíl pro chemoprevenciCaP – atraktivní cíl pro chemoprevenci• Vysoká incidence a prevalence, dlouhá Vysoká incidence a prevalence, dlouhá

latence od premaligní léze k manifestnímu latence od premaligní léze k manifestnímu tumoru, definovaná molekulární patogenezetumoru, definovaná molekulární patogeneze

• Testována široká škála medikamentů, Testována široká škála medikamentů, potravinových doplňků – na bázi antioxidantů potravinových doplňků – na bázi antioxidantů s ev antiandrogenním efektems ev antiandrogenním efektem

• Na základě EBM – nelze v současné době Na základě EBM – nelze v současné době doporučit žádný medikamentózní, dietní, doporučit žádný medikamentózní, dietní, nutriční prostředek k prevenci karcinomu nutriční prostředek k prevenci karcinomu prostatyprostaty

Závěr

• Můžeme snížit riziko vzniku CaP - doporučení změn životního stylu, dietní opatření – prostředek k zamezení vzniku CaP nemáme

• Hlavní strategie současnosti – časná detekce karcinomu prostaty, která jediná umožní onemocnění - jehož vzniku nedokážeme zabránit - vyléčit