1er Seminario Division Escritores

8/18/2019 1er Seminario Division Escritores

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INDICE

1.- INTRODUCCIÓN --------------------------------------------------------

2.- DEFINICIÓN Y TIPOS DE CONVULSIONES --------------------

3.- DEFINICIÓN Y FISIOPATOLOGICA DE EPILEPSIA --------------------

4.- TEORIAS Y TIPOS SOBRE LA EPILEPSIA

5.-NATURALEZA Y MECANISMO DE LA CRISIS EPILEPTICA -----------

6.- MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS FARMACOS ------------------------

6.- EFECTOS INDESEABLES -----------------------------------------------

7.- INTERACCIÓN MEDICAMENTOSA -----------------------------------

.- AGRUPACIÓN FARMACOLOGICA! FARMACO"UIMICA!

FARMACODINAMICO! FARMACOCINETICO -----------------------------

#.- BIBLIOGRAFIA ---------------------------------------------------------


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INTRODUCCIÓN

En la antigüedad, la farmacia y la práctica médica generalmente estaban unidas, a veces bajola dirección de sacerdotes, hombres y mujeres, que asistían también a los enfermos medianteel uso de ritos religiosos. En el mundo, muchas personas mantienen la estrecha asociación

entre los fármacos y la medicina con la religión y la fe.

a especiali!ación se produjo por primera ve! en el mundo civili!ado que rodeaba "agdad a principios del siglo #$. %sta, se e&tendió a Europa de forma gradual como alquimia, que conel tiempo evolucionó hacia la química, a medida que los médicos empe!aron a abandonar lascreencias indemostrables en el mundo físico. 'uchas veces los médicos preparaban y

prescribían medicamentos( algunos farmacéuticos no sólo preparaban prescripciones sino queademás fabricaban grandes vol)menes para su comerciali!ación. a distinción entre elfarmacéutico como fabricante de medicamentos y el médico como terapeuta no obtuvo laaceptación general hasta bien avan!ado el siglo $#$.

a industria farmacéutica surgió a partir de una serie de actividades diversas relacionadas conla obtención de sustancias utili!adas en medicina. * principios del siglo $#$, los boticarios,químicos o los propietarios de herbolarios obtenían partes secas de diversas plantas, recogidaslocalmente o en otros continentes. Estas )ltimas se compraban a los especieros, quefundamentalmente importaban especias, pero como negocio secundario también comerciabancon productos utili!ados con fines medicinales, entre ellos el opio de +ersia o la ipecacuana yla corte!a de quina de udamérica. os productos químicos sencillos y los minerales seadquirían a comerciantes de aceites, gomas y encurtidos.

os boticarios y químicos fabricaban diversos preparados con estas sustancias, comoe&tractos, tinturas, me!clas, lociones, pomadas o píldoras. *lgunos profesionalesconfeccionaban mayor cantidad de preparados de la que necesitaban para su propio uso y losvendían a granel a sus colegas.

as epilepsias afectan apro&imadamente de - a / millones de personas alrdedor delmundo. 0onstituyen un grupo heterogéneo de enfermedades y síndromes entre los cuales ungrupo importante representa el síntoma de una lesión cerebral. En un segundo grupo lascausas genéticas juegan un rol importante en la patogénesis, y en un ter cer grupo las causasno han sido determinadas 1criptogenicas2.3uglings 4ac5son en el siglo pasado, fue uno de los pioneros en dar una base científica a laclasificación y etiología de las mismas, pero ha sido el advenimiento del

electroencefalograma, de los estudios de neuroimagen y de la biología molecular, lo que ha permitido un mejor entendimiento y por lo tanto, una mayor precision en la escogencia deltipo de tratamiento requerido y el pronóstico en cada caso.3enrie 6astaut fue otro pionero en la clasificación de las epilepsias en una formaestructurada, pero las vigentes son la 0lasificación #nternacional de 0risis Epilépticasadoptada en -78- y la 0lasificación de Epilepsias y índromes Epilépticos propuesta en -787

principalmente por el 0entro aint +aul en 'arsella, 9rancia.

CONVULSIONES


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El cerebro es el centro que controla y regula todas las respuestas voluntarias e involuntariasdel cuerpo y está formado por células nerviosas que normalmente se comunican entre sí por

medio de la actividad eléctrica.

as convulsiones son episodios finitos de disfunción cerebral, se producen cuando una ovarias regiones del encéfalo reciben una descarga de se:ales eléctricas anormales queinterrumpe transitoriamente el funcionamiento eléctrico encefálico normal. e refiere a untrastorno transitorio del comportamiento, causado por la activación desordenada, sincrónica yrítmica de poblaciones enteras de neuronas cerebrales, que se manifiesta por contraccionestónico;clónicas, sostenidas o no sostenidas, que afecta a un determinado grupo muscular o atodos los m)sculos.

a incidencia de las convulsiones es alta durante el primer a:o de vida y alrededor del < al = por ciento de todos los ni:os puede e&perimentarlas.

CAUSAS DE LAS CONVULSIONES

on muchas e incluyen una gama completa de enfermedades neurológicas, desde lainfección a neoplasia y lesión en la cabe!a. e ha comprobado que la herencia es un factor importante.

>n ni:o puede e&perimentar una o muchas convulsiones. *unque la causa e&acta a)n sedesconoce, las más comunes se producen debido a los siguientes factores?

• En los recién nacidos y los lactantes?o traumatismos durante el partoo problemas congénitoso fiebreo desequilibrios químicos o metabólicos del cuerpo

• En ni:os, adolescentes y adultos jóvenes?o alcohol o drogaso traumatismo en la cabe!ao infeccioneso motivos desconocidos

• Entre otras de las posibles causas de las convulsiones se pueden incluir las siguientes?o tumor cerebralo problemas neurológicoso síndrome de abstinencia de drogaso medicamentos

TIPOS DE CONVULSIONES


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• CONVULSIONES PARCIALES$

o Parciales Simples.- @iversas manifestaciones que dependen de la región de lacorte!a activada por la crisis convulsiva, que duran apro&imadamente de / a A

segundos. El aspecto clave es la conservación del conocimiento.

o Parciales Complejas .- +érdida del conocimiento que dura


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o +roblemas de incontinencia intestinal o vesical

o 0aídas s)bitas sin motivo aparente

o "reves períodos de falta de respuesta al ruido o a las palabras

o 0onfusión o aturdimiento

o omnolencia e irritabilidad al despertarse por las ma:anas

o 'ovimiento de la cabe!a, como asintiendo

o +eríodos de mirada fija y parpadeos rápidos

@urante la convulsión, la persona puede presentar una coloración a!ulada en los labios yno respirar normalmente. os movimientos suelen ir seguidos de un período desomnolencia o desorientación.os síntomas de una convulsión pueden parecerse a los de otros trastornos o problemasmédicos.

EPILEPSIAS

El análisis de los diferentes tipos de epilepsias, y sus causas ha sido e&presamente

seleccionado para ser estudiado en esta breve monografía, pues permite anali!ar losmecanismos básicos de mantenimiento de la neurona y su comunicación con las neuronas

adyacentes. u ubicación, en primer lugar, se ha reali!ado teniendo en cuenta que desde un

punto de vista didáctico permite entrever los delicados mecanismos del funcionamiento neural

y cómo en la mayoría de los casos e&iste una base genética para comprender las alteraciones

correspondientes a cada patología. En el caso de las epilepsias son las mutaciones

generalmente mínimas, de la secuencia proteica de canales iónicos, ya sean dependientes de

voltaje, o dependientes de ligando, sin descartar la formación correcta de las cone&iones

neuronales en el desarrollo, lo que lleva a la aparición de las crisis convulsivas.

e denomina Epilepsia al grupo de trastornos del istema Cervioso 0entral que tienen encom)n la ocurrencia repetida de s)bitos y transitorios episodios 1crisis2 y alteraciones motoras1convulsiones2, sensitivas, autónomas y síquicas. as crisis siempre están relacionadas condescargas e&cesivas y anormales en el cerebro que pueden registrarse en el EE6.

as epilepsias, de las que se han descrito hasta unas G variantes, se encuentran entre losdesórdenes neurológicos más fácilmente observables, y por ello descritos desde la antigüedad.Ha los griegos relacionaron ciertos tipos de movimientos convulsivos y pérdida delconocimiento con lesiones cerebrales, en algunos casos deducibles por la presencia de fuertestraumatismos en la cabe!a en donde las anomalías del movimiento eran más frecuentes en la

parte contralateral del cuerpo. En la edad media los ataques epilépticos se atribuían a posesióno influencia demoníaca y habría que esperar hasta mediados del siglo $#$ para desarrollar un


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intensidad y sus causas. 3oy en día, gracias a los avances de la genética y la biologíamolecular, se intenta asociar con cada tipo o subtipo de epilepsia una determinada proteína,generalmente con función en la membrana plasmática, cuya alteración pueda dar cuenta de lahiperactividad yIo pérdida de control de las neuronas afectadas. Esta apro&imación no esválida en el caso de las epilepsias post;traumáticas, en las que es la propia lesión yIo los

intentos del organismo por repararla lo que lleva a la aparición del foco epiléptico, sinnecesidad de que incidan aspectos genéticos.

a farmacología de la epilepsia ha sido uno de los grandes logros terapéuticos, aun enausencia de un conocimiento e&acto de las causas de la enfermedad. *ctualmente el arsenal defármacos antiepilépticos disponible es inmenso y su eficacia probada, pero un análisisgenómico de los elementos más corrientemente implicados podría proporcionar una perfectae&actitud en el diagnóstico y la adecuación de la terapéutica a emplear. 9inalmente, elconocimiento básico de las disfunciones que llevan a la epilepsia es el mismo necesario paracomprender mediante qué mecanismos podríamos proteger los tejidos neurales en situacionescomprometidas y actualmente muchos neuroprotectores proceden de la farmacología

previamente desarrollada en la b)squeda de antiepilépticos.

STATUS EPILÉPTICO

E&isten muchos tipos de status epilépticos, el más frecuente, el status epilépticotonicoclónico es una urgencia que atenta contra la vida, lo que requiere apoyocardiovascular inmediato, respiratorio y metabólico, así como tratamiento farmacológico(este )ltimo casi siempre requiere la administración intravenosa de antiepilépticos.

%ISIOPATOLO&'A DE LA EPILEPSIA

Encontramos que la epilepsia se dar por tres mecanismos?

(. @isminución de mecanismos inhibidores 6*"*érgicos.). *umento de mecanismos e&citadores mediados por el *c. *spértico y 6lutámico.*. *lteración de conducción transmembrana de Ca y J.

