Toxikologie – nauka o jedech

Oměj vlčí morAconitum lycoctonum

Bolehlav plamatýConium maculatum

Tis červenýTaxus baccata

Definice jedu

Laik: Jed je látka, jež může způsobit otravu.

Paracelsus (1537): Všechny látky jsou jedy; toliko dávka je příčinou, že látka přestává být jedem.

Druckrey (1957) : Nevratnost účinku činí z látky jed.

Zákonodárce: Jedy jsou takové látky, které způsobují otravu i v jednorázových malých i opakovaných dávkách a jsou uvedeny v seznamech jedů.

Účinek – výsledek interakce živé hmoty a látky

• látka – fyzikálněchemické vlastnosti, funkční skupiny, těkavost, ...

• expozice – dávka, hladina v prostředí, trvání kontaktu, způsob resorpce, ...

• organismus – individuální, zděděné a získané vlastnosti, druh, pohlaví, věk, zdravotní stav, ...

• další okolnosti

akutní• otrava následuje bezprostředně po masivní expozici• akutní toxicita vyjadřována jako smrtelná dávka – LD50

chronický• expozice nízkým dávkám po dlouhou dobu• příznaky akutního a chronického účinku nebývají shodné

pozdní• dlouhá doba latence, chronické působení chemikálie nemusí

existovat• karcinogeny a mutageny – projevy se mohou vyskytnout až

za několik let po expozici, která může být i akutní

Typy účinků

Závislost velikosti účinku na dávce

Mechanismus účinku

1. Látky dráždící sliznice a kůži – místní účinek• kyseliny, zásady, oxidanty – poleptání• aldehydy, alkylační a acylační činidla – reakce s

proteiny

2. Narkoticky účinné látky – celkové působení• těkavá rozpouštědla – benzin, benzen, toluen,

CCl4, C2Cl4, inhalační anestetika• rozpouštění v membránách, brzdí přenos

nervového vzruchu, potlačení aktivity nervové soustavy

3. Látky inhibující transport kyslíku a elektronů• interakce s vazebným místem hemoglobinu pro O2 – CO,

NO• látky měnící hemoglobin na methemoglobin (hemiglobin)

–oxidace Fe2+ na Fe3+ - dusitany, chlorečnany, nitrobenzen, anilin

• inhibice cytochromoxidasu – HCN, H2S

4. Látky inhibující enzymy• ionty těžkých kovů Pb2+, Hg2+, Cd2+, AsO3

3-, alkylační činidla – reakce s –SH a –NH2 skupinami enzymů

• Pb2+ - porfobilinogensyntetasu• analogy substrátu – kyselina fluorooctová – inhibice

akonitasy• organofosfáty a karbamáty – inhibice

acetylcholinesterasy

5. Látky indukující tvorbu enzymů• PCB, PAH, dioxiny – indukce syntesy cytochromů P-450

endoplasmatického retikula v játrech

6. Látky účinkující alkylačním a arylačním mechanismem

• alkylace dusíkatých bází NA – mají mutagenní a karcinogenní účinky

• dimethylsulfát, diazomethan, ethylenoxid, methyljodid, dimethylnitrosamin

• látky s dvojnou vazbou účinkují až po biotransformaci na epoxidy

7. Látky vyvolávající tvorbu radikálů a lipoperoxidaci• CCl4, O3, halogenuhlovodíky, benzopyren, ...• inaktivace bílkovin, lipoperoxidace polyenových

mastných kyselin – vydechování ethanu a pentanu

8. Látky s mutagenním a karcinogenním účinkem

mutageny – vyvolávají změnu genetické informace• mutace zárodečných buněk – přenos poškození do další

generace• mutace somatických buněk – rakovinové bujení

karcinogeny – tvorba neoplazma benignímaligní – metastáze

• dlouhá doba latence chemických karcinogenů – 10 a více let

• 80 – 90% karcinogenů jsou zároveň mutageny – oba účinky se doprovázejí

CCH

N

HN O

CH3

O

CCH

N

HN O

CH3

O

dimer thyminu

cytosin

N

N

NH2

HO

N

N

OH

HO

uracil

N

NNH

N

NH2

adenin

N

NNH

N

OH

inosin

Chemické karcinogeny

• 1915 – japonští patologové Yamagawa a Ichikawa – kožní nádory u zvířat po aplikaci uhelného dehtu

• organické látky – polycyklické aromatické sloučeniny, aromatické aminy, chlorované binenyly, azosločeniny, epoxidy, aflatoxiny, nitrosoaminy, ...

