Dědičnost

Mikroevoluce a makroevoluce 2014

Obsah

Materielní podstata dědičnosti Různá pojetí genu Geny a znaky (pleiotropie a interakce) Dominance a epistáze Genetické zákony Dědivost Epigenetická informace

Obsah

Materielní podstata dědičnosti Různá pojetí genu Geny a znaky (pleiotropie a interakce) Dominance a epistáze Genetické zákony Dědivost Epigenetická informace

D

P P

PP

P P

D

D

D R

R

R

RC

C G

G

A

AT

U

5’ 3’

5’3’

D

P P

PP

P P

D

D

D D

D

D

DC

C G

G

A

AT

T

5’ 3’

5’3’

DNA DNA-RNA

Genetická informace – návod na ontogenezi

Evoluční paměť druhu (populace)

DNA

pre mRNA

mRNA

pre protein

Protein

glykoprotein

protein 3D

protein - oligomer

transkripce

sestřih

translace

sestřih proteinů

vytváření terciální struktury

modifikace proteinů

oligomerizace

cistron 1 cistron 2

98% transkriptů netranslatováno třetina genetich chorob způsobena ovlivněním splicingu

Obsah

Materielní podstata dědičnosti Různá pojetí genu Geny a znaky (pleiotropie a interakce) Dominance a epistáze Genetické zákony Dědivost Epigenetická informace

Gen

Základní jednotkou genetické informace je gen

Gen – forma znaku, rozdíl, ztráta funkce Evoluční gen – kterýkoli úsek DNA, který

by mohl kompetovat s jiným úsekem o zastoupení v budoucím genofondu (G.C. Williams 1966)

Gen jako cistron, úskalí z hlediska evoluce

a)

b)

Cis-trans test

Gen

Základní jednotkou genetické informace je gen

Gen – forma znaku, rozdíl, ztráta funkce Gen jako cistron, úskalí z hlediska evoluce

Rekombinace uvnitř genu Regulační oblasti (šimpanz jako 99% člověk)

Obsah

Materielní podstata dědičnosti Různá pojetí genu Geny a znaky (pleiotropie a interakce) Dominance a epistáze Genetické zákony Dědivost Epigenetická informace

Složitost vztahu gen-znak

Gen 1

Gen 2

Gen 3

Gen 4

Znak 1

Znak 2

Znak 3

Znak 4

Gen 1

Gen 2

Gen 3

Gen 4

Znak 1

Znak 2

Znak 3

Znak 4

EPISTÁZE PLEIOTROPIE

Redundance (haploidní kvasinka jen 1100 z 6200 ztrátových mutací letálních)

Obsah

Materielní podstata dědičnosti Různá pojetí genu Geny a znaky (pleiotropie a interakce) Dominance a epistáze Genetické zákony Dědivost Epigenetická informace

Dominance-recesivita

Interakce alel stejného lokusu Vliv na průběh selekce

recesivní

dominantní

semidominantní

0,5

1,0

500 1000čas (generační doby)

frek

venc

e al

ely

Dominance-recesivita

Interakce alel stejného lokusu Vliv na průběh selekce Recesivita ztrátových mutací

robusticita metabolických drah regulační geny

Dominance ve vztazích starých alel a nových mutací Haldaneovo síto (znevýhodnění recesivních mutací) modifikátory dominance

Epistáze

projev alely ovlivněn (podmíněn) vlivem alely jiného lokusu

Gen 1

Gen 2

Gen 3

Gen 4

Znak 1

Znak 2

Znak 3

Znak 4

Gen 1

Gen 2

Gen 3

Gen 4

Znak 1

Znak 2

Znak 3

Znak 4

pleiotropie

epistáze

Kontextově podmíněné projevy genů

Gen 1

Gen 2

Gen 3

Gen 4

Znak 1

Znak 2

Znak 3

Znak 4

Gen 1

Gen 2

Gen 3

Gen 4

Znak 1

Znak 2

Znak 3

Znak 4

Kontextově podmíněné projevy genů

epistázepleiotropie

Epistáze projev alely ovlivněn (podmíněn) vlivem alely

jiného lokusu, magnitudová x směrová (16%) epistáze

Positivní epistáze – antagonistické vlivy škodlivých mutací a synergetické vlivy užitečných mutací (opak – negativní epistáze)

hlavní efekty genů a genové interakce (problém s experimentálním studiem)

vliv epistáze na účinnost selekce

Obsah

Materielní podstata dědičnosti Různá pojetí genu Geny a znaky (pleiotropie a interakce) Dominance a epistáze Genetické zákony Dědivost Epigenetická informace

Genetika –věda o dědění znaků

Mendelismus – původně spíše antidarwinistický

Řešení problému měkké dědičnosti (H.Ch. Fleeming Jenkin)

Mendlovy zákony

zákon segregace: dvě alely kteréhokoliv genu přítomné u rodičovského jedince se v každé generaci rozcházejí do nezávislých gamet, aniž by došlo k jejich změně a tedy aniž by se navzájem nějak ovlivnily

zákon nezávislé kombinovatelnosti vloh: jednotlivé dvojice alel různých genů rozcházejí do gamet nezávisle jedna na druhé a způsob distribuce jedné dvojice alel

tedy nijak neovlivní způsob distribuce dvojice jiné.