*demás intervienen en la fisiopatología de las crisis epilépticas elementos estructurales

como células piramidales, estrelladas y astrositos( así como las fibras talámicas específicas,

no específicas y las comisurales.

En los periodos intercríticos se han observado / fenómenos de interés fisiopatológico?

(. 0ambios +aro&ísticos de despolari!ación, constituidos por despolari!aciónes delarga duración y gran amplitud, seguido de una hiperpolari!ación de la membrana.

). +otenciales de acción de alta frecuencia. on brotes de potenciales de acción de -mili seg. H se deben a la sincroni!ación de un grupo de neuronas.


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E&isten dos tipos( en las epilepsias primarias generali!adas o genéticas en donde no hay

da:o cerebral y los cambios corresponden a procesos moleculares a nivel de canales de

0aKK, 0l;, aminoácidos yIo 6*"*. as epilepsias secundarias o focales corresponden a

las secuelas de un da:o cerebral que se convierte en un LmarcapasoL donde se originan las

crisis y el canal comprometido es el de CaK.

%INNIE

TEO$IAS SO+$E LA EPILEPSIA

LAS $EDES NEU$ONALES

o INT$ODUCCI,N A LAS $EDES NEU$ONALES

esulta irónico pensar que máquinas de cómputo capaces de reali!ar - millones deoperaciones en coma flotante por segundo, no sean capaces de entender el significado

de las formas visuales o de distinguir entre distintas clases de objetos. os sistemas decomputación secuencial, son e&itosos en la resolución de problemas matemáticos ocientíficos, en la creación, manipulación y mantenimiento de bases de datos, encomunicaciones electrónicas, en el procesamiento de te&tos, gráficos y auto edición,incluso en funciones de control de electrodomésticos, haciéndolos más eficientes yfáciles de usar, pero definitivamente tienen una gran incapacidad para interpretar elmundo.

Esta dificultad de los sistemas de computo que trabajan bajo la filosofía de lossistemas secuenciales, desarrollados por Don Ceuman, ha hecho que un gran n)merode investigadores centre su atención en el desarrollo de nuevos sistemas de tratamiento

de la información, que permitan solucionar problemas cotidianos, tal como lo hace elcerebro humano( este órgano biológico cuenta con varias características deseables paracualquier sistema de procesamiento digital, tales como?

( Es robusto y tolerante a fallas, diariamente mueren neuronas sin afectar sudesempe:o.

) Es fle&ible, se ajusta a nuevos ambientes por aprendi!aje, no hay que programarlo.

* +uede manejar información difusa, con ruido o inconsistente.

Es altamente paralelo


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El cerebro humano constituye una computadora muy notable, es capa! de interpretar información imprecisa suministrada por los sentidos a un ritmo increíblemente velo!.ogra discernir un susurro en una sala ruidosa, un rostro en un callejon mal iluminadoy leer entre líneas un discurso( lo más impresionante de todo, es que el cerebroaprende sin instrucciones e&plícitas de ninguna clase, a crear las representaciones

internas que hacen posibles estas habilidades.

"asados en la eficiencia de los procesos llevados a cabo por el cerebro, e inspirados ensu funcionamiento, varios investigadores han desarrollado desde hace más de


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concernientes al cerebro comen!arán s)bitamente a adquirir sentido y se tornaránfactibles muchas aplicaciones desconocidas de las redes neuronales.

o LA $ED NEU$ONAL

El sistema de neuronas biológico esta compuesto por neuronas de entrada 1censores2conectados a una compleja red de neuronas LcalculadorasL 1neuronas ocultas2, lascuales, a su ve!, están conectadas a las neuronas de salidas que controlan, por ejemplo,los m)sculos. a figura A muestra un esquema conceptual. os censores pueden ser se:ales de los oídos, ojos, etc. las respuestas de las neuronas de salida activan losm)sculos correspondientes. En el cerebro hay una gigantesca red de neuronasLcalculadorasL u ocultas que reali!an la computación necesaria. @e esta manerasimilar, una red neuronal artificial debe ser compuesta por censores del tipo mecánicoo eléctrico.

o CA$ACTE$'STICAS P$INCIPALES DE LAS $EDES NEU$ONALES1%UNCIONA2IENTO DE UNA NEU$ONA +IOL,&ICA

El cerebro consta de un gran n)mero 1apro&imadamente ---2 de elementos altamenteinterconectados 1apro&imadamente -G cone&iones por elemento2, llamados neuronas.Estas neuronas tienen tres componentes principales, las dendritas, el cuerpo de la

célula o soma, y el a&ón. as dendritas, son el árbol receptor de la red, son como fibrasnerviosas que cargan de se:ales eléctricas el cuerpo de la célula. El cuerpo de lacélula, reali!a la suma de esas se:ales de entrada. El a&ón es una fibra larga que llevala se:al desde el cuerpo de la célula hacia otras neuronas. El punto de contacto entreun a&ón de una célula y una dendrita de otra célula es llamado sinápsis, la longitud dela sinápsis es determinada por la complejidad del proceso químico que estabili!a lafunción de la red neuronal. >n esquema simplificado de la intercone&ión de dosneuronas biológicas se observa en la figura -./.-


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9igura -./.- Ceuronas "iológicas

*lgunas de las estructuras neuronales son determinadas en el nacimiento, otra parte esdesarrollada a través del aprendi!aje, proceso en que nuevas cone&iones neuronalesson reali!adas y otras se pierden por completo. El desarrollo neurológico se hace

crítico durante los primeros a:os de vida. as estructuras neuronales contin)ancambiando durante toda la vida, estos cambios consisten en el refuer!o odebilitamiento de las uniones sinápticas( por ejemplo se cree que nuevas memorias sonformadas por la modificación de esta intensidad entre sinápsis, así el proceso derecordar el rostro de un nuevo amigo, consiste en alterar varias sinápsis.

0omo consecuencia de los primeros estudios sobre la base neural de los sistemasmnémicos 1relacionados con la memoria2, se creía que el almacenamiento de lamemoria asociativa, tanto implícita como e&plícita, requerían de un circuito neuronalmuy complejo. Entre quienes comen!aron a oponerse a este enfoque se hallaba @onaldB. 3ebb, profesor de la universidad de 'ilner( 3ebb sugirió que el aprendi!aje

asociativo podría ser producido por un mecanismo celular sencillo y propuso que lasasociaciones podrían formarse por una actividad neuronal coincidente? L0uando una&ón de la célula * e&cita la célula " y participa en su activación, se produce alg)n

proceso de desarrollo o cambio metabólico en una o en ambas células, de suerte que laeficacia de *, como célula e&citadora de ", se intensificaL. eg)n la regla 3ebbiana deaprendi!aje, el que coincida la actividad de las neuronas presinápticas 1suministran elimpulso de entrada2 con la de las postsinápticas 1reciben el impulso2 es muyimportante para que se refuerce la cone&ión entre ellas, este mecanismo es llamado

pre;postasociativo, del cual puede observarse un ejemplo en la figura -././

9igura -././ 0ambios asociativos de las fuer!as sinápticas durante el aprendi!aje

Modas las neuronas conducen la información de forma similar, esta viaja a lo largo dea&ones en breves impulsos eléctricos, denominados potenciales de acción( los

potenciales de acción que alcan!an una amplitud má&ima de unos - mD y duran -ms, son resultado del despla!amiento a través de la membrana celular de iones desodio dotados de carga positiva, que pasan desde el fluido e&tracelular hasta elcitoplasma intracelular( la concentración e&tracelular de sodio supera enormemente laconcentración intracelular.

a membrana en reposo mantiene un gradiente de potencial eléctrico de ;Nmv, el

signo negativo se debe a que el citoplasma intracelular está cargado negativamentecon respecto al e&terior( los iones de sodio no atraviesan con facilidad la membrana enreposo, los estímulos físicos o químicos que reducen el gradiente de potencial, o que


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despolaricen la membrana, aumentan su permeabilidad al sodio y el flujo de este ionhacia el e&terior acent)a la despolari!ación de la membrana, con lo que la

permeabilidad al sodio se incrementa más a)n.

*lcan!ado un potencial crítico denominado LumbralL, la realimentación positiva

produce un efecto regenerativo que obliga al potencial de membrana a cambiar designo. Es decir, el interior de la célula se torna positivo con respecto al e&terior, alcabo de - ms, la permeabilidad del sodio decae y el potencial de membrana retorna a;Nmv, su valor de reposo. Mras cada e&plosión de actividad iónica, el mecanismo de

permeabilidad del sodio se mantiene refractario durante algunos milisegundos( la tasade generación de potenciales de acción queda así limitada a unos / impulsos por segundo, o menos.

*unque los a&ones puedan parecer hilos conductores aislados, no conducen losimpulsos eléctricos de igual forma, como hilos eléctricos no serían muy valiosos, puessu resistencia a lo largo del eje es demasiado grande y a resistencia de la membrana

demasiado baja( la carga positiva inyectada en el a&ón durante el potencial de acciónqueda disipada uno o dos milímetros más adelante, para que la se:al recorra varioscentímetros es preciso regenerar frecuentemente el potencial de acción a lo largo delcamino la necesidad de refor!ar repetidamente esta corriente eléctrica limita a unos- metros por segundo la velocidad má&ima de viaje de los impulsos, tal velocidad esinferior a la millonésima de la velocidad de una se:al eléctrica por un hilo de cobre.

os potenciales de acción, son se:ales de baja frecuencia conducidas en forma muylenta, estos no pueden saltar de una célula a otra, la comunicación entre neuronasviene siempre mediada por transmisores químicos que son liberados en las sinápsis.>n ejemplo de comunicación entre neuronas y del proceso químico de la liberación deneurotransmisores se ilustra en la figura -./.


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%i!ura (.).* 0omunicación entre neuronas

0uando un potencial de acción llega al terminal de un a&ón son liberados transmisoresalojados en diminutas vesículas, que después son vertidos en una hendidura de unos/ nanómetros de anchura que separa la membrana presináptica de la postsináptica(

durante el apogeo del potencial de acción, penetran iones de calcio en el terminalnervioso, su movimiento constituye la se:al determinante de la e&ocitosissincroni!ada, esto es la liberación coordinada de moléculas neurotransmisoras. Encuanto son liberados, los neurotransmisores se enla!an con receptores postsinápticos,instando el cambio de la permeabilidad de la membrana.

