v praxi 5/2014 ortopedie, revmatologie · Souhrn Frei R. Viskosuplementace v léčbě...

www.farmakoterapievpraxi.com

3 Viskosuplementace v léčbě osteoartrózy MUDr. Robert Frei

7 Prevence a léčba digitálních ulcerací bosentanem MUDr. David Suchý, Ph.D.

11 Strategie dlouhodobé léčby etanerceptem u pacienta s juvenilní idiopatickou artritidou MUDr. Andrea Pavelková

16 Dlouhodobá léčba psoriatické artritidy infliximabem MUDr. Jiří Štolfa

v praxiortopedie, revmatologie5/2014

vydavatel Farmakon Press, spol. s r.o.

Václavská 12

120 00 Praha 2

tel.: 211 152 606

fax: 227 077 295

šéfredaktor MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D.

zástupkyně

šéfredaktora Mgr. Kateřina Daňhová

obchodní ředitelka Bc. Petra Hakavcová

redakční rada MUDr. David Doležil, Ph.D.

Prof. MUDr. Robert Hatala, Ph.D., FESC, FACC

MUDr. Stanislav Konštacký, CSc.

Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc.

MUDr. Radek Litvik

Prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc.

MUDr. Norbert Pauk, Ph.D.

Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc.

Prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., FESC

Prof. MUDr. Jaromír Švestka, DrSc.

Prof. MUDr. Jan Švihovec, DrSc.

Prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc.

Prof. MUDr. Jiří Widimský, jr., CSc.

MUDr. Libor Zámečník

odborná redakce Mgr. Kateřina Daňhová, [email protected]

MUDr. Jana Fabiánová

MUDr. Jiří Slíva, Ph.D.

jazyková redakce Mgr. Eva Kolenčíková

marketing Bc. Petra Hakavcová, [email protected]

a inzerce mobil: 602 283 088

Mgr. Eva Procházková, [email protected]

grafická úprava Věra Horáčková, [email protected]

Eva Jirková

ročník 3 2014

registrace MK ČR E 15849

ISSN 1801-1209

copyright © 2014 Farmakon Press, spol. s r.o.

5/2014

Články publikované v tomto časopise reprezentují názor autora či autorů. Jakákoli část obsahu časopisu nesmí být kopírována nebo rozmnožována s cílem dalšího rozšiřování jakýmkoli způsobem a v jakékoli formě bez souhlasu Farmakon Press, spol. s r.o. Redakce nezodpovídá za obsah inzerce a reklamy.

v praxi



Souhrn

Frei R. Viskosuplementace v léčbě osteoartrózy. Farmakoterapie v praxi 2014;3(5):3–6.

Osteoartróza (artróza, osteoarthritis) je nejčastějším onemocněním kloubů, jímž trpí miliony lidí na celém světě. Může postihnout dle etiologie primárně či sekundárně kterýkoliv kloub, nejčastěji se vyskytuje v nosných klou-bech, tj. v kolenních a kyčelních kloubech, dále v drobných kloubech rukou, nohou či v oblasti páteře. Toto onemocně-ní progreduje v čase, pacientovi přináší omezení hybnosti kloubu (kloubů) a bolesti spojené s pohybem, následně i klidové. V současné době neexistuje kauzální léčba, může-me však terapeuticky zpomalit rozvoj onemocnění a zlepšit funkčnost kloubů. Symptomatologické ovlivnění osteoar-trózy spočívá v souboru opatření, od nefarmakologického působení v rámci rehabilitace, edukační činnosti spojené s ovlivněním patologických vzorců chování (obezita, mechanické přetěžování kloubů), přes farmakologické ovlivnění algických a zánětlivých projevů, chondroprotektiv-ní působení až k viskosuplementaci, tedy intraartikulární aplikaci kyseliny hyaluronové – biopolysacharidu, který zlepšuje reologické vlastnosti artrotických kloubů.

Klíčová slova

osteoartróza, léčba, viskosuplementace, kyselina hyaluronová

Summary

Frei R. Viscosupplementation in the treatment of osteoarthritis. Farmakoterapie v praxi 2014;3(5):3–6.

Osteoarthritis is the most common disorder affecting joints causing suffering to millions of people worldwide. According to its aetiology, it can primarily or secondarily affect any joint, but is most commonly seen in weight-bearing joints, i.e. knee and hip joints, further the small joints in the hands, feet or in the spine. This disorder is progressive over time and affected patients suffer from restricted joint mobility and pain, associated with movement, following movement, or at rest. There is no current causal treatment, but we can intervene therapeutically to slow down the development of the disease and improve joint function. Symptomatic modification of osteoarthritis includes the use of a set of measures, from non-pharmacological effects as part of physiotherapy, education targeting activities related to pathological behaviour patterns (obesity, mechanical joint overload), over pharmacological effects on the

manifestations in terms of pain and inflammation, chondroprotective action, to viscosupplementation, that is intraarticular application of hyaluronic acid – a biopoly-saccharide improving rheological properties of joints affected with osteoarthritis.

Key words

osteoarthritis, treatment, viscosupplementation, hyaluronic acid

Úvod

Osteoartróza je nejčastějším degenerativním kloubním onemocněním. V inciciální fázi dochází k postižení kloubní chrupavky, jejímu postupnému úbytku, s progresí onemoc-nění se objevují změny i v přilehlých kostních epifýzách. Jelikož se jedná o komplexní poškození kloubů, bývají po-stiženy kolemkloubní vazy, kloubní pouzdro, kde dochází ke zbytnění, snížení elasticity a kalcifikacím. Zhoršuje se bolest, je omezena pohyblivost a vznikají deformity kloubu.

Pacienti s artrózou nosných kloubů, drobných kloubů rukou a kloubů páteře tvoří v ambulanci praktického léka-ře až tři čtvrtiny všech nemocných s pohybovými obtížemi. Výskyt artrózy narůstá s věkem, častější je u žen. Samotné vnímání bolesti při shodných projevech osteoartrózy, např. při rtg verifikaci, je interindividuální, zdaleka ne všichni, kdo mají pozitivní nález na rentgenogramu, mají i klinické obtíže.

Etiologie osteoartrózy, její příznaky a projevy

Etiologie osteoartrózy není zcela známá, jedná se o slo-žité interakce vzájemně propojených mechanických, biolo-gických, biochemických a enzymových zpětnovazebných smyček. V artroticky postiženém kloubu se mění vnitřní prostředí, zejména v důsledku enzymatických procesů, které způsobují poruchu integrity chrupavky a její postupný úbytek. Klesá obsah proteoglykanů v intercelulární matrix. Nedochází však pouze ke změnám na kloubní chrupavce, respektive těmto změnám předchází omezení protektivního působení kyseliny hyaluronové (HA). V synoviální tekutině po 20. roce života klesá počet interakcí HA, rozpadem dlou-hých řetězců se zmenšuje její molekulová hmotnost a zvýše-ní počtu molekul v kloubu vede na základě osmotického gradientu ke zvýšení náplně kloubu, avšak již neplnohodnot-nou synoviální tekutinou s nižší viskozitou i elasticitou.