• anorganické látky – arsen, chrom (VI), kadmium, nikl

• kovové a polymerní implantáty – tenké vrstvy, vlákna, prášky – několik m– porozita, tloušťka, drsnost povrchu– asbestová vlákna

Mechanismy působení chemických karcinogenů

• výzkum probíhá již 60 let od zjištění karcinogenního působení PAH z uhelného dehtu, nutnost pokračování

• základní princip – karcinogen se kovalentně váže na biologickou makromolekulu – DNA, protein, fosfolipid, ...

• v některých případech vytváří kovalentní vazbu produkt biotrasformace primárního karcinogenu

• prokarcinogen (mateřský karcinogen) – meziprodukty – koncový karcinogen

Aflatoxin B1

(CH3)2N-NO

CH2CHCl

N

NNH

N

OH

H2N

guanin

N

NN

N

OH

H2N

CH3

7-methylguanin

N

NN

N

OH

H2N

CH2CH2OH

7-hydroxyethylguaninO

OO

O

O

OCH3

N

N

N

N

OH

H2N

OH

aflatoxin B1 - guanin adukt

O

N

NNH

N

NH

ethenoadenin

N

NNH

N

NH2

adenin

O

OO

O

O

O CH3

Aflatoxin B1

O

OO

O

O

O CH3

Aflatoxin B1- 2,3 epoxid

O

Benzo(a)pyren Benzo(a)pyren-7,8 epoxid

O

Benzo(a)pyren-7,8 diol-9,10 epoxidOH

HO

O

Polycyklické aromatické uhlovodíky – PAH

• nerozpustné ve vodě, sublimují• nedokonalé spalování uhlíkatých látek – hlavní zdroj

znečištění, kouření • surovina pro výrobu barviv a léčiv – z černouhelného

dehtu• páry dráždí oči a kůži, působí na ledviny a játra, snížení

plodnosti a vývojové vady• u 15 PAH prokázána kancerogenita • benzopyreny – cigaretový kouř, spalování uhlí,

výfukové plyny – zachycování prachových částic v plicích – rakovina plic, též příjem zažívacím traktem, kontakt s kůží

Dibenz(a,h)antracen Dibenz(a,c)antracen

CH3

CH3

7,12-dimethylbenz(a)antracen

Benzo(a)pyren Benzo(e)pyren

Polychlorované dibenzodioxiny a furany – PCDD/F

• laicky – dioxiny• pevné látky, nepatrně rozpustné ve vodě, sorbují se na kal a

plankton, • vysoce stabilní – rozklad pomocí UV, hromadí se v tukové

tkáni, možnost zakoncentrování v potravním řetězci• PDDC/F nemají praktické využití a nebyly záměrně

průmyslově vyráběny, vedlejší produkty chemických výrob (pesticidy) a během spalování v procesech v kouřových plynech

• toxické jen se současnou substitucí v polohách 2,3,7 a 8 – nejtoxičtější 2,3,7,8- tetrachlordibenzodioxin TeCDD – na něj se ostatní přepočítávají

• poškození jater a dalších orgánů, specifické kožní onemocnění – chlorakne, karcinogeny a teratogeny

• nebezpečí při zkrmování kontaminovaných rostlin hospodářskými zvířaty – ryby, hovězí maso, vejce, mléko

O

O

dibenzodioxin

O

OCl

Cl

Cl

Cl

2,3,7,8-tetrachlodibenzodioxin

O

Cl

Cl

Cl

Cl

2,3,7,8-tetrachlordibenzofuranO

dibenzofuranCl

Cl

ClCl

Cl

polychlorované binenyly

Polychlorované bifenyly - PCB

• vyráběny od 1929 v USA, v 70.letech výroba zastavena

• chladící náplně v transformátorech a kondenzátorech, hydraulické kapaliny, nátěrové hmoty

• podobné účinky jako dioxiny – chlorakne, poškození jater, reprodrodukce, kancerogeny

• znečištění prostředí – úniky z transformátorů • zakoncentrování v životním prostředí: půda –

voda – plakton – ryby – nejvýznamější zdroj PCB