0uando el despla!amiento de carga hace que la membrana se apro&ime al umbral degeneración de potenciales de acción, se produce un efecto e&citador y cuando lamembrana resulta estabili!ada en la vecindad el valor de reposo se produce un efectoinhibidor. 0ada sinápsis produce sólo un peque:o efecto, para determinar la intensidad1frecuencia de los potenciales de acción2 de la respuesta cada neurona ha de integrar

continuamente hasta unas - se:ales sinápticas, que se suman en el soma o cuerpode la célula.

En algunas neuronas los impulsos se inician en la unión entre el a&ón y el soma, yluego se transmiten a lo largo del a&ón a otras células nerviosas. 0uando el a&ón estácerca de sus células destino, se divide en muchas ramificaciones que forman sinápsiscon el soma o a&ones de otras células. as sinápsis pueden ser e&citatorias oinhibitorias seg)n el neurotransmisor que se libere, cada neurona recibe de -. a-. sinápsis y su a&ón reali!a una cantidad similar de sinápsis.

as sinápsis se clasifican seg)n su posición en la superficie de la neurona receptora entres tipos? a&o;somática, a&o;dendrítica, a&o;a&ónica. os fenómenos que ocurren enla sinápsis son de naturale!a química, pero tienen efectos eléctricos laterales que se

pueden medir.

En la figura -./.G se visuali!a el proceso químico de una sinápsis y los diferenteselementos que hacen parte del proceso tanto en la neurona presináptica, como en la

postsináptica.


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%i!ura (.). +roceso químico de unasinápsis

as C* no alcan!an la complejidad del cerebro, sin embargo hay dos aspectossimilares entre redes biológicas y artificiales, primero los bloques de construcción deambas redes son sencillos elementos computacionales 1aunque las C* son muchomás simples que las biológicas2 altamente interconectados( segundo, las cone&ionesentre neuronas determinan la función de la red.

EDSON

TIPOS DE EPILEPSIAS

os ataques epilépticos para ser considerados como tal tienen que tener el carácter derepetitivos con una cierta periodicidad, a pesar de su amplia variabilidad y etiología se

pueden clasificar desde el punto de vista clínico en dos grandes grupos? con ata3uesparciales 4 ata3ues !enerali"a#os5 lo que facilita en un primer momento su análisis y la

tipificación del tratamiento farmacológico inicial. Es de destacar que en numerosassituaciones de estrés neural, como pueden ser? escase! de o&ígeno, escase! de glucosa,tó&icos neurales hiperestimulantes, o incluso envenenamiento con pesticidas y otrostó&icos, pueden producirse convulsiones similares a las presentes en las crisis epilépticas.

Co obstante aunque sus mecanismos a nivel celular puedan ser coincidentes, no seconsideran crisis epilépticas, pues carecen de la periodicidad y repetición que define elestado epiléptico.


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%i!ura (.;Mipos de epilepsias. as clasificaciones de las epilepsias pueden reali!arse deacuerdo con diversos criterios, uno de ellos se basa en la locali!ación del foco epiléptico.i este foco tiene una locali!ación precisa en la corte!a, desde donde se propagan lasondas más activas en el electroencefalograma durante un ataque epiléptico, y solamente se

observa la actividad en uno de los hemisferios cerebrales, el tipo se denomina comoepilepsia parcial. +uede ocurrir que la actividad del foco se propague hasta !onas más profundas y desde ahí vuelva a la corte!a de modo generali!ado, se define este tipo comoepilepsia generali!ada secundaria. i el foco no está locali!ado en la corte!a y seencuentra en las !onas talámicas más profundas, las ondas de propagación durante elataque epiléptico alcan!an los dos hemisferios y se conoce como epilepsia generali!ada

primaria.

El electroencefalograma reali!ado en pacientes con ataques epilépticos constituye unavaliosa herramienta de diagnóstico, pues nos indica la mayor o menor actividad eléctricaen !onas específicas de la corte!a cerebral. En principio los electrodos adheridos al cuero

cabelludo se colocan unos en disposición coronal, para captar la actividad de las diferentessecciones del corte&, y otros de modo sagital en la separación de los dos hemisferioscerebrales. as actividades eléctricas registradas en el electroencefalograma proceden dela mayor o menor actividad de las terminales sinápticas que estimulan las dendritasapicales de las células piramidales del corte& cerebral.

os ataques epilépticos parciales se originan dentro de un peque:o grupo de neuronasconocido como foco epiléptico, con locali!ación en uno de los hemisferios cerebrales, la!ona más activa del corte& puede ser locali!ada con la ayuda del electroencefalograma. ila actividad del foco es suficientemente intensa puede e&tenderse a otras célulasalcan!ando otras regiones cerebrales. os caminos cerebrales que recorre no sonarbitrarios, sino que siguen las vías propias neurales que están generalmente organi!adasen columnas verticales y están limitados a uno de los hemisferios cerebrales. En algunoscasos este foco epiléptico locali!ado en la corte!a, al enviar la se:al hacia las !onastalámicas más profundas, puede originar una redifusión desde estas mismas !onas y

producirse una epilepsia generali!ada afectando a los dos hemisferios.

os ataques epilépticos generali!ados se denominan así porque muestran una alteración dela actividad normal del cerebro en ambos hemisferios cerebrales de modo simultáneo. Eneste tipo de epilepsias el foco de propagación se encuentra generalmente en !onas más

profundas del cerebro y proviene de los circuitos subcorticales;talámicos, que tienen una

proyección en el corte& más difusa.a clasificación inicial basada en las características observables de las convulsiones, tantodirectamente como de la información obtenida mediante el electroencefalograma, es


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solamente una primera fase del diagnóstico, pues la mayoría de las epilepsias tienen una base genética.

e puede generali!ar que todas las proteínas implicadas en lo que afecta el mantenimientodel gradiente iónico de la membrana, ya sea su funcionalidad o su recuperación, así comoel establecimiento de los contactos sinápticos correctos y el aislamiento de los a&ones,

podría llevar a la aparición de descargas rítmicas, descontroladas, capaces de propagarse yoriginar las convulsiones típicas de la epilepsia.+ara comprender las bases genéticas de la epilepsia es necesario conocer cómo funcionauna neurona y cómo establece sus contactos sinápticos, que serán anali!ados en elsiguiente epígrafe.

%UNCIONA2IENTO DE LAS 2E2+$ANAS NEU$ALES5 $ELACI,N CONLA EPILEPTO&6NESIS

En cualquier ataque epiléptico, sea del tipo que sea, e&iste siempre una actividadincrementada en un grupo de neuronas denominadas hipere&citables. +ara e&plicar estahipere&citabilidad neuronal es necesario conocer los mecanismos básicos que mantienenla funcionalidad y la integridad de la membrana plasmática, así como los mecanismos queregulan la !ona funcional pre y post sináptica 1*van!ini y 9ranceschetti, /


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en humanos donde se ha podido identificar el gen responsable de la enfermedad, pertenecen a mutaciones en proteínas constituyentes de los canales o de los receptoresionotrópicos, presentes en la membrana plasmática.

Figura 2.-*spectos funcionales de la membrana plasmática de la neurona. El correcto

funcionamiento de la membrana neuronal es esencial para la comunicación en el sistemanervioso y requiere de m)ltiples sistemas que pueden mantener, alterar o restaurar losgradientes iónicos en función de las se:ales. En primer lugar están las bombas iónicas 5que son en!imas de membrana capaces de intercambiar iones, la más conocida es la*M+asa CaIJ, que restaura el gradiente iónico después de una despolari!ación, parafuncionar requiere energía en forma de *M+ y por lo tanto de un correcto funcionamientodel metabolismo neuronal. as proteínas, clave en la se:ali!ación y responsables enmayor medida de las epilepsias de origen familiar, son los canales iónicos. e clasifican endos grandes grupos, seg)n sea el mecanismo que induce su apertura. i para abrirse serequiere de un neurotransmisor, al que por unirse se le denomina de forma genéricaligando, se los conoce como canales operados por ligando, si por el contrario para abrirsese requiere de un cambio en el potencial de la membrana se les conoce como canalesoperados por voltaje. Es de destacar que cada grupo incluye una amplia variedad de

proteínas, que se van a denominar seg)n sea la selectividad de paso de sus ionesrespectivos, o el ligando que induce su apertura.

EPILEPTO&6NESIS $ELACIONADA CON LA NEU$OT$ANS2ISI,N$7PIDA1 CANALES I,NICOS DEPENDIENTES DE LI&ANDO 8 DE VOLTA9E

as enfermedades hereditarias estuvieron durante muchos a:os limitadas a las

enfermedades del metabolismo, conocidas como errores congénitos del metabolismo, pero poco a poco el campo de las enfermedades hereditarias ha ido incluyendo mutaciones delos receptores, de proteínas del citoesqueleto, y más recientemente de los canales iónicosde la membrana y otras proteínas con función transportadora o de diferenciación tisular.a e&istencia de mutaciones en los canales iónicos en las epilepsias de origen familiar esun hecho constatado en la gran mayoría de los casos, generalmente la transmisión de laenfermedad, que se corresponde a una alteración monogénica es autosómica dominante.En modelos de ratón en los que se han introducido las mutaciones correspondientes a losgenes humanos, o bloqueado su función, se constatan los mismos o similares síntomasepilépticos. El modelo de ratón ha sido muy )til para identificar qué tipos de canales yreceptores ionotrópicos son esenciales en la generación de disfunciones neurales que

cursan con epilepsia y predecir qué podemos encontrarnos en humanos que sufrenepilepsia en un futuro.


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A. Canales #e so#io #epen#ientes #e voltaje

os canales de sodio dependientes de voltaje están constituidos por una subunidad Ode gran tama:o, /A5@, que es esencial para la función y mantiene la estructura del

canal, y dos subunidades au&iliares la - y / 1 0C-" y 0C/"2 que son moduladoras. @e la subunidad Oe&isten al menos - genes diferentes en el genomahumano. Esta subunidad contiene cuatro subdominios repetidos en donde cada uno deellos contiene seis hélices transmembranares. +ara evitar el empleo de letras griegaslos genes de las subunidades alfa se denominan 0C-* al 0C-* 1odium0haCnel2 y tienen distribuciones tisulares, e incluso subcelulares diferentes, siendomuy abundantes en el sistema nervioso central y periférico, así como en m)sculoesquelético. os efectos de cada una de sus mutaciones dependen no solamente de lagravedad de la mutación si no también de su locali!ación a nivel tisular y distribuciónen una célula dada. En el sistema nervioso central se e&presan abundantemente lassubunidades 0C-*, 0C/*, 0C


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as primeras evidencias de que mutaciones en el canal de sodio estaban implicadas enla epilepsia, provienen del estudio reali!ado en una familia australiana con altaincidencia de epilepsia generali!ada con crisis inducibles por la fiebre 16E9K-2 ydescubiertas en -778 1Qallaceet al., -7782. En este caso la alteración se encontraba noen cualquiera de las subunidades O presentes en cerebro, si no en la subunidad -,

0C-". a mutación en esta subunidad produce una proteína incapa! de modular lassubunidades 0C*, que permanecen más tiempo abiertas, permitiendo una mayor entrada de CaK y facilitando la despolari!ación de las membranas neurales con másfacilidad. Esta proteína es muy abundante en las !onas postsinápticas donde modula lasubunidad grande de los canales, la 0C-*.