3v praxi

MUDr. Robert Frei ❙ Centrum pohybové medicíny, Praha

Viskosuplementace v léčbě osteoartrózy

V důsledku snížení kloubní chrupavky, zvýšené tvorby osteofytů na okraji kloubních ploch a vzniku pseudocyst v zátěžových zónách kloubů dochází k biomechanickým změnám ve struktuře subchondrální kosti a ovlivnění afe-rentních kostních receptorů. Výsledkem je bolestivá de-strukce kloubu s omezením jeho funkčnosti.

Bolest kloubu bývá obvykle prvním symptomem, se kte-rým pacient přichází. Jelikož kloubní chrupavka nemá re-ceptory bolesti, je tato počáteční bolest způsobena jinými intra- či extraartikulárními strukturami. Bolesti jsou intermi-tentní, ponámahové, později i noční, klidové. S progresí choroby se postupně snižuje kloubní pohyblivost, vyvíjejí se kontraktury, může se objevit palpační bolestivost a kloubní drásoty. Pokud se vytvoří markantní deformita kloubu, do-chází ke zhoršení stability kloubu, často až k subluxačnímu postavení s kompletní změnou pohybových vzorů a po-stupnou destrukcí i kloubů v návazných etážích. Průběh artrózy bývá provázen synovitidami kloubu, které zhoršují objektivní známky i subjektivní obtíže pacienta.

Dle etiologie lze osteoartrózu rozdělit na primární (idio-patickou) a sekundární, kdy je znám příčinný faktor nebo chorobný stav.

Léčba osteoartrózy

Léčebné ovlivnění osteoartrózy musí být vždy komplex-ní, tedy zahrnovat prostředky nefarmakologické i prostřed-ky farmakologické.

Do rozsáhlé skupiny nefarmakologického ovlivnění os-teoartrózy patří zejména režimová opatření – odlehčování kloubu, přiměřené zatěžování a odpočinek, snížení nadvá-hy, chůze s oporou, využívání ortéz a bandáží. Dále se provádí cílená rehabilitace, která vede ke zlepšení hybnosti kloubů, ke zmírnění zánětlivých změn a k ovlivnění deficit-ního metabolismu kloubu. V indikovaných případech lze využít i antalgického působení brachyterapie. Do nefarma-kologického ovlivnění rozvoje osteoartrózy patří též ope-rační terapie. V počátečních stadiích se většinou provádí ošetření kloubních struktur, které mohou provokovat rozvoj osteoartrózy – ošetření poškozených intraartikulárních struktur (menisků, vazů, defektů kloubní chrupavky). Dal-ším postupem je korekční osteotomie, snižující unilaterální přetížení kloubu, a při těžkém postižení implantace kloub-ních náhrad.

Mezi farmakologické prostředky patří analgetika, ne-steroidní antirevmatika, kortikosteroidy a chorobu modifi-kující léky (SYSADOA). Z analgetik se podává především paracetamol, který využíváme při zahájení terapie. Z neste-roidních antirevmatik je výhodné užití ibuprofenu, dále diclofenaku, kyseliny tiaprofenové, event. dalších. Výše uvedené léky však nepříznivě působí na gastrointestinální trakt, je tedy třeba určité opatrnosti a popřípadě lze podat bezpečnější léky, jako meloxicam a nimesulid. Zejména jako „první pomoc“ při dekompenzaci osteoartrózy, zvláště při výrazné bolestivosti kloubu a rozsáhlé synovitidě, je možné použít intraartikulární aplikaci kortikosteroidů. SYSADOA je vhodné začlenit do terapie osteoartrózy již od I. stupně

vzhledem k dobrému chondroprotektivnímu účinku i dobré snášenlivosti pacienty při dlouhodobém užívání. Jako po-mocné léky se mohou výjimečně uplatnit i myorelaxancia a u deprimovaných nemocných antidepresiva.

Rozvoj tzv. regenerativní medicíny přinesl nově i mož-nost ovlivnění osteoartrózy například aplikací růstových faktorů (získaných z pacientovy žilní krve) (transforming growth factor-β [TGF-β], platelet-derived growth factor [PDGF], insulin-like growth factor [IGF], vascular endothelial growth factor [VEGF], epidermal growth factor [EGF], fibro-blast growth factor-2 (FGF-2). Tyto růstové faktory působí zejména protizánětlivě. Tím zpomalují rozvoj artrózy a pa-cient subjektivně vnímá úlevu od bolesti i například snížení synovitidy kloubu. Využití kmenových buněk v rámci terapie je dosud velmi diskutabilní. Příznivý účinek prokázaný při testování s využitím zvířecích modelů, kde byl nejčastěji léčen arteficiální defekt chrupavky, tedy traumatický stav, je při klinickém testování u osob s osteoartrózou výrazně negativ-ně ovlivňován celkovým stavem artrózou změněného kloubu s vyloženě nepřátelským prostředím pro potenciální nově tvořené chondrocyty diferencované z kmenových buněk.

Viskosuplementace a kyselina hyaluronová

Viskosuplementace je poměrně nová bezpečná a efek-tivní forma lokální léčby osteoartrózy. S produkty HA po-máhá opětovně navodit fyziologické prostředí v artroticky změněných kloubech. V průběhu onemocnění je patologic-ky pozměněná a nekvalitní synoviální tekutina viskosuple-mentací doplněna o látku zlepšující lubrikaci a též snižující nepříznivý dopad mechanické zátěže na kloubní chrupavku v průběhu pohybu, například při chůzi či běhu. Obnovení ochranné viskoelasticity synoviálního hyaluronanu, snížení bolestí artrotických kloubů a zlepšení hybnosti je důvodem terapeutického využívání viskosuplementace. Mezi krátko-dobé účinky patří zejména snížení bolestivosti, mezi dlou-hodobé zlepšení hybnosti kloubu obnovou transsynoviální-ho transportu, úpravou metabolické a reologické homeostázy i indukcí tvorby autologní HA.

Kyselina hyaluronová je glykosaminoglykan (mukopoly-sacharid), tedy lineární polysacharid [(1→3)-β-d-GlcNAc-(1→4)-β-d-GlcA-] obsahující deriváty uronových kyselin a hexosaminové zbytky. Vyskytuje se přirozeně v živých or-ganismech, u člověka zejména ve sklivci a jako základní složka synoviální tekutiny. Pokud není sama vázána na jiné molekuly, ochotně váže vodu a vytváří vysoce viskózní strukturu. Primárně se HA nachází v extracelulární matrix, dále pericelulárně, zřídka též intracelulárně. Biologická funkce HA zahrnuje zabezpečení elastoviskozity tekuté pojivové tkáně (sklivec, synoviální tekutina), kontrolu hyd-ratace tkání a zabezpečení vodního transportu – umožňuje správné fungování řady buněčných receptorů například v průběhu mitózy či při zánětlivých reakcích, v kloubech a svalech zajišťuje správnou lubrikaci. Její unikátní visko-elasticita a biokompatibilita umožňuje její široké léčebné využití – viskosuplementaci při artróze, při očních opera-

www.farmakoterapie.cz4 v praxi

cích, ale též zlepšení hojení chirurgických ran. Jako vehiku-lum je využívána pro aplikaci léků například oftalmologicky, nasálně, pulmonálně, parenterálně.