Nezávislá kombinovatelnost vloh

a1a1b1b1 a1a2b1b1 a2a2b1b1

a1a1b1b2 a1a2b1b2 a2a2b1b2

a1a1b2b2 a1a2b2b2 a2a2b2b2

Geny vázané na pohlavní chromosomy

XY XX XY XX

XY XX XY XX XY XX XY XX

Geny vázané na pohlavní chromosomy rozdíly v efektivní velikosti populace (pravděpodobnost

fixace různých typů mutací) absence rekombinace a evoluční (genetické) svezení

se (polymorfismus) celkově různá doba v genomech samců a samic –

hájení zájmů vlastního pohlaví pohlavní rozdíly v genové dózi X-chromosom 1098

genů, 99 proteinů exprim. ve varlatech. Imprinting genů exprimovaných v mozku

výsledek – mnoho genů pro genetické choroby (u člověka 307 z 3199 známých, přitom zde jen 4% genů).

Cytoplasmatická dědičnost

Genomy organel (mitochondrií a plastidů) vnitrobuněčné konflikty (absence meiozy) odpovědnost za řadu genetických poruch

Dědičnost buněčných struktur (membrány, jejich receptorová výbava, cytoskelet, enzymatická výbava, regulační sítě genové exprese) = epigenetická dědičnost

Genetická vazba

Omezuje platnost zákona nezávislé kombinovatelnosti vloh

zpomaluje ustanovování Hardy-Weinbergovy rovnováhy

morgan (1 % rekombinací)

p q

q2p2

2pq

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 120

0,05

0,10

vaze

bná

nero

vnov

áha

(d)

0,20

0,25

čas (počet generací)

c = 0,05

c = 0,1

c = 0,2

c = 0,3

c = 0,5

0,15

c –pravděpodobnost rekombinace v úseku mezi sledovanými geny

d = (fn1 fn2) – (fr1 fr2)

Genetická vazba

Omezuje platnost zákona nezávislé kombinovatelnosti vloh

zpomaluje ustanovování Hardy-Weinbergovy rovnováhy

zpomaluje odpověď na selekci vytváří předpoklad vzniku supergenů

mimeze (Heliconius numata) selekční plató, genetická homeostáze

Genetická homeostáze

t1

Genetická vazba

Omezuje platnost zákona nezávislé kombinovatelnosti vloh

zpomaluje ustanovování Hardy-Weinbergovy rovnováhy

zpomaluje odpověď na selekci vytváří předpoklad vzniku supergenů

mimeze selekční plató, genetická homeostáze

inverze a selekce na úrovni pregerminálních buněk

Obsah

Materielní podstata dědičnosti Různá pojetí genu Geny a znaky (pleiotropie a interakce) Dominance a epistáze Genetické zákony Dědivost Epigenetická informace

Dědivost

Většina znaků podmíněna velkým počtem genů (QTL). Schizofrenie – 7855 genů, naprostá většina má malý efekt O.R.<1,2

Dědivost znaku vyjadřuje podíl jeho geneticky podmíněné variability na celkové, tedy i prostředím podmíněné variabilitě v tomto znaku

dědivost v úzkém slova smyslu (h2) – aditivní dědivost (dominance, epistáze, interakce jednotlivých složek)

a

b

c

velikost znaku u rodiče

velik

ost

znak

u u

poto

mka

Odhad dědivosti na základě korelace vlastností rodičů a potomků

Odhad dědivosti na základě korelace vlastností rodičů a potomků

Francis Galton, zákon regrese k průměru

velikost znaku u rodiče

velik

ost

znak

u u

poto

mka

Odhad dědivosti na základě odpovědi na selekci

S –selekční diferenciál

R –selekční odpověď

h2 = R/S

R

S

Generace 1

Generace 2

Dědivost různých kategorií znaků

Vyšší dědivost mají znaky podmíněné menším počtem genů

Vyšší dědivost mají znaky pouze nepřímo spjaté s biologickou zdatností jedince (se schopností podléhat evoluci je to opačně)

Vyšší dědičnost naměříme za kontrolovaných podmínek

Vyšší dědivost naměříme u znaků přesněji měřitelných (morfologie x chování)

Problémy s měřením dědičnosti Změna dědičnosti v čase (selekční plató, interakce s

prostředím – 1.5 mil. Švédů vzestup dědivosti BMI o 4% za 32 let)

sdílení prostředí sourozenci sdílení genetického pozadí rozdíly ve výsledcích získaných oběma metodami Široké 95% intervaly spolehlivosti, například 4800 jedinců je

třeba aby pokrývaly pouze 0,25 intervalu mezi 0 a 1. (Obvykle pokrývají celý interval…)

