MNOHOČETNÝ MYELOM – CO NOVÉHO V POSLEDNÍM PŮLSTOLETÍ Z POHLEDU FNO ?
V. Ščudla, J. Bačovský, M. Vytřasová, J. Minařík
Postupný rozvoj
• diagnostických metod• prognostických ukazatelů• stážovacích systémů• léčebných postupů
I. interní klinika < 1988 Ústav patologieIII. interní klinika > 1988 Odd. klin. imunologieHOK OKB
Radiologická klinikaKNMOnkologická klinika
Olomouc/XI/2004
ve FN Olomouc
MNOHOČETNÝ MYELOM
MM – klonální, nekontrolovaná proliferace a akumulace neoplasticky transformovaných el. B-buněčné linie/plazmocytů (CD138+) provázená produkcí M-proteinu („paraproteinu“) prokazatelného v séru nebo v moči a projevy orgánové dysfunkce „CRABI“
CRABI
MM
NEOBYČEJNÁ HETEROGENITA
Klinický obraz
Léčebná odezva
KR-PR-NR
Trvání OR stabilní -
„plateau“ fáze
Prognóza nemoci
„EFS-OS“
ODLIŠNÉ BIOLOGICKÉ VLASTNOSTI NÁDOR. TKÁNĚ – MIKRO/MAKROPROSTŘEDÍ
TERAPEUTICKÝ „TERČ“
My.bb. „Mikroprostředí“ KD „Interakce“ My.bb vs organismus
Proliferace/Apo Rezistence
Migrace EC-matrix
Bb.stromatu
OSB/OSK cytokiny
CAM
Imunol.funkce
…….
MM – MORFOLOGIE
skore KF:<1,3 : M – 21 měsíců>1,3 : M – 33 měsíců
MM – VZTAH SKORE KF K PROGNÓZE (OS)
B. Wiedermann, A. Špidlová, 1979 J. Bačovský et al., 1992
MM – HODNOCENÍ NCA S POMOCÍ ELMI
R.Koďousek, V. Kamarád et al., 1979
NPA-1 NPA-2 NPA-3
MM – STUPEŇ JÁDRO-PLAZMOVÉ ASYNCHRONIE (NPA)
R. Koďousek, V. Kamarád et al., 1979
MM – VZTAH NPA K PROGNÓZE
V. Ščudla, J. Dušek et al., 1984
MM – GARETTŮV INDEX
L. Hanzlíková et al., 1988
PLANIMETRIE MYELOMOVÝCH BUNĚK
MM-lymfoplasmocyt. typ, vysoký N/C index
MM-nápadná anisocytóza, dvě linie – „LP“ a „obří“ My.bb.
MM-střední velikost, malá anisocytóza
MM-velké bb. s malými pyknotickými jádry, bohatá cytoplasma
MM-obří elementy, velká jádra, nízký N/C poměr
Ščudla V., 1982
PLANIMETRIE MYELOMOVÝCH BUNĚK histogram, vztah k OS
(n-208, 1959-1982)
Rozložení dle NC/indexu a velikosti My.bb. („malé, střední, velké“)
Korelační diagram (Pearson) – vztah mezi velikostí My.bb. a celkovým přežitím (OS)
žijící
zemřelí
Ščudla V., 1982
MM – KLASICKÁ CYTOGENETIKA
M. Jarošová et al., 1989
M. Jarošová, V. Ščudla et al., 1989
MM – VZTAH CHROMOZOMÁLNÍCH ZMĚN KE STÁDIU A AKTIVITĚ NEMOCI
V. Ščudla, M. Jarošová et al., 1989
V. Ščudla, M. Jarošová et al., 1989
Ag – NOR – My. bb.