Kyselinu hyaluronovou objevili v roce 1934 Karl Meyer a John Palmer izolací původně neznámé chemické substance z bovinního sklivce. Nově izolovaná látka, složená ze dvou disacharidových molekul (kyseliny D-glukuronové a N-ace-tylglukosaminu), obsahovala právě uronovou kyselinu. Sa-motné pojmenování kyselina hyaluronová (hyalos – sklo) je tedy z pera Karla Mayera a Johna Palmera. I když v součas-né době je to jedna z nejpoužívanějších makromolekul v biomedicíně, první komerční využití měla v roce 1942 (Endre A. Balazs) jako substituce vaječného bílku v potravi-nářství. Počátek jejího uplatnění v medicíně spadá do 50. let minulého století, kdy byla využívána při očních operacích. Používaný hyaluronan byl izolován z lidského pupečníku, krátce nato pak začala být HA izolována z ko-houtích hřebínků. K viskosuplementaci začala být HA vy-užívána v Japonsku a Itálii (1987), poté v Kanadě (1992), Evropě (1995) a USA (1997).

V současné době máme široký výběr přípravků s obsa-hem HA, které se vzájemně liší kinetikou účinku i setrváním přípravku v kloubu. Rozdíly jsou vázány zejména na moleku-lovou hmotnost (MW) použité HA a způsob výroby. Roztoky HA můžeme dle MW rozdělit na roztoky s nízkou (< 700 kDa), střední (800–1 500 kDa) a vysokou (> 1 500 kDa) MW. Obecně platí, že přípravky s nižší MW mají rychlejší nástup účinku, jejich rozpad v kloubu je však velmi rychlý, cca 10 hodin. Přípravky s vysokou MW přetrvávají v kloubu až 40 hodin, léčebný účinek trvá v řádech měsíců, tyto příprav-ky však mohou díky své vysoké MW indukovat imunogenitu. Důležitými parametry přípravků s HA jsou viskozita (v pří-mém vztahu s MW a koncentrací), hydrofilie (ovlivnění elektrického náboje a vstřebávání a tím fixace tekutiny v kloubu) a také ovlivnění hyaluronových receptorů (CD44, RHAMM, LYVE-1, HARE, Layilin, TLR4). HA-receptor je trans-membránový glykoprotein, na který se kompetitivně vážou polymery kyseliny hyaluronové. Uvedené receptory jsou prezentovány na velkém množství buněk v těle, v kloubech například na synovialocytech, kde po aktivaci dochází induk-cí k tvorbě endogenní HA a proteoglykanů matrix chrupavky. Aktivace receptorů CD44 působí též protizánětlivě na zákla-dě inhibice chemotaxe a fagocytózy, inhibice syntézy a účin-ku prozánětlivých agens. Maximální aktivaci uvedených re-ceptorů působí molekuly HA s MW 500–1 500 kDa. Zde je odpověď na rychlost působení přípravků s nízkou MW, a naopak přetrvávající účinek přípravků s vysokou MW, kde účinek nastupuje až po určitém intervalu – době, kdy se v kloubu molekuly a vysokou MW rozštěpí na fragmenty aktivující CD44. Na buněčné úrovni HA inhibuje účinek vol-ných radikálů a mechanickým zakrytím nociceptorů vede k nižší aferentaci bolesti, a tedy subjektivně vnímanému snížení bolesti po aplikaci.

Kyselina hyaluronová se v současnosti získává extrakcí z kohoutích hřebínků či je připravována biotechnologicky (biosyntézou bakteriemi rodu Streptococcus equia a Streptococcus zoopidemicus). Následná chemická modi-

fikace je prováděna za účelem vytvoření křížových vazeb (cross-link), které vedou ke stabilizaci HA s vysokou MW, což zabezpečuje jejich vysokou viskozitu i delší setrvání v kloubu (tabulka 1).

Vlastní zkušenosti

Od ledna do dubna 2014 jsme na našem pracovišti aplikovali v indikovaných případech osteoartrózy a chon-dromalacie kloubní chrupavky hylan G-F 20 s následujícími výsledky.

Hylan G-F 20 byl použit u 56 pacientů (29 mužů a 27 žen). V převážné většině případů byl aplikován do ko-lenních kloubů (54), dvakrát do hlezenního kloubu. Vzhle-dem k rozšíření indikací aplikace HA o pacienty s chondro-malacií, zjištěnou nejčastěji při artroskopickém ošetření či magnetickou rezonancí, byla nadpoloviční většina, 28 apli-kací, uskutečněna u pacientů do 45 let. Ve věkové skupině nad 60 let bylo 10 pacientů, ve věku 45–60 let 18 pacientů. Artroskopicky bylo z celkového souboru ošetřeno 32 pa-cientů. Pacienti s osteoartrózou indikovaní k terapii HA byli do té doby nejčastěji na perorální léčbě SYSADOA a neste-roidními antirevmatiky. Obtíže, které aplikace měla sano-vat, byly nejčastěji spojeny s bolestivým pohybem a omeze-ním hybnosti – problémy s chůzí.

Výchozí hodnota skóre VAS byla v rozmezí 2–6, s pře-vahou 3 a 4. Ani v jednom případě nebyl hylan G-F 20 aplikován v uvedeném období více než jednou do téhož kloubu, 10 pacientům byl podán do více než jednoho kloubu. Účinnost terapie jsme hodnotili s odstupem 4–6 tý-dnů, zlepšení stavu, snížení bolestivosti a zlepšení hybnosti uvádělo 54 pacientů. Skóre VAS v době hodnocení se po-hybovalo v rozmezí 0–3 body stupnice. Zlepšení hybnosti bylo pozorováno u 30 pacientů. Jako nežádoucí účinek se vyskytla v jednom případě pravděpodobně alergická reakce po intraartikulární aplikaci do kolenního kloubu.

