Regulace glykémie

Tereza Ulmannová

Glykémie je regulována ve velmi těsném rozmezí 3-8 mmol/l během dne

Referenční hladiny glykémie (pro ilustraci) 4,4-6,1 mmol/l v kapilární krvi 3,9-5,5 mmol/l v žilní krvi 4,2-6,4 mmol/l v plazmě

Základní palivo x nebezpečná molekula

Glukóza v krevním oběhu

Játra - Glykogenolýza

glukoneogeneze

StřevoGlukóza z potravy(SLGT-1, GLUT-2,

GLUT-5)

SvalyTuková tkáň

(GLUT-4)

MozekErytrocyty(GLUT-1)

inzulín

Pankreas – β buňky(GLUT-2)

Regulace glykémie

Hormonální Autoregulace (hyperglykémie, hypoglykémie)

Nervové vlivy (glukózové senzory – játra- parasympatikus, hypotalamus) – parasympatikus hypoglykemizuje, sympatikus hyperglykemizuje

Glukózové transportéry

• GLUT1 (erytrocyty, CNS, svaly, placenta, colon): bazální vychytávání glukosy (gly 5 – 7 mmol/l)

• GLUT2 (játra, ledviny, střevo, β-buňky): senzor glukosy v β-buňkách, transport ven ze střevních a renálních buněk (7 – 20mmol/l)

• GLUT3 (CNS, placenta, ledviny...): bazální vychytávání glukosy (1,6mmol/l)

• GLUT4 (svaly, srdce, tuková tkáň): 5 mmol/l, koncentrace transportéru regulována inzulíne

• GLUT5 (jejunum): absorpce potravy

Uvolňování glukózy

• Pouze játra a ledviny • Normální podmínky – zcela převažují játra• Dlouhotrvající hladovění – vzrůstá podíl

ledvin• Fosforylace glukózy brání jejímu uvolnění z

buňky• Pouze buňky jater a ledvin jsou schopné

odstranit fosfát (glukóza-6-fosfatáza)

Mozek

• 120 g glukosa/den = 60-70% celkového denního metabolismu glukosy

• Mastné kyseliny nepřestupují hematoencefalickou bariéru

• V době hladovění náhradní zdroj energie - ketolátky (acetoacetát, hydroxybutyrát)

Svaly

• Uvolňují AMK – slouží jako substrát pro glukoneogenezi

• V klidu svaly zpracovávají hlavně MK• Glukóza z oběhu a svalového glykogenu -

rychlý zdroj energie

Ledviny a glukóza

• SGLT (Sodium-dependent glucose cotransporters nebo sodium-glucose linked transporter )

• Proximální tubulus (též v tenkém střevě)• Na+/K+ ATPasová pumpa na basolaterální membraně proximálního

tubulu použije ATP k přenesení 3 Na+ z buňky proximálního tubulu do krve výměnou za 2 K+ vytvoří se gradient Na+ energie je využita SLGT k transportu glukózy proti jejímu koncentračnímu spádu (symport se sodíkem)

• Glukózový práh – při jeho přestoupení (nasycení všech SLGT) – glykosurie (cca 10mmol/l)

Dle: Renal sodium–glucose transport: role in diabetes mellitus and potential clinical implications

George L Bakris, Vivian A Fonseca, Kumar Sharma and Ernest M Wright

Symport Na+ a glukózy

Epiteliální buňka proximálního tubulu

Glomerulární filtrát

krev

Hormonální regulace

• Inzulín• Somatostatin

• Glukagon (játra)

• Adrenalin (játra, tuková tkáň, ledviny)

• Kortizol (sval)

• ACTH• Růstový hormon (tuková tkáň)

• Thyroxin

Inzulín• Peptidový hormon• -buňky pankreatu• Uvolňování stimulováno zvýšenou hladinou glukózy (ale i dalších

nutrientů)• Pre-proinzulín proinzulín inzulín + C-peptid• C-peptid slouží pro sledování produkce inzulínu• Degradace – játra a ledviny• Cílové orgány – svaly a tuková tkáň• Translokace GLUT4 do buněčné membrány• Dlouhodobé působení inzulínu způsobuje snížení citlivosti a

downregulaci receptorů na buněčném povrchu• Obecně v tkáních – zvýšení růstu buněk

Sekrece inzulínu

Bazální Stimulovaná

cefalická fáze – CNS

gastrointestinální - mediátory enteroinzulární osy

substrátové – vzestup nutrientů v plazmě

Uvolňování inzulínu z -buňky pankreatu

GLUT 2 projde glukóza

ATP Uzavře ATP

senzitivní K+ kanál

Depolarizace otevře Ca2+ kanál

Uvolnění inzulínu z buňky

Dle: Riken Research 2009

GLUT2

ATP senzitivní K+ kanál

ATP

x

depolarizace

Působení inzulínu

• Inzulín účinkuje přes inzulínový receptor (transmembránová tyrozinkináza)