Vztah mezi dědivostí a schopností podléhat evoluci je dosti volný, vhodnější by bylo standardizovat průměrem než celkovou variabilitou

Chybějící dědivost BMI dedivost 60% ale celogenomové SNP studie našly

geny vysvětlujícíé pouze 17 % Multigenové nemoci – schizofrenie silně dědičná, přesto

nejsilnější „gen pro schizofrenii má OR asi 1,2 Důvody – epistáze, vzácné alely ve vzájemně

zastupitelných lokusech? Metoda detekce – pravděpodobnost zachycení je

úměrná druhé mocnině velikosti efektu vynásobené frekvenci alely v populaci

Nereprodukovatelnost výsledků na jiných populacích (jiné vzácné alely)

Schopností podléhat evoluci

V mnoha znacích kontinuální evoluční změna, viz. brojleři 1957-2001

V některých žádná změna rekordy v chrtích či koňských dostizích se nezměnily za posledních 50 let. Změna téměř vždy provázena poklesem fitness a viability

Stáří 43, 57, 71, 85 dnů2001

1957

Utajená genetická variabilita

vývojová kanalizace geny modifikátory (stabilizující selekce) pufrování mutací – HSP SOS mutace, HSP90 (maturace regulač. proteinů)

rozviklaná dědičnost genetická asimilace (Conrad Hal Wadington,

fenokopie)

Maskování mutace díky působení modifikátorových genů

Utajená genetická variabilita

vývojová kanalizace geny modifikátory (stabilizující selekce) pufrování mutací – HSP SOS mutace, HSP90 (více funkcí, Piwi-

interagující RNA – aktivita transposomů) rozviklaná dědičnost

Vliv vegetativní hybridizace na genotyp ?

Utajená genetická variabilita

vývojová kanalizace geny modifikátory (stabilizující selekce) pufrování mutací – HSP SOS mutace, HSP90 rozviklaná dědičnost genetická asimilace (Conrad Hal

Wadington, fenokopie)

Mutace crossveinless u D. melanogaster

Genetická asimilace u D. melanogaster

Obsah

Materielní podstata dědičnosti Různá pojetí genu Geny a znaky (pleiotropie a interakce) Dominance a epistáze Genetické zákony Dědivost Epigenetická informace

Epigenetická informace

Genetická informace a aparát pro její interpretaci – změna znaku může mít původ v modifikaci obojího

Evoluční význam epigenetické informace možnost reakce na vlivy prostředí problém s dědivostí (někdy naopak výhoda) priony, regulační sítě

Význam epigenetické informace v ontogenezi

replikace

metylacehemimetylovanýchpozic

původní stav

metylovaná DNA

metyláza

Mechanismus dědičnosti metylace

Předávání znaků z generaci na generaci Vyznívání epigenetických změn během několika

generací Rostliny (len, lnice – metylace a umlčení genu

cycloidea, 250 let) živočichové (perloočky – kaprovité ryby, 2 generace) U rostlin častější – chybí fáze demytylace

Předávání znaků z generaci na generaci u člověka

Děti narozené za války podvyživovaným ženám byly menší a i jejich děti měly nižší porodní váhy.

Vnoučata dobře za mlada vyživovaných osob měla větší riziko úmrtí na cukrovku, potomci osob co zažily hladomor měli menší riziko oběhových onemocnění (potvrzeno v pokusech na krysách)

Paramutabilita – předání modifikovaného stavu z alely na alelu v rámci lokusu (obdoba genové konverze)

Genomový imprinting Zápas mezi pohlavími – geny naprogramovány aby

hájily zájmy původního nositele

♂ ♀

♂ ♀

♀

♀

♂

♂

demetylace DNA

metylace DNA

Poruchy související s imprintingem u člověka

Beckwith-Wiedemann syndrom

IGF2 (insulinu podobný růstový faktor 2) z otcovského chromosomu 11 – o 50% větší porodní váha. Opak: Silver-Russellův syndrom 1/100 000 osob.

Poruchy související s imprintingem u člověka Angelmanův syndrom (pravé obrázky) – absence

mateřské kopie části chromosomu 15 Prader-Williho syndrom (levé obrázky) (novorozenci a

kojenci podváha, později obezita – absence otcovsky imprintovaných genů. Geny od více migrujícího pohlaví s větším rozptylem v počtu potomků – v dospělosti altruismus.

Poruchy související s imprintingem u člověka

Angelmanův syndrom – absence mateřské kopie části chromosomu 15 x Prader-Williho syndrom

Beckwith-Wiedemann syndrom IGF2 – z otcovského chromosomu 11

Turnerův syndrom 1/2000 – XO poruchy v sociální inteligenci když chromosom X od matky (75-80% případů)

Shrnutí

Dědičnost je nezbytným předpokladem biologické evoluce

V evoluci hraje ústřední roli kumulace genetické a epigenetické informace

Pojetí genu v evoluční a molekulární biologii Rozdíl mezi tvrdou a měkkou dědičností Význam dědivosti a způsoby jejího měření Význam epigenetické informace

A to je konec…