Účinnost viskosuplementace při poškození kloubní chrupavky traumaticky nebo chronicky při biomechanic-kých změnách v kloubech či osteoartróze je in vitro predi-kovaná a klinicky ověřená. Ovlivnění subjektivních pocitů pacientů je dáno komplexností terapie dané noxy i samot-nou aplikací léčebného přípravku. Důležité je správné nača-sování aplikace i její provedení. V případě chirurgického ošetření kloubu je možné provést aplikaci peroperačně či

5v praxiwww.farmakoterapievpraxi.com

Extrakce Bez modifikace Nízká MW (Hyalgan, Hyalart) Střední MW (Artz, Go-On, Orthovisc)

Křížové vazby Vysoká MW (Synvisc)

Biotechnologie Bez modifikace Středně nízká MW (Intragel, Sinovial) Středně vysoká MW (Hyalubrix, Ostenil)

Křížové vazby Vysoká MW (Durolane)

tabulka 1 Přípravky s obsahem kyseliny hyaluronové

s určitým časovým odstupem. Pro aplikaci peroperační ho-voří zlepšení reologických vlastností ihned po operaci, pro aplikaci s určitým časovým odstupem možnost evakuace pooperačně vzniklé náplně kloubu. Aplikace HA pooperač-ně i bez předchozího operačního ošetření musí splňovat

základní kritéria aseptických kautel pro intraartikulární aplikaci. Volba množství přípravku adekvátně k velikosti kloubu, aplikační jehly či techniky aplikace se řídí empiric-kými guidelines (tabulka 2).


Literatura

1 Balazs EA, Denlinger JL. Viscosupplementation: a new koncept in the treatment of osteoarthritis. J Rheumatol 1993;20(S39):3–9.

2 Golberg VM, Buckwalter JA. Hyaluronans in the treatment of osteoarthritis of the knee: evidence for disease modifying activity. Osteoarthr Cartil 2005;13:216–24.

3 Chevalier X, Jerosch J, Goupille P, et al. Single, intra-articular

treatment with 6 ml hylan G-F 20 in patients with symptomatic primary osteoarthritis of the knee: a randomised, multicentre, double-blind, placebo controlled trial. Ann Rheum Dis 2010; 69:113–9.

4 Raman R, Dutta A, Day N, et al. Efficacy of Hylan G-F 20 and sodium hyaluronate in the treatment of osteoarthritis of the knee – a prospective randomized clinical trial. Knee 2008; 15:318–24.

5 Trč T. Současný stav viskosuplementace v léčbě osteoartrózy. Farmakoterapie 2012;8:654–8.

6 Zhang W, Robertson J, Jones AC. The placebo effect and its determinants in osteoarthritis: meta-analysis of randomised controlled trials. Ann Rheum Dis 2008;67:1716–23.

7 Žabka M. Viskosuplementácia v liečbe osteoartrózy kolena. Farmakoterapia 2014;4:46–50.

Objem Velikost jehly Délka jehly

Glenohumerální kloub 15–20 ml 22–23 G 50 mm

Akromioklavikulární kloub 1 ml 23–25 G 30 mm

Sternoklavikulární kloub 1 ml 23–25 G 30 mm

Subakromiální burza – 21–23 G 50 mm

Loket 5–8 ml 22 G 30 mm

Radiokarpální kloub 2–4 ml 23–25 G 30 mm

Distální radioulnární kloub 1–1,5 ml 23–25 G 30 mm

Karpální, karpometakarpální a interfalangeální kloub 0,5–1 ml 25 G 15–30 mm

Sakroiliakální kloub 1 ml 21 G 80 mm

Kyčel 10–15 ml 21–23 G 50–100 mm

Koleno 40 ml 21 G 50 mm

Tibiotalární kloub 8–10 ml 22–23 G 30 mm

Subtalární kloub zadní 2–4 ml 22–23 G 30 mm

Sinus tarsi 3 ml 22 G 30 mm

Tarzální, tarzometatarzální a interfalangeální kloub 0,5–1 ml 23–25 G 15–30 mm

tabulka 2 Volba objemu léku a velikosti a délky jehly podle velikosti kloubu

Úvod

Systémová sklerodermie/skleróza (SSc) je autoimunitní onemocnění charakterizované postižením mikrovaskulatu-ry, fibrózou kůže a viscerálních orgánů a poruchami humo-rální a buněčné imunity. Charakteristickou součástí obrazu této nemoci je cévní postižení – fibrotická sklerotizace středních a malých tepen a kapilár, která je důsledkem protrahovaných atak Raynaudova fenoménu. V pokročilej-ších stadiích této vazoneurózy jsou pozorovány trofické projevy na akrech, mezi něž patří digitální ulcerace (DU), nekrózy a gangrény prstů. DU jsou jednou z hlavních příčin pracovní neschopnosti nemocných se SSc.1–3

Periferní arteriální postižení je charakteristickou kompli-kací SSc. U většiny pacientů se SSc (90 %) můžeme již v iniciálních stadiích onemocnění pozorovat manifestaci Raynaudova fenoménu (RF). Ten postihuje zejména akrální partie rukou a nohou, event. nos a uši. Obecně lze konsta-tovat, že u pacientů s primárním (idiopatickým) Raynaudo-vým fenoménem jsou cévní spasmy zpravidla reverzibilní a nedochází k progresi ischemie do stadia tkáňového po-škození. U pacientů se SSc je situace zcela odlišná, zde vede protrahovaná ischemie akrálních partií rukou a nohou ke vzniku trofických změn: jamkovitých jizviček, digitálních ulcerací, nekróz a suchých gangrén, které se manifestují na špičkách prstů, v místech výraznějšího napětí kůže, nad extenzorovými plochami kloubů a v místech kalcinózy.1–3

Kritéria pro klasifikaci SSc shrnuje tabulka 1.

Digitální ulcerace – patofyziologie a léčba

Digitální ulcerace, vznikající jako komplikace vaskulopa-tie při progresivní SSc, představují závažný klinický problém s řadou možných komplikací. Podle literárních zdrojů se výskyt DU uvádí u 30–50 % nemocných SSc a k první atace dochází zpravidla v průběhu prvních 5 let onemocnění.3 Registr univerzity v Pittsburghu dokumentuje v průběhu onemocnění záchyt nejméně jedné epizody DU u 58 % pacientů se SSc během 10letého sledování, z nich 32 % mělo perzistující nebo recidivující vředy.3 V databázi EUSTAR (Eular Scleroderma Trial And Research group) byla u nemocných SSc prevalence DU 36,2 %.4 U pacientů


MUDr. David Suchý, Ph.D. ❙ Oddělení klinické farmakologie FN, Plzeň

Prevence a léčba digitálních ulcerací bosentanem

Kritérium Položka Váha

Ztluštění kůže prstů obou rukou přesahující proximálně nad MCP klouby (dostatečné kritérium)

9

Léze bříšek prstů Digitální ulcerace bříšek prstů „Jamkovité jizvičky“ na bříškách prstů

2 3

Ztluštění kůže prstů „Puffy fingers“Sklerodaktylie prstů distálně od MCP kloubů a proximálně od PIP kloubů

2 4

Teleangiektazie 2

Abnormální kapilaroskopie nehtového lůžka 2

Plicní arteriální hypertenze nebo intersticiální plicní onemocnění

Plicní arteriální hypertenze Intersticiální plicní onemocnění

2 2

Raynaudův fenomén 3

Autoprotilátky Anticentromerové Anti-topoizomeráza-I[anti-Scl 70], anti-RNA polymeráza II

3 3

tabulka 1 Kritéria ACR/EULAR 2013 pro klasifikaci systémové sklerodermie (více než 9 bodů ukazuje na definitivní diagnózu SSc) (Podle 13)