El segundo halla!go de mutaciones en canales sodio relacionados con epilepsias secorrespondía también con epilepsias generali!adas inducibles por la fiebre 16E9K/2y eran debidas a diversas mutaciones en el gen 0C-*, que fue el primer canal desodio voltaje dependiente identificado, es muy abundante en el sistema nervioso ysuele tener una locali!ación eminentemente postsináptica. En las 0C-* presentes en

los individuos epilépticos con 6E9K/, las mutaciones producen canales que serecuperan muy rápido y pueden ser activados de nuevo sin que e&ista el tiemporefractario entre una apertura y la siguiente

Este mismo gen, el 0C-*, está implicado en la epilepsia mioclónica severa de lainfancia 1'E#2, e&isten varias posibles mutaciones, pero en este caso la proteínamutada ha perdido por completo su función, ya sea porque el mensajero haintroducido un codón sin sentido, o no puede leerse y ser traducido, o porque la

proteína está truncada. 'uchas de estas mutaciones son de novo y no e&isten en los padres, además basta con que una de las dotaciones, paterna o materna, tengan elcorrespondiente alelo para que se produ!ca la enfermedad, lo que originaría unadeficiencia cuantitativa en la proteína funcional. 'utaciones en el gen 0C/*también aparecen en algunas epilepsias generali!adas inducibles por la fiebre16E9K/2, en edades tempranas. Este canal es más abundante en la !ona presináptica ylas mutaciones conocidas cursan con una entrada sostenida de sodio, lo que favorecela despolari!ación presináptica. +or el momento no se han detectado familias con altaincidencia de epilepsia en las que estén alterados los canales de sodio conteniendo lassubunidades 0C


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para formar un canal funcional. os genes para los que se han encontrado mutacionesson el J0C-* y los de la familia J0CR 1J0CR/ y J0CR


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Btras subunidades del canal de calcio abundantes en cerebro son la 0*0C*-" y la0*0C*-E, de ambas se han obtenido mutantes de ratón que presentan disfuncionesneurológicas y convulsiones, pero su mplicación en las epilepsias familiares humanases más discutida. a *0C*-" codifica la subunidad central del canal de calcio voltajedependiente conocido como canal de tipo C neural justamente uno delos más

abundantes en la terminal sináptica. a subunidad 0*0CE-E forma canales IM y sufunción está menos delimitada.

orprendentemente veremos más adelante que la farmacología antiepiléptica actualdirigida a los canales de calcio, tiene en el canal tipo M su diana preferente. Co

podemos olvidar que el canal de calcio tiene otras subunidades au&iliares, tanto en lamisma membrana plasmática, como en la parte citoplasmática de la célula. Enmodelos de ratón, la alteración de alguna de estas subunidades lleva a la aparición deconvulsiones y otras anomalías neurológicas. En un amplio estudio en humanos conepilepsias generali!adas suaves con crisis de ausencia y escasas convulsiones se hanlocali!ado anomalías en el gen 0*0C"G, que codifica la subunidad intracelular

Otipo G que modula la apertura de los canales de calcio .

D. Canales #e cloruro. $eceptores &A+AA

*unque e&isten varias familias de canales de cloruro, a efectos de desarrollar epilepsias solamente nos interesan los receptores de 6*"**, que son canales decloruro operados por ligando. El ligando que abre el canal es el ácido ;amino;

butírico, denominado 6*"*, el cual es un transmisor nervioso muy abundante en elsistema nervioso central, que se produce a partir del ácido glutámico por descarbo&ilación del grupo inicial. a apertura del canal permite la entrada de ionescloruro, lo que incrementa la carga negativa interna con respecto al medio e&tracelular,lo que resulta en un incremento del potencial de membrana. Esta hiperpolari!aciónhace más difícil la estimulación neural y el inicio de un potencial de acción, por ellose dice que el 6*"* es un neurotransmisor inhibidor.

El receptor ionotrópico 6*"** tiene una estructura pentamérica, entrando en lacomposición tres tipos de subunidades distintas, las , , y , de cada una de ellas e&isten varios miembros que constituyen una familia. os genes de las subunidades Ose denominan 6*"* y un n)mero para indicar el subtipo, para la subunidad Ose

denominan 6*"" y un n)mero para indicar el subtipo, y de idéntico modo para los

genes de la subunidad Ose denominan 6*"6. a composición de los receptores en

cerebro es muy diversa y depende de la etapa del desarrollo, del tipo neural, e inclusode la !ona de la célula, siendo diferentes los receptores presentes en el soma neural, alos locali!ados en las dendritas, o en la !ona pre o post;sinaptica. La abundante

presencia en cerebro de los subtipos de las subunidades -, /,


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ecientemente se han encontrado mutaciones en la subunidad -, que es el productodel gen 6*"*-. Estas mutaciones se han encontrado en pacientes que sufrenepilepsia mioclónica juvenil 14'E2 que se transmite de modo autosómico dominante yafecta apro&imadamente al NP del total de adolescentes y pacientes adultos conepilepsia generali!ada. Btro aspecto de los receptores de 6*"*, que apenas se ha

estudiado es la posible relación de los receptores metabotrópicos 6*"*" con laepilepsia. Estos receptores son de siete hélices transmembranares acoplados a proteínas 6, su locali!ación es ampliamente presináptica, en donde modulan loscanales de potasio, incrementando su conductancia, de este modo la entrada de calcioa las terminales se reduce. a disminución en la entrada del ión calcio reduce a su ve!la liberación e&ocitótica de los neurotransmisores. e puede pensar que una alteraciónen estos receptores 6*"*" podría eliminar el efecto modulador negativo y ser unacausa potencial de epileptogénesis. +or el momento no se han encontrado mutacionesespecíficas, pero son imaginables en el esquema general del control sináptico.

Figura 5.— 0anales iónicos operados por ligando? +rincipales familias. as anomalíasen los canales iónicos operados por ligando, también conocidos como receptoresionotrópicos, pueden producir epilepsias de origen familiar. Entre los receptores mejor conocidos están los receptores ionotrópicos de acetilcolina, conocidos como

receptores nicotínicos. Estos receptores son generalmente heteropentaméricos, y dejan pasar CaK y 0a/K con diferente selectividad seg)n las subunidades que loscompongan. as mutaciones correspondientes al receptor nicotínico fueron las

primeras descubiertas en la epilepsia de origen familiar. os receptores ionotrópicosde 6*"* son muy similares estructuralmente a los nicotínicos, aunque su

permeabilidad es e&clusiva para el ión cloruro, que son los receptores controlados por el neurotransmisor 6*"*. e conocen epilepsias familiares donde están mutadas lassubunidades del receptor ionotrópico de 6*"* 16*"**2. * pesar de la importanciade los receptores ionotrópicos de glutamato 1*'+*, Jainato y C'@*2, no seconocen anomalías genéticas relacionadas con la epilepsia familiar, aunque sí con elincremento de su funcionalidad en reorgani!aciones neuronales post;traumáticas. osreceptores ionotrópicos de *M+, purinérgicos +/$, son los recién llegados al mundo delos neurotransmisores, por el momento no se conocen anomalías relacionadas con la


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ecientemente se ha descubierto que los receptores 6*"*" son poderososmoduladores de la respuesta de receptores ionotrópicos presinápticos de *M+ 1+/$2 yde dinucleótidos 1receptores de *p=*2, lo cual es un nuevo factor a tener en cuenta enfuturos estudios de sensibilidad sináptica y facilitación del estímulo 16óme!;

Dillafuertes et al., /


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%. $eceptores ionotrpicos #e amino


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plasticidad y la posible implicación de esta importante cualidad en la epilepsia fue puesta de manifiesto por 6oddard, en fecha tan temprana como -7AA. Esteinvestigador demostró que estimulaciones suaves de una !ona pró&ima y conectadacon el hipocampo, que es la amigdala, las cuales por sí solas no inducían epilepsia,conducían gradualmente a una gran susceptibilidad de sufrir epilepsia y eventualmente

a crisis espontáneas. Este tipo de condicionamiento y modelo se conoce comoSkindling effect» y ha sido ampliamente estudiado. El descubrimiento de este efecto decondicionamiento epiléptico 1de modo suave2 fue el punto de partida para los estudiose&perimentales para definir las bases biológicas de la plasticidad epileptogénica. >n

poco más tarde, utula y sus colaboradores demostraron que el condicionamientoepileptogénico estaba asociado con el SrebroteT de a&ones que forman el camino delas fibras musgosas, lo que produce una reorgani!ación en las cone&iones sinápticasdel giro dentado del hipocampo 1utula et al., -7882. Estudios posteriores demostraronque en estas nuevas cone&iones había una gran abundancia de receptores de glutamatodel tipo C'@*, que incrementaban la eficiencia e&citadora del circuito nervioso. aanalogía con la epilepsia del lóbulo temporal medial en humanos es evidente y el

rebrote y crecimiento de los a&ones de las células granulares del hipocampo se hademostrado en estos pacientes.

