Vývojová toxikologie,

farmakologie v těhotenství

511

Murphyho zákon

Může- li se něco pokazit, pokazí se to.

Teratologie

je věda, která studuje příčiny, mechanismy a

vzorce abnormálního vývoje

Rozvoj během 20. století: genetika, Hirošima,

zarděnky, thalidomid.....

Příčiny vrozených vad

Malformace způsobené zevními

vlivy Teratogeny jsou exogenní vlivy, které mohou vyvolat

vývojové vady:

Léky (warfarin, valproát, phenytoin, vitamin A, thalidomid, cytostatika – např. cyclophosphamid, lithium karbonát)

Chemikálie (PCB, methylrtuť, alkoholy)

Infekce (rubella, cytomegalovirus, herpes virus, toxoplasma, syphilis)

Ionizující záření (rtg)

Mateřské faktory (diabetes mellitus, hypertermie, phenylketonuria, hyper-/hypo-thyreosa)

Příčiny vrozených vývojových vad způsobených faktory prostředí:

1. Chemické látky (např. léky – thalidomid, nebo faktory prostředí –

minamata disease – organické sloučeniny rtuti)

Thalidomid

Uveden na trh v roce 1957 firmou Grünewald

1958-1961 irreverzibilní polyneuropathie

Widukind Lenz (1961) zpráva o kumulaci malformací(52 dětí narozených matkám, které užívaly thalidomidběhem těhotenství) na konferenci German Society for Pediatric Medicine. Později ještě dostal dalších 115 případů podobně postižených dětí z Německa, Belgie, Švédska a Anglie

Stažení z prodeje

8000 -12000 poškozených novorozenců

Kritická perioda 38. – 50. gestační den

Riziko 1-2:10 při expozici v kritické periodě

tj. 20% riziko.

Příčiny vrozených vývojových vad způsobených faktory prostředí:

2. Ionizující záření

3. Infekce (rubella, syphilis, Zika)

Vliv choroby matky

• Syndrom kaudální

• regrese – sirenomelie

• Vyskytuje se častěji u

• diabetických matek

Výskyt malformací v populaci

3% všech živě narozených má vrozenouvadu (ale ÚZIS: 4-5% v roce!!)

Další vrozené vady jsou objeveny postnatálně– asi 6% do 2 let , 8% do pěti let, další 2% později

Abnormality jsou jednotlivě přítomny u dalších asi 14% novorozenců

Velké malformace jsou běžnější u časnýchembryí (až 15%) než u novorozenců (3%). Většina vážně malformovaných embryí je potracena během prvních 6 až 8 týdnů.

Teratogen

Teratogen je faktor, který je přítomný v prostředí v takovém množství, které zvyšuje výskyt manifestace embryotoxicity nad základní frekvenci v neexponované populaci

Každá chemická látka může být teratogenem. Tento účinek závisí na množství. V malém množství je bez účinku.

Teratogenese je proces s prahovým účinkem

Teratogenicita je manifestace vývojové toxicity představující zvláštní případ embryo/fetotoxicity, který indukuje nebo způsobuje vzestup frekvence strukturálních poruch v potomstvu

Základní principy teratogenese

Kritická perioda vývoje

Dávka léku nebo chemikálie – prahové

působení

Genotyp (genetická konstituce) embrya a

matky

Prenatální průběh ztrát

Téměř 70% embryí je potraceno

40%- 50% je potraceno během prvních 2 týdnů

Kritická a sensitivní periody vývoje

Vztah dávky a účinku v teratologii

A – postižení

B - malformovaní

Testování na teratogenicitu

Standardizované postupy pro testování léků na teratogenicitu

Užívají se alespoň 2 druhy běžných laboratorních zvířat, kterým se podává několik různých dávek testované látky najednou nebo v několika po sobě následujících dnech (akutní a chronická toxicita)

Teratogenicita: konvenčně 3 dávky; nejvyšší způsobující mateřskou toxicitu, v období organogenese

Vyhodnocení případů expozice u člověka: case reports a epidemiologické studie (retrospektivní a prospektivní).

Korelace dat z pokusu na zvířeti

Dávka, způsob podání, schopnost resorbce

Hladina v plasmě, vazba na proteiny

Metabolismus v játrech – účinné metabolity

(možnost využití jiných metabolických drah)

Přenos přes placentu, hodnoty v plasmě plodu

Mechanismus působení, vazba na receptory

Proces odhadu reprodukčního nebo

embryo/fetotoxického účinku léku

Náhlý vzestup prevalence specifických malformací

Je potvrzeno spojení mezi uvedením léku a nebo vzestupem užívání léku a vzestupem prevalence specifických malformací

Lék musí být užíván během sensitivní periody aby způsobil specifickou malformaci

Lék nebo jeho metabolit, který je podezírán z toho, že vede k malformacím, se musí dostat k plodu nebo

Je nutné potvrdit, že malformaci vyvolal lék a ne podmínky (nemoc)

Nálezy musí být potvrzeny jinou nezávislou studií

Výsledek studie na laboratorních zvířatech by měl potvrzovat epidemiologické nálezy

Asi 80% žen užije během těhotenství

předepsané nebo volně prodejné léky

Aby se předešlo možnému a neznámému riziku,

by měly být léky užívány pouze tehdy, když je

to nezbytně nutné

To samé platí pro běžně užívané drogy jako je

tabák, alkohol a další

Klasifikace léků podle rizikových

faktorů

Dělení podle FDA klasifikace neposkytuje

užitečný návod pro terapii (v USA se již

neužívá!!!).