Pacienti s předchozí/

prodělanou DU

Pacienti bez DU

p

Muži 21 % 11 % 0,0005

Difuzní SSc 32 % 23 % 0,02

Rodnanovo kožní skóre (průměr ± SD)

15 ±12 11 ± 9 < 0,0001

Anti-topo I protilátky 35 % 20 % 0,003

Anticentromerové protilátky

42 % 55 % 0,007

tabulka 2 Klinická charakteristika pacientů se systémovou sklerodermií a současnými nebo prodělanými epizodami digitálních ulcerací (Podle 5)

s anamnézou perzistujících vředů se častěji zjišťuje pozitivi-ta anticentromerových protilátek (ACA) a antiScl-70 proti-látek oproti skupině bez digitálních ulcerací (tabulka 2).5

DU způsobují lokální bolest, zhoršení funkce, mají závažný negativní dopad na celkovou kvalitu života a v těžkých případech si mohou vynutit i hospitalizaci. Chronické ulce-race se komplikují infekcí, rozvojem gangrény i amputace-mi (obrázek 1).

Z patofyziologického hlediska lze digitální ulcerace rozdělit do tří základních typů:1. čistě ischemické, vznikající na distálních partiích prstů;2. způsobené zvýšeným tahem atrofické kůže nad metakar-

pofalangeálními nebo interfalangeálními klouby;3. vředy v místě kalcinózy.1

V patogenezi cévních změn jsou klíčovými ději dysfunk-ce a poškození endotelu, které mají řadu důsledků. Hlavní-mi procesy jsou změny vazoreaktivity, zánět na autoimunit-ním podkladě a následná fibróza cévní stěny a cévní uzávěry na podkladě trombózy. Snížená angiogeneze u ne-mocných se SSc vede k nedostatečné reparaci poškozených cév a následnému poklesu kapilární denzity.1 Klinicky jsou tyto změny dobře detekovatelné během kapilaroskopie nehtového lůžka. Mikroangiopatie je při SSc v časné fázi choroby prokazatelná pomocí kapilaroskopie nehtových valů. Tato metoda je jednoduchá, neinvazivní, má vysokou diagnostickou výtěžnost a umožňuje včas rozpoznat ne-mocné s vysokým rizikem vzniku DU. Důležitou součástí vyšetřovacího algoritmu jsou také angiologické metody.1

Ke zvýšení záchytu této komplikace a sledování vývoje DU slouží od roku 2008 evropský epidemiologický registr DUO (Digital Ulcers Outcome Registry).

Terapie DU je komplexní a zahrnuje režimová opatření, farmakologickou léčbu, chirurgickou a lokální terapii. K celkově podávaným lékům patří blokátory kalciových kanálů, inhibitory ACE, pentoxifyllin, infuze analog prosta-glandinů, antagonisté receptorů pro endotelin (bosentan, sitaxentan) a blokátory 5-fosfodiesterázy (sildenafil). Jako slibné se ukazuje dlouhodobé užívání statinů.2 Nedávná metaanalýza 60 klinických studií potvrdila účinek iloprostiu

a gelu s obsahem vitaminu E na zlepšení nebo hojení DU a účinek bosentanu a sildenafilu v prevenci vzniku nových DU.6 K nefarmakologickým metodám patří hyperbarická oxygenoterapie a chirurgická nebo chemická sympatekto-mie. Nezbytnou součástí terapie je lokální léčení defektů ve spolupráci s dermatology a chirurgy.

Přehled farmakoterapie digitálních ulcerací podává tabulka 3.

Bosentan

Bosentan je duální kompetitivní blokátor receptoru pro endotelin 1 (ENT1) typu A i B – s převahou typu A, vy-


obrázek 1 Komplikace digitálních ulcerací při systémové sklerodermii

Obecná prevence

Vyloučení traumatu, chladu, emočního stresu

Nikotinová abstinence

Vyloučení vibrací a vazokonstrikce

Farmakologická léčba

Blokátory kalciových kanálů

Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu

Prostanoidy (iloprost)

Blokátory endotelinových receptorů

Inhibitory fosfodiesterázy-5

Statiny (atorvastatin)

Podpůrná léčba

Analgetika

Antibiotika dlouhodobě, rotace ATB

Antiagregační, event. antitrombotická

Antioxidanty (vitamin E – gel)

Lokální hydrokoloidní

Chirurgie

Digitální sympatektomie

Bypass ulnární arterie

Blokáda sympatického nervstva

tabulka 3 Přehled farmakoterapie digitálních ulcerací (Podle 2)

užívaný v léčbě plicní arteriální hypertenze a nověji i k prevenci vzniku DU u pacientů se SSc. Studie RAPIDS-1 a RAPIDS-2 (Randomized Placebo-Controlled Investigati-on of Digital Ulcers in Scleroderma) byly randomizované placebem kontrolované studie, které prokázaly oproti placebu signifikantní snížení celkového počtu nových DU (48 % RAPIDS-1, 38 % a 30 % RAPIDS-2) u pacientů léčených bosentanem v porovnání s placebem, zejména u difuzní formy SSc, během 16týdenního a 12/24týdenní-ho sledování při dobré snášenlivosti léčby.7,8 Řecká obser-vační studie prokázala signifikantní účinek bosentanu na snížení počtu DU během 36měsíčního období sledová-ní, hojení DU bylo zaznamenáno u 65 % pacientů, nové ulcerace se objevily u 19 % pacientů.9 Španělská pro-spektivní observační studie zaznamenala snížení počtu nových ulcerací a pozitivní trend ve smyslu hojení ulcera-cí.10 Dle doporučení EULAR/EUSTAR je bosentan indiko-ván k léčbě u nemocných s difuzní formou SSc s mnoho-četnými DU po selhání léčby blokátory kalciových kanálů a prostanoidy.11 V ČR je podávání bosentanu v této indi-kaci vázáno na specializovaná centra a léčivé přípravky s obsahem bosentanu jsou hrazeny v prevenci vzniku nových ulcerací u pacientů s mnohočetnými aktivními DU (minimálně 3 vředy na počátku léčby) provázejícími difuz-ní SSc.

Léčba by se měla zahájit dávkou 62,5 mg 2x denně podávanou po dobu 4 týdnů s následným zvýšením na udr-žovací dávku 125 mg 2x denně. Odezvu pacientů na léčbu a potřebu pokračující léčby je nutné pravidelně hodnotit. Musí se důkladně vyhodnocovat poměr prospěchu a rizika léčby, přičemž se bere v potaz hepatotoxicita bosentanu. Před zahájením podávání u žen v reprodukčním věku je třeba zkontrolovat, že žena není těhotná, a zahájit spoleh-livou antikoncepci. V důsledku potenciálních farmakokine-tických interakcí může bosentan způsobit neúčinnost hor-monální antikoncepce. Léčba bosentanem se ukončuje v případě, že po čtyřech měsících léčby vznikají nové DU.12

Popis případu

Uvádíme případ 39leté ženy s progresivní SSc, anamne-sticky od srpna 2009 s nočními paresteziemi rukou a otoky prstů, obtížemi charakteru Raynaudova fenoménu rukou s nejvýraznějším postižením 2. prstu pravé ruky.