>n incremento de la neurotransmisión mediada por glutamato a través del receptor de C'@* de un -P con respecto al valor normal puede llevar a la aparicion de un focoepiléptico y crisis convulsivas de diferenteseveridad 1'athern et al., -7772. Esimportante se:alar que algunos tipos de epilepsias en humanos se deben adescompensación de los circuitos neurales, estando incrementados los e&citadores, yque su origen está en la propia plasticidad neural, tratando de regenerar o adaptarse asituaciones de mayor e&igencia en la operatividad de los propios circuitos. *unque

posteriormente anali!aremos la farmacología para el tratamiento epiléptico,se:alaremos aquí que las epilepsias parciales con un foco locali!ado y que respondenmal al tratamiento farmacológico han sido tratadas quir)rgicamente en algunos casos1pencer, //2. >no de los casos más habituales es la epilepsia del lóbulo temporalmedio. os estudios de neuroimagen por resonancia magnética nuclear son esenciales

para un correcto diagnóstico y se observa en todos los casos una reducción de laformación del hipocampo correspondiente al hemisferio lesionado. En la mayoría delos casos se observa a edades muy tempranas, y suelen ser posteriores a procesosfebriles intensos, con probable infección vírica, en otros casos es debida a tumores

benignos en el área, otra posibilidad reside en una alteración del desarrollo conmigración anómala de las células o de sus prolongaciones a&ónicas. En la epilepsia del

lóbulo temporal medial e&iste una masiva pérdida de neuronas en el hipocampo,generalmente solo en uno de los hemisferios, y la posterior escleroti!ación de la !ona.En esta situación el propio tejido nervioso trata de reorgani!arse y se incrementa laformación de glia y el rebrote a&onal de las neuronas que han sobrevivido,reorgani!ando circuitos con notable incremento de la neurotransmisión vía glutamatoy receptores de C'@*.

EPILEPTO&6NESIS $ELACIONADA CON LA NEU$ONA &A+A6$&ICA

3emos destacado en el apartado anterior la importancia de los receptores de 6*"**.

Estos receptores, al permitir la entrada del ión cloruro, evitan una despolari!ación de lamembrana si el estímulo no sobrepasa un cierto umbral y se encuentran entre las dianasmás eficaces en el tratamiento de la epilepsia Co obstante la transmisión 6*"*érgica


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debe de ser considerada en su totalidad, lo que incluye la funcionalidad de la neurona,desde los niveles del neurotransmisor 6*"*, sus en!imas de síntesis, transportadores demembrana e incluso si e&iste un déficit en el n)mero de neuronas utili!ando esteneurotransmisor. Modos los genes implicados en el correcto funcionamiento de la neurona6*"*érgica son potenciales genes epileptogénicos cuando se produce su disfunción y se

ha demostrado mediante animales modificados genéticamente, además de conocersealgunas de estas mutaciones en humanos 1Coebels, /UINA$IAE?OCIT,TICA

a precisión con que se transportan las vesículas a las !onas sinápticas y el engranaje que permite la liberación de neurotransmisores y su control, sugiere que alteraciones mínimasde sus cualidades puede resultar en una defectuosa liberación de neurotransmisores en lahendidura sináptica y alterar la dinámica y eficiencia de los circuitos neurales, generandoestados epilépticos.

E&isten m)ltiples familias de proteínas que participan en el transporte de vesículas ymedian su interacción con el citoesqueleto, limitando su movilidad. Entre todas ellascitaremos una de las más antiguas y mejor conocidas, las sinapsinas, que anclan lasvesículas al citoesqueleto de actina, una fosforilación de estas proteínas por el en!imacalciocalmodulina quinasa presináptica permite la movilidad de las vesículas y suapro&imación a las !onas de anclaje e&ocitótico en la membrana presináptica. En modelosde ratón en los que se ha suprimido el gen de la inapsina;- se ha observado la aparición

de un fenotipo epiléptico, siendo ésta la primera ve! que se demostraba la implicación dela maquinaria e&ocitótica en este comportamiento. Btras muchas proteínas constituyentesde las vesículas sinapticas, o de sus !onas de reconocimiento y anclaje como las C*E,v/*, sinaptotagmina, sinaptobrevina, etc..., pueden inducir situaciones epilépticascuando e&isten mutaciones o delección de sus genes. En humanos se está a la b)squeda deepilepsias hereditarias en donde las mutaciones residan en este grupo de genes 1Coebels,/


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desarrollo en cualquiera de sus facetas? migración, proliferación, diferenciación,segmentación, etc., aunque no todas las anomalías ligadas con el desarrollo neural cursanfinalmente con sintomatología epiléptica.

on muchos los modelos de ratón en donde se ha demostrado la importancia de undesarrollo anómalo en la generación de estados epilépticos. Este es el caso de ratonescarentes del factor de transcripción, Ceuro@I"eta/, que bloquea selectivamente laformación de células granulares en el hipocampo. Especial relevancia merece lahipertrofia neuronal encontrada en el corte& de pacientes con epilepsia del lóbulotemporal. En estos pacientes se han encontrado mutaciones en los genes que controlan elcrecimiento celular 1"othUell et al., /-2. as mutaciones pueden estar presentes engenes diversos y entre ellos destacan la mutación en el gen pten, que codifica por unalípido;fosfatasa, que regula de modo negativo la supervivencia a través de la fosfatidil;inositol quinasa < 1+#n

ejemplo es el de la migración anómala de las interneuronas 6*"*érgicas inhibidoras delcorte&, descrita en humanos. Estas neuronas salen de la prominencia ganglionar lateral ymigran como neuroblastos hasta el corte&. a ausencia de interneuronas inhibidoras puedeser reproducida en modelos de ratón en los cuales se ha suprimido la e&presión de una

proteasa e&tracelular 1>+*2 que hidroli!a proteinas de membrana que act)an comose:ales de repulsión para evitar la migración celular 1+oUell et al., /


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DITMAR

NATURALEZA Y MECANISMO DE LAS CONVULSIONES

EPILEPSIAS PARCIALES

John hughling, el padre de los conceptos modernos sobre la epilepsia,

postulo ue las con!ulsiones eran causadas por descargas ocasionales,

repentinas, e"cesi!as, r#pidas $ locales de la sustancia gris $ ue

sobre!en%a una crisis con!ulsi!a generali&ada cuando el te'ido cerebral

normal se !e%a in!adido por acti!idad con!ulsi!a iniciada en un (ocoanormal

Los estudios electro)siol*gicos celulares de la epilepsia se centraron en la

dilucidaci*n de los mecanismos ue (undamentan la des!iaci*n de

desporali&acion +desporali&acion shi( -S. la correlaci*n intracelular de la

espiga interictal La espiga interictal +entre crisis. es la onda en (orma de

agu'a registrada en el EE/ de pacientes epil0pticos1 es asintom#tico

porue no conlle!a cambios perceptibles en el comportamiento del su'etoLa locali&aci*n de la espiga interictal a$uda a locali&ar la regi*n cerebral

en la cual se originan las con!ulsiones en un paciente determinado La -S

consiste en una gran desporali&acion de la membrana neuronal aunada a

una descarga de potenciales de acci*n En la ma$or parte de las neuronas

corticales, la -S es generada por una gran corriente sin#ptica e"citadora

ue puede intensi)carse por la acti!aci*n de las corrientes intr%nsecas de

la membrana reguladas por el !olta'eLos an#lisis electro)siol*gicos de neuronas indi!iduales durante una crisis

con!ulsi!a parcial muestran ue las neuronas presentan desporali&acion $

potenciales de acci*n de acti!aci*n a (recuencias altas

Carbama&epina, lamotrigina, (enilhidantoina $ acido !alproico inhiben la

acti!aci*n de alta (recuencia a concentraciones ue se sabe son e)caces

para limitar las con!ulsiones en seres humanos La inhibici*n de la

acti!aci*n de alta (recuencia se considera mediada por el decremento dela capacidad de los canales del 2a3 para recuperarse de dicha


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acti!aci*n Esto se reuiere la abertura desencadenada por la

desporali&acion de los canales del 2a3 en la membrana a"ionana de una

neurona para ue se origine un potencial de acci*n, despu0s de su

abertura los canales se cierran de manera espont#nea proceso ue se le

denomina in acti!aci*n

Como la acti!aci*n a una !elocidad ba'a da un tiempo su)ciente para ue

los canales del 2a3 se recuperen de la in acti!aci*n, los canales del 2a3

uedan de nue!o preparados para participar en otro potencial de acci*n

Sin embargo el decremento de la !elocidad de recuperaci*n de los canales

de 2a3 limitar%a la capacidad de una neurona para acti!ar a (recuencias

altas, e(ecto ue tal !e& sea la base de los carbama&epina, lamotrigina,

(enilhidantoina, topiramato, acido !alproico $ &onisamida contra las

con!ulsiones parciales

EPILEPSIAS DE INICIO GENERALIZADO$ CRISIS DE AUSENCIA

A di(erencia de las crisis parciales originadas en regiones circunscritas de

la corte&a cerebral, la de inicio generali&ado se producen se producen en

la acti!aci*n reciproca del talado $ de dicha corte&a

La sincron%a sobresaliente en la aparici*n de las descargas con!ulsi!as

generali&adas en &onas diseminadas de la neocorte&a dio origen a la idea

de ue sincroni&aba estas descargas una estructura situada en el t#lamo,

el tallo ence(#lico +centren c0(alo. o en ambos sitios

Se presto particular atenci*n al talado tras la demostraci*n de ue la

estimulaci*n de ba'a (recuencia de las estructuras tala micas de la l%nea

media desencadenaba ritmos EE/ en la corte&a, seme'antes a las

descargas de ondas en espiga caracter%stica de la crisis de ausencia

Se han dilucidado las propiedades estructurales $ (uncionales del t#lamo $

la neocorte&a ue ocasionan descargas generali&adas de espiga4onda El

signo EE/ de)nitorio de una crisis de ausencia lo son las descargas de

espiga $ ondas generali&adas con una (recuencia de tres por segundo

Estas descargas sincr*nicas bilaterales de espiga $ onda registradas

localmente con electrodos en el t#lamo $ la neocorte&a representan

oscilaciones entre el t#lamo $ la neocorte&a La comparaci*n del EE/ $ de


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los registros intracelulares e"presa ue las espigas del EE/ concurren

con la acti!aci*n de potenciales de acci*n seguidos de la onda lenta con

bloueo prolongado Estos ritmos re!erberantes de ba'a (recuencia son

posibles por una combinaci*n de (actores como cone"iones sin#pticas

e"citadoras reciprocas entre neocorte&a $ t#lamo, lo mismo ue

propiedades intr%nsecas de las neuronas del t#lamo Una propiedad

intr%nseca de las neuronas tala micas ue posee una (unci*n central en la

generaci*n de espigas $ ondas con una (recuencia de 5 h& es una (orma

particular de corriente de Ca regulada por !olta'e, la corriente de umbral

ba'o 2o obstante su peue6o tama6o en la ma$or parte de las neuronas,

en muchas de las del t#lamo la corriente T es de gran amplitud -e hecho

las descargas de potenciales de acci*n de las neuronas tala micas son

mediadas por acti!aci*n de la corriente T Esta corriente cumple una

(unci*n ampli)cadora en las !ariaciones tala micas $ una oscilaci*n es la

espiga $ la onda con una (recuencia de 5 h& de la crisis de ausencia Tiene

importancia ue el mecanismo principal por medio del cual parece actuar

la ma$or parte de los (#rmacos en las crisis de ausencia +acido !alproico.