Charakterizace různých kategorií léků je

nejednoznačná a pro lékaře je těžké zhodnotit

riziko

Úzkost může vést k rozhodnutí ukončit

těhotenství

Kategorie rizika pro těhotenství

Příbalový leták u léků obsahuje informace o možnémriziku pro fétus a pravidla pro jejich užití v těhotenství.

FDA rozdělovala léky do pěti kategorií (A, B, C, D, and X) které určují riziko s jakým lék může způsobit vznikmalformace. (září 1979 FDA Drug Bulletin).

Podobný systém zavedla i Austrálie (Australian Drug Evaluation Committee = ADEC; 1989.

Německo – vlastní klasifikační systém.

Evropská unie – Evropská léková agentura EMEA –standardizace odkazů v příbalových letácích

FDA klasifikace

A - Adequate, well-controlled studies in pregnant women fail to demonstrate a risk to the

fetus in the first (second, third, or all) trimester(s), and the possibility of fetal harm

appears remote.

B - Animal studies do not indicate a risk to the fetus; however, there are no adequate,

well-controlled studies in pregnant women. OR Animal studies have shown an

adverse effect on the fetus but adequate, well-controlled studies in pregnant women

have failed to demonstrate a risk to the fetus. Despite the animal findings, the

possibility of fetal harm appears remote, if used during pregnancy.

C - Animal studies have shown that the drug exerts teratogenic or embryocidal effects,

and there are no adequate, well-controlled studies in pregnant women, OR No

studies are available in either animals or pregnant women.

D - Positive evidence of human fetal risk exists, but benefits in certain situations (eg,

life-threatening situations or serious diseases for which safer drugs cannot be used or

are ineffective) may make use of the drug acceptable despite its risks.

X - Studies in animals or humans have demonstrated fetal abnormalities or there is

positive evidence of fetal risk based on human experience, or both, and the risk

clearly outweighs any possible benefit. The drug is contraindicated in women who

are or may become pregnant.

QUALITY OF DATA

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

Non

e

Ver

y Poo

r

Poo

r

Ver

y lim

ited

Lim

ited

Poo

r to

fair

Lim

ited

to fa

irFair

Fair to

goo

d

Goo

d

Goo

d to

exc

ellent

Exc

ellent

Prop

orti

on

90% 1%

n=2240

Zdroje informací

Pokusy na zvířatech

Kazuistiky

Retrospektivní studie

Prospektivní studie

Meta-analýzy

Randomizované slepé studie

nelze u těhotných z

etických důvodů provádět

Data pouze z registrace – riziko z epozice asi 10%

100 případů – riziko pod 6%

600 případů – riziko nižší než 3%

Více než 1000 pod 1%

Surveillance a monitoring

International Clearinghouse of Birth Defect

Monitoring Systems (1974)

EUROCAT ( European Concerted Action on

Congenital Abnormalities and Multiple Births –

1979)

ENTIS

V roce 1990 byly založeny dvě sítě

Teratologických informačních služeb, OTIS

(USA a Kanada) a ENTIS (Evropa).

Poskytují informace o lécích pro řešení

konkrétní situace dané osoby

Provádějí prospektivní studie

ENTIS

Teratologická Informační Služba (TIS)poskytuje informace o možném riziku z expozicelékům a jiným exogenním faktorům běhemtěhotenství a laktace.Odpovědi jsou specificky orientovány najednotlivé pacienty. Aby bylo možno určitspecifické riziko, posuzuje se detailní znalostdávky, doby expozice, negativních účinků namatku ve vztahu k expozici, nemoci, předchozítěhotenství, rodinná anamnéza pacientky atoxikologické vlastnosti léku.

TIS

Doporučení

Nemoc je třeba léčit! Nemoc bez adekvátní léčby je mnohem rizikovější než vhodná léčba.

Měli bychom užívat léky s dobře známým účinkem na těhotenství bez známek embryotoxicity. Není vhodné měnit rychle spoustu různých léků.

Pokud možno nepoužívat kombinace různých léků. Nežádoucí účinky se mohou sčítat nebo i násobit.

Každá žena v reproduktivním věku může být těhotná !!

Léky s prokázaným působením na plod

Thalidomid

Cytostatika

Warfarin a ostatní deriváty kumarinu

Antikonvulsiva

Retinoidy a vitamin A

Alkohol

Androgeny

Diethistilbestrol

Antagonisty kyseliny listové (aminopterin)

Lithium

Ribavirin

Mycophenolate mophetil

ACE inhibitory

Nesteroidní antiflogistika

Thalidomid

Meromelie, amelie

Méně často srdeční a jiné vady

Fetální warfarinový syndrom

Poruchy kalcifikace

Dysmorfie obličeje –plochý obličej, hypoplasie nosu, široký kořen nosu

Nízké IQ

Srdeční vady

Krvácení do tkání, hlavně CNS

Embryopatie způsobená kyselinou retinovou

Poruchy segmentace

Poruchy histogenese CNS – nízké IQ atd

Srdeční vady

Malformace ucha, malá dolní čelist, hypertelorismus

Mycophenolate mofetil

Antibiotikum, které se používá jako imunosupresivum při léčbě autoimunních onemocnění a po transplantaci orgánů

Typickou vadou je poškození vývoje ucha

Teratogenicita zjištěna na podkladě pokusu na zvířeti a prospektivních studií s malým počtem sledovaných jedinců

ACE inhibitory

Léky užívané pro léčbu hypertense – ovlivňují osu renin – angiotensin – aldosteron

V prvním trimestru nejsou teratogenní

V druhém a třetím trimestru narušují normální regulaci v ledvině, její funkce a také její diferenciaci – výsledkem je selhání ledviny (anurie, oligohydramnion) a renální tubulární dysgenese (ACE se objevují během 26 týdne gestace)

Abort, předčasný porod, respiratory distress sy