Pacientka byla v říjnu 2009 hospitalizována na spádo-vém chirurgickém oddělení. Popisováno bylo až pregan-grenózní postižení 2. prstu pravé ruky. Po aplikaci vazodila-tačních infuzí se stav zlepšil. V listopadu 2009 byla nemocná hospitalizována na Chirurgické klinice Fakultní nemocnice Plzeň, kde bylo provedeno CT angiografické vyšetření oblouku aorty a odstupujících tepen s normálním nálezem, duplexní ultrasonografie a. a v. subclavia bez průkazu přítomnosti úžinového syndromu, dle elektromyo-grafického vyšetření byla zjištěna lehká až středně těžká demyelinizační léze n. medianus vpravo v oblasti karpální-ho tunelu, vlevo nález hraniční, neurochirurg nicméně do-poručil konzervativní postup.

Na našem revmatologickém oddělení byla pacientka poprvé hospitalizována v červnu 2010, kdy sem byla ode-slána pro podezření na progresivní SSc. Laboratorní vyšet-ření zachytilo pozitivitu ANA, typ fluorescenčně jemně zrni-tý a jadérkový, pozitivní ENA Scl-70, negativní ost. ENA protilátky, ANCA a-dsDNA. Byly již přítomny charakteristic-ké kožní změny: sklerodaktylie v edematózním stadiu, tuhá kůže v oblasti předloktí, obličeje i krku a počínající derma-toskleróza i v oblasti trupu, tj. s obrazem difuzní formy postižení.

Bylo doplněno orgánové přešetření, funkční plicní vy-šetření ukázalo lehkou ventilační poruchu s mírným po-klesem difuzní kapacity pro oxid uhelnatý (transfer faktor- -DLCO SB), echokardiograficky s dobrou systolickou funkcí levé komory s ejekční frakcí 68 %, bez známek diastolické dysfunkce a nepřímých známek plicní hypertenze. Další vyšetřování odhalilo gastroezofageální reflux a hraniční proteinurii při jinak normální funkci ledvin. Kapilaroskopic-kým vyšetřením byla nalezena porušená distribuce kapilár-ních kliček a byly zachyceny četnější dilatované kapiláry, hemoragie a vaskulární oblasti (nález odpovídající active pattern SSc).

Při vazodilatační a antiagregační terapii došlo k částeč-né regresi lokálního nálezu na 2. prstu pravé horní konče-tiny i subjektivních obtíží pacientky. Byla zahájena terapie methotrexátem, malou dávkou glukokortikoidů, vazodila-tancii a amlodipinem.

Pacientka je nadále v péči naší ambulance, v září 2013 byla opět hospitalizována pro progresi DU k vazodilatační léčbě s pentoxifyllinem, která však tentokrát byla bez větší-ho účinku.

Pro aktivní vředy na prstech rukou (2., 3. a 5. prst pravé ruky, 2 a 3. prst levé ruky) a neúspěch dosavadní farmakologické léčby byla zahájena terapie bosentanem, nejprve v dávce 62,5 mg 2x denně po dobu 4 týdnů s ná-sledným zvýšením na udržovací dávku 125 mg 2x denně. Léčba probíhala za kontroly jaterních testů před zvýšením dávky, následně 14 dní po zvýšení dávky a dále v měsíč-ních intervalech.

Při kontrole v lednu 2014 byla zjištěna dobrá snášenlivost léčby bosentanem s hojením DU a zmírněním projevů Ray-naudova fenoménu. Při následných kontrolách byla pacient-ka již od května 2014 bez aktivních DU, přetrvává pouze drobný defekt na 3. prstu pravé ruky. Dochází však k progre-si kožního postižení i dalšímu mírnému poklesu hodnot transfer faktoru. Laboratorní výsledky byly bez známek toxi-city bosentanu ve smyslu hepatopatie či anemie.

Na této kazuistice je demonstrována nejen prevence vzniku nových DU, ale i zhojení neexistujících DU během léčby bosentanem, ačkoliv lék je registrován pouze pro prevenci nových DU při SSc. Od počátku léčby je nemocná bez nových projevů aktivní orgánové manifestace SSc. V tomto ohledu je diskutována úloha blokátorů endoteli-nových receptorů ve smyslu inhibice tkáňové fibrózy, v kli-nických studiích nebyla zatím účinnost bosentanu na tvor-bu fibrózní tkáně (například u intersticiální plicní fibrózy) prokázána.14


Závěr

Dokumentujeme léčbu DU u nemocné se systémovou sklerodermií a zhojení aktivních DU při léčbě bosentanem. Jedná se o nákladnou léčbu, vázanou na centra, a její pří-nos pro nemocného je třeba vždy pečlivě zvážit. Specifická

léčba DU bosentanem se může projevit i ve zmírnění vasku-lopatie s příznivým celkovým vlivem na mikrocirkulaci a in-hibici fibrotických procesů, zde však postrádáme poznatky z randomizovaných klinických studií.


Literatura

1 Skácelová S, Bečvář R, Štork J. Účinnost bosentanu v prevenci vzniku nových digitálních ulcerací u nemocné se systémovou sklerodermií (kazuistika). Čes Revmatol 2012;20:74–81.

2 Soukup T, Vlček J, Tomš J, et al. Úspěšné zhojení akrálního defektu prstu při léčbě bosentanem u nemocné se smíšeným onemocněním pojiva. Klin Farmakol Farm 2013;27:48–50.

3 Steen V, Denton CP, Pope JE, et al. Digital ulcers overt vascular disease in systemic sclerosis. Rheumatology 2009;48(Suppl 3): iii19–24.

4 Walker UA, Tyndall A, Czijják L, et al. Clinical risk assessment of organ manifestatinos in systemic sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group database. Ann Rheum Dis 2007;66:754–63.

5 Tiev KP, Diot E, Clerson P, et al. Clinical features of scleroderma patients with or without prior or current ischemic digital ulcers: post-hoc analysis of a nationwide multicenter cohort (ItinérAIR-Sclérodermie). J Rheumatol 2009;36:1470–76.

6 Tingey T, Shu J, Smuczek J, Pope J. Meta-analysis of healing and prevention of digital ulcers in systemic sclerosis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65:1460–71.

7 Korn JH, Mayes M, Matucci Cerinic M, et al. Digital ulcers in systemic sclerosis: prevention by treatment with bosentan, an oral endothelin receptor antagonist. Arthritis Rheum 2004; 50:3985–93.

8 Matucci-Cerinic M, Denton CP, Furst DE. Bosentan treatment of digital ulcers related to systemic sclerosis: results from the RAPIDS-2 randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 2011;70:32–8.

9 Tsifetaki N, Botzoris VG, Argyriou E, et al. Bosentan for digital ulcers in patients with systemic sclerosis. A prospective 3-year follow-up study [abstract]. American College of Rheumatology 2008 Annual Scientific Meeting; abstract 1785.