• Klíčovým momentem postreceptorových událostí je translokace glukózového transportéru GLUT4 do membrány buněk insulinsenzitivních tkání

inzulínglukóza

PI-3-kinázamitogen aktivující

proteinkináza

GLUT 4

syntéza lipogeneze proteosyntéza růstová glykogenu aktivita exprese genů

METABOLICKÉ ÚČINKY

α

β tyrozinkináza

inzulínový receptor

inzulínový receptorový substrát 1 - 3

účinky inzulínu Schéma Dr.Piťhové

Inzulin senzitivní tkáně

• Sval• Tuková tkáň• Játra• Střevo

Inzulin insenzitivní tkáně

• CNS• Krevní elementy• Varlata

Játra a inzulín

• Inzulín stimuluje syntézu glykogenu a inhibuje jeho rozklad

• Stimuluje glykolýzu a inhibuje glukoneogenezi

• Stimulace syntézy lipidů a proteinů• Snížení ketogeneze

Svaly a inzulín• Stimuluje příjem AMK a syntézu proteinů• Snížený katabolismus proteinů• Snížené uvolňování glukoneogenetických

AMK• Stimuluje přijem glukózy a přestavbu na

glykogen• Cvičení - zvýšení senzitivity na inzulín

Tuková tkáň a inzulín

• Zvýšený vstup glukózy• Zvýšení lipoproteinové lipázy – uvolňování

volných MK z cirkulujících lipoproteinů• Stimulace syntézy glycerolfosfátu nutného

pro syntézu triacylglycerolů z glukózy• Zvýšená syntéza MK• Aktivace lipoprotein-lipasy• Inhibice hormon-senzitivní lipázy

Glukagon

• -buňky pankreatu • Sekrece blokována hyperglykémií a zároveň

inzulínem• Stimulován nízkou hladinou glukózy v plazmě,

katecholaminy, glukokortikoidy a neurogenní signály (adrenergní, cholinergní i peptidergní)

• Hlavní efekt v játrech – stimulace příjmu AMK, glukoneogeneze, uvolňování glukózy, ketogeneze; inhibice glykolýzy a syntézy MK

• Silný stimulátor sekrece inzulínu

Somatostatin

• -buňky pankreatu• Parakrinní regulace uvolňování inzulínu• Brání příliš prudkému nárůstu glukózy v krvi• Inhibitor absorpce ve střevě

Katecholaminy (adrenalin, noradrenalin, dopamin)

• mobilizace energetických zásob během stresu

• glykogenolýza (játra, sval), lipolýza (tuková tkáň)

• feochromocytom → hyperglykemie, glykosurie,zvýšení metabolismu

Růstový hormon

• Smyslem jeho působení je šetřit glukózu pro rostoucí tkáň

• antiinzulinový efekt, snižuje vazbu inzulinu,• snižuje počet inzulinových receptorů, snižuje utilizaci

glukózy (inhibuje fosforylaci)

• → glykogenolýza (játra), lipolýza

(25% nemocných s tumorem hypofýzy má diabetes mellitus; akromegalie)

Glukokortikoidy

• proteokatabolismus (inhibice proteosyntézy)

• zvyšuje glukoneogenezi v játrech• lipolýza • snižuje periferní utilizaci glukózy• snižuje afinitu inzulinových receptorů• Dlouhodobější efekt• Steroidní diabetes (Cushingův syndrom, při léčbě steroidy)

Thyroidní hormony

• Zvyšují resorpci glukózy ve střevě• Zvyšují glukoneogenezi a glykogenolýzu –

více volné glukózy pro zrychlující metabolizmus

• Zvyšují vychytávání glukózy buňkami

Poruchy glykémie

• Glykémie pod 3,3 mmol/l = hypoglykémie• Lačná glykémie• ≤ 5.6 mmol/l = NORMA• 5.7 – 6.9 mmol/l = zvýšená lačná glykémie• ≥ 7.0 mmol/l = DIABETES (hrozí rozvoj

mikrovaskulárních komplikací)

• lačná 2 hodiny po 75g glukózy glykémie• ≤ 5.5mmol/l 7.8 mmol/l NORMA• 7.8 – 11.1 mmol/l zhoršená glukózová tolerance• ≥ 7.8mmol/l > 11.1 mmol/l

Hypoglykémie• Glukóza je hlavní zdroj energie pro mozek (náhradní

zdroj energie při delším hladovění jsou ketolátky) – může dojít až k nevratnému poškození mozku