sea la inhibici*n de la corriente T Por tanto el bloueo de los canales de

iones regulados por !olta'e es un mecanismo (recuente de acci*n de los

anticon!ulsi!os, de los medicamentos contra las con!ulsiones parciales

ue blouean los canales del 2a3 acti!ados por !olta'e, $ de los (#rmacos

contra la crisis de ausencia ue blouean los canales de Ca acti!ados por

!olta'e

%A$2ACOLO&'A ANTIEPILEPTICA

Es un t0rmino ue se re)ere a un (#rmaco, droga u otra sustanciadestinada a combatir, pre!enir o interrumpir las con!ulsiones o losataues epil0pticos Suele llam#rsele antiepil0ptico aunue e"isten otrostipos de con!ulsiones no asociadas a la epilepsia como1 el s%ndromecon!ulsi!o (ebril del ni6o $ las con!ulsiones producidas por la retiradabrusca de t*"icos $ (#rmacos depresores del sistema ner!ioso central, sinembargo estos e!entos no reuieren de un uso regular de un (#rmaco Los

antiepil0pticos se han estado usando en el tratamiento del trastornobipolar, debido a ue act7an como estabili&antes del humor

http://es.wikipedia.org/wiki/F%C3%A1rmacohttp://es.wikipedia.org/wiki/Drogahttp://es.wikipedia.org/wiki/Convulsi%C3%B3nhttp://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Epil%C3%A9ptico&action=edit&redlink=1http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=S%C3%ADndrome_convulsivo_febril&action=edit&redlink=1http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=S%C3%ADndrome_convulsivo_febril&action=edit&redlink=1http://es.wikipedia.org/wiki/T%C3%B3xicohttp://es.wikipedia.org/wiki/Sistema_nervioso_centralhttp://es.wikipedia.org/wiki/Trastorno_bipolarhttp://es.wikipedia.org/wiki/Trastorno_bipolarhttp://es.wikipedia.org/wiki/Drogahttp://es.wikipedia.org/wiki/Convulsi%C3%B3nhttp://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Epil%C3%A9ptico&action=edit&redlink=1http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=S%C3%ADndrome_convulsivo_febril&action=edit&redlink=1http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=S%C3%ADndrome_convulsivo_febril&action=edit&redlink=1http://es.wikipedia.org/wiki/T%C3%B3xicohttp://es.wikipedia.org/wiki/Sistema_nervioso_centralhttp://es.wikipedia.org/wiki/Trastorno_bipolarhttp://es.wikipedia.org/wiki/Trastorno_bipolarhttp://es.wikipedia.org/wiki/F%C3%A1rmaco


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>n importante modo de acción de los antiepilépticos es la de reducir la se:ali!ación repetitivaa través de los canales de sodio, o bien aumentar la eficacia de los canales de cloruro abiertos

por 6*"*. 0uriosamente incluso los fármacos dirigidos a la misma diana farmacológicatienen acciones muy diversas, lo que nos indica que conocemos muy poco de los canalesiónicos, de sus posibilidades terapéuticas y de su situación funcional en una neurona dada. +or

ello es necesario conocer la relación entre genotipo y fenotipo en los enfermos epilépticos y poder predecir cómo act)an los fármacos sobre los canales normales y los canales mutados.El conocimiento de las causas genéticas de la epilepsia y su gran variedad obligan a la

b)squeda de una farmacología lo más adaptada posible, necesitando de una tipificaciónmediante ensayos de genómica y la adecuación del tratamiento mediante farmacogenómica.El descubrimiento de qué tipos muy similares de epilepsias, seg)n sus síntomas, correspondende hecho a una gran variedad de mutaciones en genes no relacionados, da valor a lafarmacología en la que el tratamiento sintomático puede servir para permitir una vida normal,en lo posible, del paciente epiléptico.a comprensión de los mecanismos de la epileptogénesis ha puesto de manifiesto que elconocimiento en profundidad del funcionamiento de los canales iónicos operados por voltaje

o por ligando es esencial para una farmacología con menos efectos secundarios.@e todos modos no se puede olvidar que la potenciación de los mecanismos inhibitorios, através de la sinapsis 6*"*érgica, sigue siendo una parte fundamental de la farmacologíaantiepiléptica. a e&istencia de epilepsias refractarias a todo tratamiento y su relación con

posibles alteraciones del desarrollo del corte& cerebral, así como con anomalías en lostransportadores de la familia *"0, presentes en la barrera hemato;encefálica, indican tambiénlos límites actuales de la farmacología de las crisis convulsivas y las directrices futuras parahacer frente a los nuevos retos 1Vscher, //2.

a descripción de los fármacos más empleados en las epilepsias se reali!ará teniendo encuenta su mecanismo de acción y no su desarrollo histórico. olamente cuando sea relevantese indicará el tipo de epilepsia, seg)n sus síntomas, para la que son empleados. Es importantedestacar que la e&istencia de nuevos fármacos, algunos de ellos introducidos recientemente yque no suponen un avance terapéutico, sino incrementar el coste del tratamiento al estar sometidos todavía a una patente de la industria, así como la situación social y laboral de losenfermos, ha hecho que la 0omisión Europea y los miembros de la iga #nternacional contrala Epilepsia, organi!aran la E>0*E 1European 0oncerted *ction and esearch in Epilepsy2que tiene entre sus objetivos? mejorar la comprensión de la epilepsia, aliviar las consecuenciassociales de la enfermedad, promover el intercambio de conocimiento entre todas lasdisciplinas que dan información sobre el cuidado de los pacientes epilépticos, financiar lainvestigación para desarrollo de fármacos y control de las crisis.

CLASI%ICACI,N DE LOS %7$2ACOS ANTIEPIL6PTICOS1

(: @e acuerdo al sitio de accion.): *nticonvulsivantes clasicos.*: *nticomvulsivantes nuevos.: Btros anticonvulsivantes.

• CLASI%ICACI,N DE LOS %7$2ACOS ANTIEPIL6PTICOS DE ACUE$DO

AL SITIO DE ACCI,N1

o CLASI%ICACION1


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e clasifican de la siguiente manera?

%7$2ACOS ANTIEPIL6PTICOS >UE ACT@AN SO+$E LOSCANALES DE SODIO

os fármacos que act)an sobre los canales de sodio voltaje dependientes tienenacciones muy diversas y son bien conocidos como anestésicos locales,antiarrítmicos y anticonvulsivos, que es la ra!ón de su estudio en este capítulo.Estudios recientes muestran que estos compuestos pueden servir como

poderosos citoprotectores en modelos de isquemia cerebral, hipo&ia, o traumacerebral, por lo que su interés en farmacología ha ido en aumento.

0omo hemos se:alado en el apartado dedicado a la epileptogénesis debida afallos en los canales de sodio voltaje dependientes, es de destacar que e&istenm)ltiples genes de las subunidades de estos canales y que solamente algunosse e&presan en el sistema nervioso central. Entre las subunidades Oque forman

el poro son las 0C-*, 0C/*, 0C


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disponga de fármacos más específicos, aunque para cada tipo de mutacióntendrá que desarrollarse una farmacología diferente.

>na ve! anali!adas las dificultades para desarrollar una farmacologíaindividuali!ada, se comprende más fácilmente que los tratamientos e&istentes

no hagan por el momento diferencias entre los canales de sodio y que duranteel tratamiento con fármacos dirigidos al canal de sodio se puedan producir efectos secundarios m)ltiples no deseados.

SALVADOR

a. Deriva#os #e i#anto;nas.-

>no de los más empleados es la Benili#anto;na Benito;na:5 de hecho esun derivado difenilhidantoína y se le conoce con los nombres comercialesde dilantin y diphenylan. Este fármaco es efica! en todo tipo deconvulsiones parciales y tonicoclónicas, aunque es poco efica! en lasepilepsias generali!adas con crisis de ausencia. a fenilhidantoína fuesinteti!ada en -78, pero hasta -7


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servido de base para el desarrollo de fármacos empleados actualmente en laneuroprotección y en el tratamiento de diversas neuralgias 1p.ej., la deltrigémino2.

a acción anticonvulsivante de la fenilhidantoína se debe a que limita la

frecuencia de potenciales de acción al retrasar la velocidad de recuperaciónde los canales de sodio voltaje dependientes que permanecen inactivos por un periodo de tiempo más prolongado. El compuesto tiene una vida mediade A;/G horas a concentraciones plasmáticas bajas, pero su eliminación noes lineal y dosis elevadas provocan un ac)mulo indeseado por saturaciónde los en!imas del metabolismo, sobre todo del 0H+na ve! administrado

por vía parenteral, las fosfatasas inespecíficas de hígado y eritrocitos lotransforman en fenilhidantoína, en un lapso de tiempo de unos - minutos.E&isten otras hidantoínas con acción anticonvulsivante, aunque menosrelevantes farmacológicamente.

. Deriva#os #e iminoestilenos.-

El más importante de todos ellos es la carama"epina5 conocida comotegretol y carbatrol . u uso se aprueba en -7NG como anticonvulsivo, ydesde -7A para tratar la neuralgia del trigémino. Estructuralmente sereacciona con los antidepresivos tricíclicos. e emplea para el tratamientode las crisis convulsivas tonicoclónicas generali!adas y también de lascrisis parciales. *ct)a sobre los canales de sodio disminuyendo lavelocidad de recuperación, con lo cual limita la eficacia de nuevos

potenciales de acción y su propagación en la membrana neural. Es

metaboli!ada en el hígado por formación de un compuesto derivadoepó&ido y e&cretada conjugada con ácido glucurónico.

El citocromo +G=, que efect)a la etapa o&idativa, es fundamentalmente el0H+nanálogo de la carbama!epina es la o=cara"epina5 conocidocomercialmente como trileptal, se comporta como un profármaco yrequiere su transformación en hígado.

c. Otros mo#ula#ores #el canal #e so#io.-


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En este apartado se incluye la Lamotri!ina5 conocido comercialmentecomo lamictal, es una feniltria!ina que ha sido aceptada como fármacoantiepiléptico en -77G. Es buen inhibidor de las convulsiones motoras yefica! para bloquear la estimulación repetida y sostenida de las neuronasmotoras. u espectro de actividad en los diferentes tipos de epilepsias es

más amplio que los de la fenilhidantoina y carbama!epina.