10 García de la Peña-Lefebvre P, Rodríguez Rubio S, Valero ExpósitoM, et al. Long-term experience of bosentan for treating ulcers andhealed ulcers in systemic sclerosis patients. Rheumatology 2008;47:464–6.

11 Kowal-Bielecka O, Landewé R, Avouac J, et al; EUSTAR Co-Authors. EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR). Ann Rheum Dis 2009;68:620–8.

12 www.sukl.cz13 van den Hoogen F, Khanna D, Jaap F, et al. 2013 classification

criteria for systemic sclerosis: an American College of Rheumatology/European League against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis 2013;72:1747–1755

14 King TE Jr, Brown KK, Raghu G, et al. BUILD-3: a randomized, controlled trial of bosentan in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:92–9.

Úvod

Juvenilní idiopatická artritida (JIA) je chronické zánětlivé onemocnění, rozvíjející se do 16. roku věku pacienta. Kli-nicky zahrnuje několik typů. Její průběh je někdy mono-cyklický, někdy recidivující, a nezřídka choroba přejde do chronicity a provází pacienta i v dospělosti. Kromě kloubního postižení se často pojí i s extraartikulární mani-festací (uveitidou, exantémem, vaskulitidou, lymfadeno-patií, splenomegalií, postižením krční páteře). Jednotka JIA se dělí podle příznaků na systémovou artritidu, oligoartriti-du, polyartritidu s negativním a pozitivním revmatoidním faktorem, psoriatickou artritidu, artritidu s entezitidou a nediferencovanou artritidu.1

K léčbě JIA se používají nesteroidní antirevmatika (NSA), glukokortikoidy, chorobu modifikující léky syntetické (sDMARDs) a biologické (bDMARDs). U dětí jsou registrová-ny blokátory tumor nekrotizujícího faktoru-α (anti-TNF-α) etanercept (solubilní receptor pro TNF-α), adalimumab (humanizovaná monoklonální protilátka proti TNF-α), dále abatacept (inhibitor kostimulace T-lymfocytů) a tocilizumab (monoklonální protilátka proti receptoru pro interleukin-6 [IL-6]). Při chronickém průběhu onemocnění v dospělosti máme u nás k dispozici celou škálu bDMARDs, podobně jako pro léčbu revmatoidní artritidy (etanercept, infliximab, adalimumab, certolizumab pegol, golimumab, abatacept, rituximab, tocilizumab), pakliže nemocní splní kritéria akti-vity DAS > 3,9 k zahájení biologické terapie dle České rev-matologické společnosti.2 Dospělí nemocní s JIA jsou však heterogenní skupinou s rozdílnou klinickou charakteristi-kou, lišící se od pacientů s RA.

Cílem léčby RA (treat to target) je dosažení remise onemocnění, či alespoň nízké aktivity choroby.3 Aktivitu choroby měříme pomocí validovaných skóre aktivity (DAS28, SDAI, CDAI), přičemž nejčastěji se používá index DAS28 (Disease Activity Score), který globálně posuzuje počet bolestivých a oteklých kloubů, sedimentaci erytrocy-tů (FW) či C-reaktivní protein (CRP), hodnocení lékařem a pacientem.4 Pomocí poklesu skóre DAS28 definujeme i zlepšení podle EULAR. bDMARDs nasazujeme při nedosta-tečném účinku sDMARDs, je-li aktivita onemocnění podle DAS ≥ 3,9. Odpověď na léčbu hodnotíme v intervalech 1–3 měsíců pomocí poklesu skóre DAS28, kdy jako dobrou odpověď označujeme pokles o více než 1,25 (tabulka 1). Evropská liga proti revmatismu (EULAR) vydala nová dopo-ručení pro léčbu RA sDMARDs i bDMARDs.6

Prezentujeme kazuistiku pacienta s chronickým těžkým průběhem JIA s perzistující vysokou klinickou i laboratorní


MUDr. Andrea Pavelková ❙ Revmatologický ústav, Praha

Strategie dlouhodobé léčby etanerceptem u pacienta s juvenilní

idiopatickou artritidou

Současné skóre

Pokles DAS28

> 1,2 0,6–1,2 < 0,6

DAS28 < 3,2 Dobrá odpověď

3,2 ≤ DAS28 ≤ 5,1 Střední odpověď

DAS28 > 5,1 Žádná odpověď

tabulka 1 Definice snížení aktivity onemocnění EULAR, pokles DAS28 jako odpověď na léčbu

obrázek 1 Pacient P. K. – rtg snímek postižení nohou při juvenilní idiopatické artritidě, destrukce v metatarzofalangeálních skloubeních

zánětlivou aktivitou i přes léčbu glukokortikoidy a syntetic-kými chorobu modifikujícími léky, který po nasazení anti- -TNF-α přípravku etanerceptu v monoterapii dosáhl dlou-hodobé remise onemocnění při výrazném prodloužení intervalu aplikace léku.

Popis případu

Pacientovi P. K., narozenému v roce 1978, byla v 15 le-tech věku (1993) diagnostikována juvenilní idiopatická artri-tida HLA-B27-pozitivní, typ artritida s entezitidou, s domi-nujícím postižením kloubů nohou a vysokou laboratorní zánětlivou aktivitou. Po nasazení sulfasalazinu v dávce 2 g denně došlo k poklesu laboratorní i klinické zánětlivé akti-vity, pacient byl v remisi, a léčba sulfasalazinem byla ukon-čena v roce 1995. Od července 1998 došlo k recidivě artri-tidy v oblasti nohou, v únoru 1999 byla znovu nasazena léčba sulfasalazinem. Pacient však po několika měsících terapii vysadil a na kontroly nedocházel. V roce 2006 vznik-la další recidiva artritidy nohou a RC kloubů, kolenních kloubů, kterou předcházela gastroenteritida s teplotami. Pacient byl pro akutní průběh hospitalizován v Revmatolo-gickém ústavu a přeléčen antibiotiky. Koncentrace CRP byla 142 mg/l, hodnota FW 74/80, v krevním obraze byla zjiště-na leukocytóza 12 000. V imunoelektroforéze byl nález nevýrazné monoklonální gamapatie třídy IgG typu l. Rent-genové snímky ukázaly destrukci v metatarzofalangeálních (MTP) skloubeních a apozici při úponu plantární aponeuró-zy, na obou kalkaneech byla nalezena fibrozitida (obrá-zek 1 a 2), nález na tomogramech sakroiliakálních (SI) kloubů i na zobrazení magnetickou rezonancí (MR) byl negativní ve smyslu sakroiliitidy. Byl znovu nasazen sulfasa-lazin v dávce 2 g denně a navíc prednison 30 mg denně s postupným snižováním na 10 mg a 5 mg denně. Po dimi-si v průběhu dalších měsíců přervávala vysoká laboratorní zánětlivá aktivita, hodnota CRP byla opakovaně okolo 30 mg/l, FW 74. Klinicky nadále přetrvávala artritida střídavě obou kolenních kloubů a hlezen, byly opakovaně prováděny punkce obou kolenních kloubů, při nichž bylo získáváno 50–60 ml zánětlivého výpotku. Pacient byl vyšetřen na he-

matologii, absolvoval i sternální punkci a byl ponechán ve sledování s diagnózou monoklonální gamapatie (MGUS).