• Ag - NOR My. bb. (typ I – III)
• Počet NOR / 1 buňku
• Velikost NOR
metoda dle Platona a Crockera (AgNO3)
(obraz metabol.aktivity jadérka), bb.růstu,
„marker“ proliferace)
Dušek J., Ščudla V., 1989
MM – MOLEKULÁRNÍ CYTOGENETIKA (I)
DEAC FITC SO TR CyTM5# Ex 426nm/
Em 480nmEx 495nm/ Em 521nm
Ex 559nm/ Em 588nm
Ex 595nm/ Em 615nm
Ex 649nm/ Em 670nm
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
X
Y
5 fluorochromua jejich
kombinace
- DEAC- FITC- SO- TR- Cy5
Kombinacní barvení
Mnohobarevná FISH – M-FISH Mnohobarevná FISH – M-FISH
M. Jarošová, M Holzerová et al., 2003
MM – MOLEKULÁRNÍ CYTOGENETIKA (II)
LSI IgH Dual Color (14q32)Vysis
8
20
15 17
9
22 20
520
5
101520
2530
3540
karyotyp delece RB1 translokaceIgH
CGH
změnaprokázána
změnaneprokázána
nehodnotitelné
pacienti s přestav bou genu IgH
68%
19%13%
translokace IgH delece IgH delece 3´oblasti Ig
Výsledky vyšetření pacientů s MM(n-37)
K. Chludová, M. Jarošová et al., 2004
INDEX PARAPROTEINU (San Miguel, 1989)(n-54)
PI=MIG (g/dl)
BMPC (%)(MIG/1%Pb)
Pos.korelace:PI vs. S-B2M, S-kreat., S-alb., Hb, Pb (%), OS
T. Papajík, V.Ščudla et al., 1994
MM – Brd Urd LI – VZTAH K AKTIVITĚ NEMOCI
V. Ščudla, A. Špidlová et al., 1994
MM – PROLIFERACE (PI/CD138) A APOTÓZY (AI/CD138)
Annexin V FITC (%)
Pro
pidi
umio
did
B1: 0,5% B2: 1,2% B3: 96,7% B4: 1,7%
AI/CD138
B1: 0,3% B2: 2,2% B3: 74,1% B4: 23,3%
Pro
pidi
umio
did
Annexin V FITC (%)
PI/CD138
S-fáze (%) (PI/CD138)
Mean G1 = 235.0 CV G1 = 3.5 % G1 = 97.0 Mean G2 = 449.6 CV G2 = 3.7 % G2 = 0.1
% S = 3.0G2/G1 = 1.93 Chi Sq. = 4.6 Cell No. = 4255
M. Ordeltová, 1996
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
Medián PC-PI (%) Medián PC-AI (%)
PC-P
I (Pr
opid
ium
–jo
dido
výin
dex
/ CD
138
My.
bb.)
PC-A
I (A
nnex
inV
/ FI
TCin
dex
/ CD
138
My.
bb.)
MGNV a MM – VZÁJEMNÝ VZTAH INDEXŮ PROLIFERACE A APOPTÓZY (n-197, 2000 – 2002)
D-MM
MGNV
St.MM
Dg. MMPr. MM
Akt. MM
D-MM
MGNV
St.MM
Dg. MM
Pr. MM
Akt. MM
Akt. MM, n-57Stab. MM, n-43Průb. MM, n-64
Dg. MM, n-82MGNV, n-30D - MM, n-21
(%) (%)
3,2
4,8
10,8
1,7
2,1
9,1
Hypotéza: inverzního - recipročního vztahu indexů proliferace a apoptózy plazmatických buněk u MGNV a MM. V. Ščudla, M. Ordeltová et al., 2003
MM – KINETICKÉ UKAZATELE A PROGNÓZA
V. Ščudla, J. Minařík, 2004
KT
log rank test: p = 0,0005 [měsíce]
806040200
Cum
Sur
viva
l[%
]
100
80
60
40
20
0
PC-PI/CD138
< 2,8
≥ 2,8
Mediány: 13 měsíců42 měsíců
KT
log rank test: p = 0,012 [mesíce]
706050403020100C
um S
urvi
val
[%]
100
80
60
40
20
0M 16 mesícu
KT
log rank test: p = 0,012 [mesíce]
706050403020100C
um S
urvi
val
[%]
100
80
60
40
20
0
KT
log rank test: p = 0,012 [měsíce]
706050403020100C
um S
urvi
val
[%]
100
80
60
40
20
0M 16 měsíců
PC-AI/CD138
≥ 4.0
< 4,0
Apoptotický indexPropidium-jodidový index
Grafické znázornění síly a typu statistické významnosti vazeb mezi sledovanými znaky
MONOKLONÁLNÍ GAMAPATIE (n-56)
Z. Kolář et al., 2001
S-Beta2 microglobulin (REA)
Ščudla V. et al., 1989
MKN – PATOGENEZA
KOST
↑ OSTEORESORPCE ↑
↑ OKL ↑ ↓ OSTEOFORMACE ↓
RANKL/OPG
„OIF“:
IL-13, INF-γTGF-β
Inhibitory OKL:
IL-1, IL-6/6R, TNF-αTGF- α/β, M-CSF, HGFIL-3,11,17onkostatin Msyndecan-1MMP-2,3,8,9,13
My./OKLklička↑PI/↓AI(IL-6,osteop.)AKTIVITAMM
„OAF“:
↓ OBLMIP/1α/β
Str.bb./mikropr.KDCAM
Str.bb./mikropr.KDCAM
MY.bb.