%7$2ACOS ANTIEPIL6PTICOS >UE ACT@AN SO+$E LOSCANALES DE CALCIO

os canales de calcio tienen una estructura similar a los de sodio, con una gransubunidad central que forma el poro y varias subunidades au&iliares. @e todaslas subunidades e&isten varios genes, lo que origina una gran multiplicidad deformas con propiedades y locali!ación tisular específica, como hemos visto enel apartado dedicado a la epileptogénesis en relación con los canales de calcio.En cerebro son los canales tipo +IR, C y M los que reali!an las tareas más

importantes para controlar la comunicación sináptica. En las epilepsiasfamiliares se han detectado mutaciones hasta el momento en los canales +IR,codificados ambos por la subunidad - como productos alternativos del gen0*0C*-*, pero no en los otros tipos de canales. Esta mutación es la causamás frecuente de las epilepsias en ni:os conocidas como crisis de ausencia.

a posibilidad de inhibir específicamente cada uno de los subtipos de canalesde calcio es algo corriente en farmacología, en primer lugar por las to&inas delos caracoles marinos y otros animales, pero igualmente por la e&istencia de un

poderoso armamento desarrollado por la química orgánica, como son todas lasdihidropiridinas, etc... * pesar de la relevancia de los canales tipo +IR, en lostratamientos actuales de la epilepsia no se emplean fármacos específicos paraeste canal. #déntica situación ocurre con los canales codificados por el gen0*0C*-", que son los denominados tipo C 1neural2, por su papel comodisparadores de la secreción de neurotransmisores en la terminal sináptica.o que resulta curioso, cuando se anali!a, es que la farmacología antiepilépticautili!ada sobre los canales de calcio lo sea sobre los canales tipo M, codificados

por el gen 0*0C*-E. Estos canales median las corrientes de calcio de bajoumbral y son los menos conocidos y peor caracteri!ados, por ser de difícilestudio electrofisiológico. Entre los fármacos empleados están el valproato,eto&usimida y !onisamida.

a. El valproato 1ácido valproico, n;dipropilacético2

0omerciali!ado con diversos nombres, entre ellos depakene, ha sidoaprobado en -7N8 para su uso en humanos. e desarrolló inicialmentecomo inhibidor del en!ima degradativo, la semialdehido succínicodeshidrogenasa, que incorpora el 6*"*, una ve! desaminado, al ciclocítrico, con lo que se pretendía incrementar sus niveles en la terminalsináptica. Co obstante sus efectos a este nivel, sin ser nulos parecen ser escasos. Btros ácidos carbo&ílicos de cadena ramificada parecen tener efectos similares. as acciones farmacológicas del valproato sobre las

crisis de ausencia y las convulsiones parecen ser mediadas a través de lareducción de las corrientes de calcio a través de los canales de bajo umbral,el canal M El compuesto se absorbe con rapide! y se metaboli!a


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fundamentalmente en hígado a través de los citocromos 0H+/07 y0H+/0-7, la vida media es relativamente larga, de casi -= horas.

. Succinimi#as.-

@estaca entre ellas la etosu=imi#a5 conocida comercialmente como zarontín, es un compuesto muy utili!ado para tratar las crisis de ausencia.Btras moléculas análogas son la metsu=imi#a (celontín) y la Bensu=imi#a(milontín), que han dejado de usarse. a etosu&imida reduce las corrientesde calcio de bajo umbral que son mediadas por los canales de tipo M y lafunción la reali!a fundamentalmente en las neuronas talámicas, donde segeneran la mayoría de los ritmos de espigas que pueden alcan!ar el corte&en las epilepsias generali!adas con crisis de ausencia, aunque no esespecialmente efica! para evitar las convulsiones tonicoclónicas. *unque

puede ser hidro&ilado en los microsomas hepáticos, una parte significativadel fármaco se e&creta por orina sin modificar.

c. onisami#a.-

Es un derivado de sulfonamida que ha sido aceptado para tratamiento enhumanos en el a:o /, se comerciali!a con el nombre de zonegrn y seemplea para el tratamiento de las crisis convulsivas parciales. a!onisamida inhibe las corrientes de calcio mediadas por los canales tipo M.Es un fármaco que se absorbe muy bien por vía oral, tiene una vida mediamuy larga, lo que facilita la dosificación oral, además es un fármacorobusto, ya que en un 8P se elimina por orina sin metaboli!ar. Elcompuesto metaboli!ado lo es fundamentalmente en hígado por elcitocromo 0H+UE ACT@AN SO+$E ELSISTE2A &A+A6$&ICO

a farmacología desarrollada para potenciar el sistema 6*"*érgico, que es laneurotransmisión inhibidora por e&celencia en el sistema nervioso central, hacosechado notables é&itos en el tratamiento de la epilepsia. 0on los fármacosque act)an potenciando el sistema 6*"*érgico se pueden hacer dos grandesgrupos seg)n su mecanismo de acción?

(: 9ármacos que incrementan los niveles de 6*"* funcional, tantodentro de la neurona, como en el espacio e&tracelular.

): 9ármacos que potencian la respuesta de los receptores ionotrópicos de6*"*, conocidos como receptores 6*"**.

a. %


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n)mero reducido de neuronas 6*"*érgicas. ea cual sea la situacióngenética de partida y esté o no relacionada con los niveles de 6*"*, estetipo de fármacos tratará de optimi!ar el 6*"* disponible generado por el

propio cerebro del paciente epiléptico. +ara esta optimi!ación se puederalenti!ar la degradación a nivel de la 6*"*;transaminasa, o bien

bloquear el transporte específico de 6*"* a nivel de las terminales presinápticas, inhibiendo el transportador de la membrana plasmática.

%i!ura 0.- 9ármacos antiepilépticos dirigidos al sistema 6*"*érgico. afarmacología antiepiléptica dirigida a potenciar la neurotransmisióninhibitoria mediada por el sistema 6*"*érgico, es la más desarrollada yde la que se conocen mejor las claves de acción. os fármacos son muydiversos, pero pueden agruparse seg)n el lugar y el mecanismo de acción.En primer lugar, el gran grupo de los que act)an como activadoresalostéricos del canal de cloruro, el receptor 6*"**, entre los que destacan

los barbit)ricos y las ben!odia!epinas. Btro gran grupo lo constituyen losinhibidores del en!ima de degradación del 6*"*, la 6*"* transaminasa,destacando entre ellos la vigabatrina, que fue uno de los primeros fármacoscon dise:o racional. Btro modo de aumentar los niveles de 6*"* en lasinapsis es inhibir su transportador de la membrana plasmática, destacandoentre ellos la tiagabina. Btros fármacos tienen acciones menos precisas y

pueden actuar sobre receptores y en!imas, es el caso de la gabapentina y enotro conte&to del topiramato que al parecer act)a sobre los receptores de6*"* y también sobre canales dependientesde voltaje.

. Inii#ores #e &A+A-transaminasa

a 6*"*;transaminasa pertenece a la familia de las ;transaminasas. u


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as utili!adas en el tratamiento de la epilepsia deben de reconocer elsitio de unión "F;tipo #. 0asi todas las ben!odia!epinas tienen

propiedades anticonvulsivas, pero actualmente las más utili!adas son elclona"epan (klonopín) y el clora"epato (tranxene)" @e modo general

todas las ben!odia!epinas se absorben bien por vía oral, se asocian a proteínas plasmáticas y son rápidamente redistribuidas en los tejidosque contienen alto nivel de lípidos, que se convierten en reservorios delfármaco y alargan la vida media.

2) Topiramato (topamax)"#

Es un fármaco antiepiléptico de difícil ubicación, pues sus dianasfarmacológicas se superponen. e han descrito acciones sobre losreceptores 6*"**, aumentando sus corrientes, pero acciones dereducción de la corriente de sodio también están descritas. Miene un

amplio espectro de actividad en los diferentes tipos de epilepsias.

: +aritGricos anticonvulsivos.-

os barbit)ricos se unen a todos los receptores 6*"** sin e&cepción.a historia de los barbit)ricos como anticonvulsivos se remonta a -7--cuando 3auptmann ensaya el efecto del Benoarital (luminal)" Este

barbit)rico, de coste reducido, se sigue usando y es válido para eltratamiento de la mayoría de las convulsiones, siendo muy pocoselectivo. u acción antiepiléptica es reali!ada a concentracionesmucho más bajas de las requeridas para producir hipnosis,lo que lo diferencia de la mayoría de los barbit)ricos, como es el

pentabarbital. e metaboli!a fundamentalmente en hígado por loscitocromos 0H+/07 y 0H+/0-7, siendo además capa! de inducir suscitocromos de degradación junto el 0H+


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comprometida, el empleo de fármacos neuroprotectores puede ser una buenaopción. os fármacos neuroprotectores de que disponemos en la actualidadsiguen la filosofía de los antiepilépticos, y los que más se han desarrollado sonlos que act)an reduciendo las corrientes de entrada de sodio y en algunos casoslas de calcio. os fármacos que bloquean la entrada de sodio a través de los

canales de sodio voltaje dependientes son bien conocidos por sus accionescomo anestésicos locales, antiarrítmicos y anticonvulsivos. Modos ellos, a ladosis adecuada, pueden servir como neuroprotectores y otros muchos se handesarrollado debido al interés del tema 1Maylor y 'eldrum, -77=2. 0itaremos lalidocaína, fenitoína, carbama!epina, lamotrigina, !onisamida, rilu!ol, lifari!inay flunari!ina.