• Důležitý je i subjektivní pocit pacienta• Zásoba glykogenu v játrech a ve svalech, ale ne v

mozku• Nejčastěji se jedná o komplikaci léčby diabetu,

hyperinsulinismus, vrozená vada metabolismu, otravy (alkohol), dlouhé hladovění (výrazná delší fyzická zátěž), poruchy metabolismu spojené s infekcí nebo orgánovým selháním

Adrenalin - příznaky aktivace kontraregulace• Třes, nervozita, úzkost• Palpitace, tachykardie• pocení• bledost, chlad• mydriasa• paresthesie

Glukagon – příznaky aktivace kontraregulace• hlad• nausea, zvracení• bolest hlavy

Neuroglykopenie• abnormální uvažování• dysphorie• změny osobnosti, emoční labilita• apatie, letargie• zmatenost• rozmazané nebo dvojité vidění • setřelá řeč• ataxie, porucha rovnováhy• bolest hlavy• stupor, koma• křeče

Hyperglykémie

• Chronická – glukóza je reaktivní molekula – tvorba volných radikálů; glykace proteinů (AGE) – poškození funkce proteinů, chronický zánět

• mikroangiopatické komplikace – nefropatie, retinopatie, neuropatie (sy. Diabetické nohy)

• makroangiopatické komplikace – akcelerace aterosklerózy - riziko infarktu, cevní mozkové příhody….

Akutní a chronická hyperglykémie - příznaky

• Polyfagie• Polydipsie • Polyurie• Vyčerpání• Koma

Ztráta hmotnostiŠpatné hojení ranOpakované infekce

Diabetes mellitus

• Zvýšená hladina glykémie (na lačno, po jídle)• Narušení celého metabolizmu – hlavně lipidového• V ČR je léčeno víc než 800 000 diabetiků, z toho víc

než 55 000 DM1• Velmi výrazný nárůst – jeden ze zásadních

problémů moderní medicíny (celosvětově víc než 360 000 000 diabetiků)

Nedostatečný účinek inzulínu ovlivní metabolismus

• cukrů – hyperglykémie• tuků – lipolýza, ↑ TG, ↑ VMK, ↓ HDL• bílkovin – proteolýza, degradace

bílkovin• minerálů – resorpce natria v ledvinách,

metabolismu kalcia

DM1• Autoimunitní onemocnění• Polygenní oemocnění + výrazný vliv exogenních faktorů • Destrukce β buněk pankreatu• Po zničení cca 80% β buněk dojde k manifestaci

onemocnění• Absolutní nedostatek inzulínu• Glukóza se nemůže dostat do buněk- buňky hladoví

(svaly, tuková tkáň) a naopak v krvi stoupá hladina glykémie= příznaky hyperglykémie + rozvoj ketoacidózy – ketoacidotické koma – ohrožení života

• Léčba - inzulín• Často v dětství nebo mládí (nová diagnosa není

vyloučena ani ve stáří)

DM2• Vznik stále není uspokojivě vysvětlen• Podíl inzulinrezistence (normální plazmatické hladiny inzulínu –

nedostatečná biologická odpověď v organismu )• Hyperinzulinismus• Postupné vyčerpání β buněk• Velký podíl genetických faktorů, ve většině případů zásadním

způsobem ovlivnitelný životním stylem• Většinou ve vyšším věku (s nárůstem obezity v populaci nelze

vyloučit ani v dětství)• Většinou spojen s obezitou• Může dlouho unikat diagnoze• Relativní nedostatek inzulínu (inzulinrezistence) – rozvoj

hyperglykémie (nějaká glukóza však do buněk prostupuje a většinou tedy nedochází k dramatické ketoacidoze) – dominují hyperosmolární příznaky – hyperosmolární kóma

Ostatní typy diabetu

• GDM – gestační diabetes

• MODY – monogenní typy diabetu (mírné – MODY2- glukokinázový diabetes,až velmi těžké formy diabetu – např. MODY3 – diabety transkripčních faktorů)

• Steroidní diabetes• Sekundární diabetes

Diabetes v těhotenství

Hrozí embryopatie a fetopatie Glukóza – teratogenní účinky

(zvyšuje se riziko vrozených vad….srůst dolních končetin – prakticky jen u diabetu – i tak raritně)

Nadbytek glukózy – zvýšení produkce inzulínu plodem – hyperplazie β buněk plodu – po narození hrozí hypoglykémie a tím poškození mozku

Novorozenci jsou často makrosomičtí (insulin podporuje růst plodu) – placenta nemusí zvládat velké nároky – hrozí úmrtí plodu

Děkuji za pozornost