DKK1 inhibitor
M-CSF,TGF-β
V. Ščudla, J. Bačovský et al., 2004
MM – OSTEODENZITOMETRIE
MM- zmeny BMD v závislosti na lécbe(n-66)
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
L-páter * celý skelet HKK
S+BA+BS+NA+N
P = 0.002
M. Vytřasová, 2001
Hodnocení: BMD g/cm2
T - skoreZ - skore
MM vs. RTG – postižení páteře
J. Nekula, V. Ščudla et al., 1997 M. Vytřasová, V. Vavrdová et al., 2000
MR vs. RTG - postižení pátere:91%
55% 56%49%
30%
0%
20%
0%
83%
4%
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%
100%
pozitivnínález
kompreseobr.tel
stenózapáter.kan.
extramed.šírení
ložiska
MR
RTG
M. Vytrasová, V. Vavrdová et al., 2000
MR vs. RTG - postižení pátere:91%
55% 56%49%
30%
0%
20%
0%
83%
4%
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%
100%
pozitivnínález
kompreseobr.tel
stenózapáter.kan.
extramed.šírení
ložiska
MR
RTG
M. Vytrasová, V. Vavrdová et al., 2000
99mTc-MIBI -před léčbou
Post Ant
MM – 99mTc – MIBI - SCINITIGRAFIE
• Zjištění aktivity a rozsahu lézí• Záchyt solitárních nebo fokálních lézí
zvláště u nesekrečního MM• Dif dg. mezi MM a MGUS• Alternativní možnost sledování aktivity a
rozsahu onemocnění myelomem po APSCT
• Prediktivní význam, • indikováno u rtg negativních bolestivých
lézí
Význam 99mTc - MIBI - scintigrafie u MM
J. Bačovský, M. Mysliveček et al., 2001
Bence-Jones
0,1
1
10
100
1000
0,1 1 10 100 1000SVŘ - KAPPA
SVŘ
-LA
MB
DA
Aktivní n-8Stabilní n-5
MGUSn-54
0,1
1
10
100
1000
0,1 1 10 100 1000SVŘ - Kappa (mg/l)
SVŘ
-Lam
bda
(mg/
l)
MM n-116
0,1
1
10
100
1000
10000
0,1 1 10 100 1000 10000
SVŘ - KAPPA
SVŘ
-LA
MB
DA
Stabilní n-56Aktivní n-60
0,1
1
10
100
1000
0,1 1 10 100 1000SVŘ - KAPPA (mg/l)
SVŘ
-LA
MB
DA
(mg/
l)
AL solit. (n-4)
AL gen. (n-5)
MW (n-8)
Sol.plasmocytom(n-8)
Ostatní MG
MM – S-VLŘ U MONOKLONÁLNÍCH GAMAPATIÍ
V. Ščudla, P. Scheiderka, F. Kouřil, J Minařík et al., 2004
MM – SROVNÁNÍ MEDIÁNŮ CELKOVÉHO PŘEŽITÍ DLE STÁDIÍ 1 - 3(n: 60-229), KT - Olomouc 1991 - 2002
D-S SM OL BA HU IPI IPI(Greipp)
1D-S SM OL BA HU IPI IPI(Greipp)
2D-S SM OL BA HU IPI IPI(Greipp)
3
Stádium
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
1811
1112
28
29
47
3224
2965
44
62
90
7686
??
OS (měsíce)D-S Durie– SalmonSM San MiguelOL Olomouc
BA BatailleHU HusseinIPI InternationalPrognosticIndex
D-S SM OL BA HU IPI IPI(Greipp)
1D-S SM OL BA HU IPI IPI(Greipp)
2D-S SM OL BA HU IPI IPI(Greipp)
30 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
1811
1112
28
29
47
3224
2965
44
62
90
7686
??
OS (měsíce)D-S – SalmonSM San MiguelOL Olomouc
BA BatailleHU HusseinIPI InternationalPrognosticIndex
88
31
22
V. Ščudla et al., 2002
MM – LÉČEBNÉ POSTUPY 1963-2003 VE FNO
KONV.CHEMOTERAPIE □ NOVÉ LÉKY1963 - 1975 2003• MP, CP • Thal-Dex1976 - 1995 • C-Thal-Dex• VMP+VMCP • Bortezomib (Velcade) • VCAP, VBAP• VBMCP (M2-protokol) □ JINÉ• VAD (event. VAMP, NOP, Cy-VAD) Aktinoterapie
• ložiskováNOVÁ LÉČ.STRATEGIE • „hemi-body“1996 – 2002 Chirurgická léčba• HD-M + ASCT • neurochirurgie
- INF-α, INF/Dex • ortopedie• CIDEX, HD-Dex
□ PODPŮRNÁ LÉČBA
V. Ščudla et al.,2003
p=0,0000 [months]
20016012080400
Cum
Sur
viva
l[%
]
100
80
60
40
20
0
1995-2003HD-Th+ASCT
1996-2000CT / HD-Th + ASCT
1976-1995
1963-1975
1959-1963
CT (VMP,VMCP,VBMCP,VAD)(n-295, M-39)
MP, CP(n-67, M-19)
(n-146, M-x)
(n- -
„Symptomatic therapy“(n-22, M-8)
OS – 1959 - 2000
p=0,0000 [měsíce ]
20016012080400
Cum
Sur
viva
l[%
]
100
80
60
40
20
0
1995-200HD-Th+ASCT
1996-2000CT / HD-Th + ASCT
1976-1995
1963-1975
1959-1963
CT (VMP,VMCP,VBMCP,VAD)(n-295, M-39)
MP, CP(n-67, M-19)
(n-146, M-x)
(n-68, M-67)
„Symptomatic therapy“(n-22, M-8)
OS – 1959 - 2003(n-562, Olomouc)
V. Ščudla, J. Bačovský, K. Indrák, E. Faber, 2003
91
48
57
36
34
30
25
12
0
0% 20% 40% 60% 80% 100%
HD-Th + ASCT
CT
1996-2000:CT / HD-Th + ASCT
1991-95 (CT)
1980-90 (CT)
1981-85 (CT)
1976-80 (CT)
1963-75 (MP, CP)
1959-63 (Sympt. th.)