Mambién los activadores de los canales de cloruro, generalmente moduladoresalostéricos positivos de los receptores 6*"*;*, han sido profusamenteempleados, incluyendo la inducción del denominado coma barbit)rico. Btrogrupo de receptores que se han incorporado a la farmacología de

neuroprotectores son los antagonistas del receptor metabotrópico de glutamato,conocido como m6lul. Estos compuestos son capaces de proteger las células

piramidales del corte& y del hipocampo de la deprivación de o&ígeno yglucosa. Estos receptores metabotrópicos de glutamato forman homodímeros ya través de proteínas 6q son capaces de movili!ar calcio después de lahidrólisis de fosfatidilinositol y formación del inositol trifosfato 1+ellegrini;6iampietro, /


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El primer aspecto rese:able es que algunos antiepilépticos son capaces deinducir a nivel del @C* la e&presión de proteínas de la membrana

plasmática conocidas como transportadores *"0 1por las siglas de *M+"inding 0asette2. e han identificado hasta el momento unos


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endotelios vasculares de los capilares y pericitos. +ermiten el paso dehormonas esteroídicas, e incluso de sus derivados conjugados conglucurónico y sulfato. Este transportador es la puerta de entrada ye&pulsión del cerebro de m)ltiples fármacos y la eficacia de algunostratamientos antitumorales se ve seriamente comprometida por los altos

niveles de este transportador que e&cretan el fármaco una ve! que entraen el sistema nervioso. 3ay constancia de que los barbit)ricos y ben!odia!epinas son sus sustratos y también otros muchos compuestosantiepilépticos, aunque por el momento no se han encontradomutaciones en pacientes refractarios al tratamiento antiepiléptico, talve! porque todavía estamos al inicio de este tipo de estudios.+or esta ra!ón la b)squeda de inhibidores que impidan la salida dealgunos fármacos del interior de la célula es uno de los objetivos de lafarmacología en sus aspectos farmacocinéticos. *ctualmente se disponede algunos inhibidores de los transportadores '@- y '+-, entreestos se encuentran algunos compuestos que act)an sobre otras dianas

farmacológicas, pero que podrían utili!arse para este fin, son lossiguientes? algunos bloqueantes de canales de calcio, como elverapamil y similares( también algunos antagonistas de la calmodulina,como la trifluopera!ina. as sustancias rese:adas aquí son más eficacessobre el transportador '@-. os inhibidores del transportador '+-,que son muy interesantes por su importancia en la barrera hemato;encefálica, son escasamente conocidos.

MARILU. 2etaolismo.-Es sin duda a este nivel donde se producen las interacciones más relevantesentre todos los fármacos. $lgunos antiepil%pticos como la carbama!epina,fenitoína y los barbit)ricos 1fenitoína y primidona2 son capaces de inducir la expresi&n de los ' , sobre todo de los0H+-*/, 0H+/07, 0H+/0-7 y0H+


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a caracteri!ación de los isoen!imas que metaboli!an los antiepilépticos,sobre todo a nivel de los 0H+, permite predecir las interaccionesmetabólicas. os 0H+-*/, 0H+/07, 0H+/0-7 y 0H+


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NUE

VOS

ANTIEPIL6PTICOS1 E' ()*$

o amotrigina

o 6abapentina

o Digabatrina

o Miagabina

o Mopiramato

o B&carbamacepina

o evetiracetam

o Fonisamida

o 9elbamato

o 9osfenitoina

o +iracetam

o +rogabina

En investi!acin1

o @e!inamida

o Eterobarb

o 9lunaricina

o orecle!ole

o 'ilacemida

o 'J Y 8-

o Cafimidona

o B6 Y AUI2ICA DE LOS %A$2ACOS ANTICONVULSIVOS1

HIDANTOINAS

o %ENITOINA.-

&$UPO DE %7$2ACO $EP$ESENTANTES NO2+$E CO2E$CIAL

Hi#anto;nas 9enitoína1@ifenilhidantoina2

9enitoína, Epamin, B'3idantoína

+aritGricos 9enobarbital 9enobarbital, usabitalDeo=4aritGricos +rimidona

Iminoestilenos 0arbama!epina 0arbama!epina, 0arbapin,0onvutol, Ceurotol, Megretol

Succinimi#as Etosu&imida

Aci#o valproico *cido valproico Brfiril, Dalcote&, Dalpa5ine

+en"o#iacepinas @ia!epan eposepan, +acitran,Mensopa!, Dalium, Da!en


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Este fármaco es efica! contra todo tipo de convulsiones parciales y tonicoclónicas, pero no contra las crisis de ausencia.a fenitoína ejerce actividad anticonvulsiva sin producir depresión general delC0. * dosis to&icas, puede originar signos e&citadores y a valores letales, cierto

tipo de rigide! de descerebración.El efecto más importante de la fenitoina es su propiedad para modificar el modelode las convulsiones má&imas por electrochoque. a fase tónica característica se

puede abolir por completo, pero qui!ás intensifique y prolongue la fase convulsivaclónica residual. Esta acción modificadora de las convulsiones se observa conmuchos otros anticonvulsivos que tienen eficacia sobre las convulsionestonicoclónicas generali!adas. En contraste la fenitoina no inhibe las convulsionesclónicas evocadas por el pentilentetra!ol.a fenitoina deriva de la unión de la urea con el ácido glicólitico. Esta química yfarmacológicamente relacionada con el fenobarbital, pero con un efecto hipnóticomucho menor.

a fenitoina posee en el carbono = del anillo fenilo dos sustituyentes aromáticosque le confieren una potente actividad anticonvulsiva sobre el gran mal.

+A$+ITU$ICOS1

o %ENO+A$+ITAL.-

Este fue el primer anitconvulsivo orgánico efica!. Miene to&icidad relativamente baja, es barato y se conserva como uno de los fármacos más eficaces y de mayor

uso con esta finalidad.a mayor parte de los barbit)ricos posee propiedades anticonvulsivas. inembargo, la capacidad de algunos de tales compuestos, como el fenobarbital, paraejercer acción anticonvulsiva má&ima a dosis inferiores a las requeridas para lahipnosis, es lo que determina su actividad química como anticonvulsivo. Elfenobarbital es activo en la mayor parte de las pruebas anticonvulsivas enanimales, pero es relativamente no selectivo. #nhibe la e&tensión tónica de loscuatros traseros en los modelos de electrochoque má&imo, de convulsionescrónicas evocadas por el pentilentetra!ol y de convulsiones por activacióninducida.

DESO?I+A$+IT@$ICOS

o P$I2ODINA.-

Esta es efica! contra las crisis parciales y tonicoclonicas.

a primidona puede considerarse un congenere del fenobarbital en el cual elo&ígeno carbonilo de la mitad urea se encuentra sustituido por dos átomos dehidrogeno.

a primidona es similar al fenobarbital en muchos efectos anticonvulsivos de

laboratorio, pero es mucho menos potente que este fármaco para antagoni!ar lasconvulsiones inducidas por el pentilenotetra!ol.


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os efectos anticonvulsivos de la primidona se atribuyen tanto al fármaco como asus metabolitos activos, principalmente el fenobarbital.

I2INOESTIL+ENOS1

o CA$+A2AEPINA.-

Esta se aprobó inicialmente en estados unidos como anticonvulsivo en -7NG. e hautili!ado desde el decenio de -7A para tratar la neuralgia del trigémino. En laactualidad, se considera un medicamento primario para la terapéutica de lasconvulsiones parciales y tonicoclonicas.

@esde el punto de vista químico, la carbama!epina se relaciona con losantidepresivos tricíclicos. Es un derivado del iminoestilbeno, con un grupocarbamilo en la posición cinco( esta mitad es esencial para la actividadanticonvulsiva potente.

*unque en animales y seres humanos, los efectos de la carbama!epina sonsimilares en muchos sentidos a los de la fenilhidantoina, ambos fármacos difierenen varios aspectos potencialmente importantes. e ha encontrado que lacarbama!epina genera reacciones terapéuticas en pacientes maniaco depresivos,entre ellos algunos en los que es inefica! el carbono de litio. 'as a)n, tiene efectosantidiuréticos que en ocasiones conllevan reducción de las concentraciones dehormonas antidiurética 1*@32 en plasma.

Co se conocen con claridad los mecanismos de tales efectos de la carbama!epina.

o O?CA$+AEPINA.-

Este fármaco es un análogo ceto de la carbama!epina. En seres humanos, lao&carba!epina funciona como un profármaco, por cuanto se convierte casi deinmediato en su principal metabolito activo, un derivado -;monohidro&i que seinactiva por conjugación con glucorónido, y se elimina por medio de e&creciónrenal. u mecanismo de acción es similar a la carbama!epina.

a o&carba!epina es un inductor de en!imas menos potente que la carbama!epina,y la sustitución de carbama!epina por o&carba!epina se relaciona con aumento de

las concentraciones de fenilhidantoína y ácido valproico, probablemente debido ala inducción reducida de en!imas hepáticas. a o&corba!epina no induce en!imashepáticas que participan en su degradación. *unque este )ltimo fármaco no parecereducir el efecto anticoagulante de la Uarfarina, induce a la 0H+


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as succinimidas se obtuvieron a partir de la b)squeda sistemática demedicamentos eficaces menos tó&icos que las o&a!olidindionas para el tratamientode las crisis de ausencia. a etosu&imida es un compuesto primario para tratar estetipo de epilepsia.

a relación entre estructura y actividad de las succinimidas concuerda con las deotras clases de anticonvulsivos. a metsu&imida y la fensu&imida tienensustitutivos fenilo y son más activas contra las convulsiones má&imas por electrochoque. Cinguno de estos fármacos es de uso frecuente en ola actualidad.

SOTELOo

o 7CIDO VALP$OICOo

En -7N8, se aprobó es uso del ácido valproico en estados unidos. us propiedadesanticonvulsivas se descubrieron por casualidad, cuando este medicamento seempleo como vehículo de otros compuestos que se estaban investigando en cuantoa actividad anticonvulsiva.

El ácido valproico es un ácido carbo&ílico de cadena ramificada simple.

Btros ácidos carbo&ílicos de cadena ramificada tienen potencias semejantes a lasdel ácido valproico para antagoni!ar las convulsiones inducidas por

pentilentetra!o. in embargo, al aumentar a nueve el n)mero de átomos decarbono, se obtienen propiedades sedantes notables. os ácidos de cadena rectatienen poca o ninguna actividad. a amina primaria del ácido valproico es unasdos veces más potente que el compuesto original.

+ENODIAEPINAS.-

a principal aplicación clínica de las ben!odia!epinas se refiere a sus efectos sedantesy ansiolíticos. En el presente capítulo se limita de modo primordial al modo de sutratamiento de las epilepsias. on michas las ben!odia!epinas con propiedadesanticonvulsivas amplias, pero sólo el clona!epan y el clora!epato se han aprobado en

estados unidos para el tratamiento a largo pla!o de algunos tipos de convulsiones.

@ia!epam y lora!epan tienen funciones claramente definidas. En animales es muchomás relevante la prevención de las convulsiones inducidas por pentilentetra!ol por las

ben!odia!epinas, que su modificación en cuanto al modelo convulsivo má&imo por electrochoque. El clona!epam es e&traordinariamente potente para antagoni!ar losefectos del pentilentetra!ol, pero carece casi de acción en las convulsiones inducidas

por el electrochoque má&imo. as ben!odia!epinas, entre ellas clona!epam, suprimenla amp

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