– 562 )
91
48
57
36
34
30
25
12
0
0% 20% 40% 60% 80% 100%
HD-Th + ASCT
CT
1996-2000:CT / HD-Th + ASCT
1991-95 (CT)
1980-90 (CT)
1981-85 (CT)
1976-80 (CT)
1963-75 (MP, CP)
1959-63 (Sympt. th.)
5 - leté přežívání ( n – 562 )
91
48
57
36
34
30
25
12
0
0% 20% 40% 60% 80% 100%
HD-Th + ASCT
CT
1996-2000:CT / HD-Th + ASCT
1991-95 (CT)
1980-90 (CT)
1981-85 (CT)
1976-80 (CT)
1963-75 (MP, CP)
1959-63 (Sympt. th.)
– 562 )
91
48
57
36
34
30
25
12
0
0% 20% 40% 60% 80% 100%
HD-Th + ASCT
CT
1996-2000:CT / HD-Th + ASCT
1991-95 (CT)
1980-90 (CT)
1981-85 (CT)
1976-80 (CT)
1963-75 (MP, CP)
1959-63 (Sympt. th.)
5 - leté přežívání ( n – 562 )
MM – VÝSLEDKY LÉČBY (OS) 1959-2000
1996-2000
n-110 60 65 6560 n-31 N-96
24%
10%
23% 23% 20%
71%
36%
0%
10%
20%
30%40%
50%60%
70%80%
90%
100%
1976-1980
1981-1985
1986-1990
1991-1995
1996-2000
1996-2000
1996-2000
n-110 60 65 6560 n-31 N-96
remise: <25% M-proteinu)
VÝSK
YT R
EMIS
E(%
)
1996-2000
n-110 60 65 6560 n-31 N-96
24%
10%
23% 23% 20%
71%
36%
0%
10%
20%
30%40%
50%60%
70%80%
90%
100%
1976-1980
1981-1985
1986-1990
1991-1995
1996-2000
1996-2000
1996-2000
Konvenční léčba
n-110 60 65 6560 n-31 N-96
remise: <25% M-proteinu)
VÝSK
YT R
EMIS
E
Léčebna odezva
V. Ščudla, K. Indrák, E. Faber et al., 1995
Léčebná odezva(remise:<25% M-proteinu)
5 – leté přežívání(n – 562)
HD-Th+ ASCT
+ KT
MM – REZISTENCE: BORTEZOMIB
VELCADE –kasuistika č.2:
58,8 60,3
2,4
9,7
20
30
13,6
0,9
26,4
33,4 34
47,6
1,6 00
10
20
30
40
50
60
70
9/01 5/02 3/03 7/03 3/04 5/04 9/04
%Pl.Bb.MIG
Velcade1.ASCT 2.ASCT CIDEX
VELCADE –kasuistika č.3:
3233,4
2,0
11,2
6
16,3
0,4 0
8,87,7
23,221,7
2,4
8,9
0
5
10
15
20
25
30
35
9/98 4/99 3/01 10/01 12/03 7/04 9/04
%Pl.Bb.MIG
Velcade1.ASCT 2.ASCTThalidomid
MM – STRATIFIKACE INDUKČNÍ LÉČBY(Olomouc 2002)
< 65 (70) let
HD-Th+T-AKB
INF-α INF-α / Dex
60 – 75 (70) let
„GOOD RISK“ „POOR RISK“
(DS, PC-LI / APO, PF)
M2(VBMPC) VAD, Cy-VAD event. modif.
ID – M + T-AKB
> 75 (70) let
„GOOD RISK“ „POOR RISK“
MP
M-DexM2(VBMPC) VAD, CIDEx
Remise
V. Ščudla, 2000