Pacient se v této době nakonec odhodlal k metodě al-ternativní medicíny, vysadil veškerou medikaci a držel dese-tidenní půst. Stav se však nezlepšil, naopak akcentovaly se obtíže v oblasti nohou a kolenou. Znovu byl nasazen sulfa-salazin i glukokortikoidy. Pro progresi aktivity byl sulfasala-zin nahrazen methotrexátem (MTX) až do dávky 20 mg/týden, kterou nemocný špatně snášel pro dyspepsie a MTX musel být aplikován parenterálně. Laboratorně trvala vyšší FW 44/70 i zvýšená koncentrace CRP 12,47 mg/l, opakova-ně bylo punktováno pravé koleno (75 ml zánětlivého výpo-tku) a aplikován depomedrol, ovšem s velmi krátkodobým účinkem.

Pro vysokou klinickou i laboratorní aktivitu (FW 86, opakované punkce obou kolenních kloubů – 9x během posledních 16 měsíců s množstvím výpotku až 75 ml, poly-artritidu – TC, drobné klouby nohou, lokte, radiokarpální klouby) pacient splnil kritéria aktivity DAS a v listopadu 2008 u něho byla zahájena biologická léčba etanerceptem 50 mg 1x týdně. Již po 14 dnech došlo k subjektivně výraz-nému zlepšení stavu i zlepšení objektivního nálezu na obou kolenních kloubech. Již po 3 měsících terapie etanerceptem vymizela artritida a normalizovaly se reaktanty akutní fáze (FW 8, CRP 0,43). Současně byl nemocný léčen MTX v dáv-ce jen 7,5 mg/týden, která v průběhu léčby musela být snížena na 5 mg/týden pro opakovanou leukopenii (3,6, 3,8) i pro mírnou elevaci jaterních testů (AST 0,69, ALT 1,1). V březnu 2009 byl MTX pro progresi elevace jaterních testů (AST 0,88, ALT 1,82) vysazen zcela a pacient byl ponechán na monoterapii etanerceptem 50 mg 1x týdně. Laboratorní i klinická aktivita zůstávala i při monoterapii etanerceptem nadále nízká.

Po roce léčby etanerceptem v monoterapii (květen 2010) se objevil intermitentní otok levého lokte a kolene vpravo, hodnoty RAF zůstávaly nadále nízké. Pro klinickou aktivitu při normálních hodnotách transamináz i krevního obrazu byl opět nasazen MTX v nízké dávce 7,5 mg/týden. V únoru 2011 byl interval aplikace etanerceptu prodloužen na 10 dní a pacient byl současně nadále léčen MTX v dávce 7,5 mg/týden za dobré laboratorní bezpečnosti. Skóre DAS28 bylo 1,87. Po dvou letech léčby etanerceptem se pacient pokusil o další prodloužení intervalu aplikace eta-nerceptu na 14 dní, avšak došlo k exacerbaci artritidy na nohou a v oblasti levého lokte. Skóre DAS28 bylo 2,45. Etanercept byl navrácen v původním dávkování 50 mg 1x týdně s velmi dobrým účinkem na klinickou aktivitu onemocnění. Skóre DAS28 pokleslo na 1,15. Laboratorní zánětlivé parametry zůstávaly i přes exacerbaci klinické ak-tivity zcela v normě.

Po zahájení biologické léčby žil pacient velmi aktivním životem, cestoval do Thajska, měl příležitostnou práci v An-glii. Po celou dobu i ve velmi provizorních podmínkách (bez elektrického proudu) vozil v chladicích zařízeních etaner-cept s sebou. V této době se mu narodil syn.

Methotrexát užíval pacient střídavě, v dávkách 5 mg/týden, pro opakovanou leukopenii byl MTX od 5/2012 opět


obrázek 2 Pacient P. K. – postižení nohou při juvenilní idiopatické artritidě, apozice při úponu plantární aponeurózy, fibrozitida na kalkaneu

vysazen a etanercept byl nadále aplikován v monoterapii a v intervalu 14–21 dní. Subjektivně se pacient cítil dobře, avšak při prodloužení intervalu na více než 2 týdny intermi-tentně cítil únavu a artralgie. Účinek léčby na laboratorní aktivitu zůstával nadále velmi dobrý, hodnoty RAF byly i nadále normální. Od počátku roku 2013 si pacient apliko-val etanercept v intervalu 3 týdny. Dle zobrazovacího vyšet-ření zůstal rozsah rentgenových změn oproti roku 2008 bez progrese.

Pacient je v současné době léčen jen velmi nízkou dávkou etanerceptu 50 mg à 21–30 dní v monoterapii. Klinicky v květnu 2014 má pacient FW 16, CRP 1,87, krevní obraz i jaterní testy jsou nyní zcela v normě. Skóre DAS28 činí 1,87 (obrázek 3). Nemocný se nyní vrátil z tříměsíčního pobytu na Novém Zélandu, který projezdil s rodinou autem a kde si jako jedinou léčbu aplikoval etanercept (obrázek 4 a 5).

Po celou dobu léčby nedošlo k vážnější komplikaci ani k nežádoucímu účinku, pacient netrpěl vyšší četností infek-

cí ani reakcí v místě vpichu, hodnoty quantiferonu a PPD jsou i nadále normální. Monoklonální gamapatie, která byla zjištěna v počátcích onemocnění při extrémně vysoké laboratorní zánětlivé aktivitě, zcela regredovala. Pacient byl po dobu 3 let léčen etanerceptem střídavě v monoterapii v plném dávkování, nyní je po dobu 3 let léčen v prodlou-ženém intervalu, a tedy sníženou dávkou. V současné době splňuje kritéria remise choroby či MDA, i když jisté známky kloubní aktivity jsou přítomny. Tento stav je udržován i tak-to velmi nízkou dávkou anti-TNF léku v monoterapii vzhle-dem k nežádoucímu účinku MTX.

Otázkou zůstává další osud léčby tohoto pacienta, který trpí zánětlivým revmatickým onemocněním se závaž-ným klinickým i laboratorním nálezem při počátku léčby. Po nasazení anti-TNF léku se pacient vrátil zpět do plno-hodnotného života pracovního i osobního a věnuje se rodi-ně, cestování i jiným koníčkům jako zcela zdravý člověk.

Diskuse

Cílem léčby RA či JIA je zmírnit zánět a bolest, zabránit vzniku strukturálních deformit, udržet dobrou funkci a mi-nimalizovat systémové příznaky. Reálným cílem léčby je dosažení remise (DAS28 < 2,6)7 či ACR kritéria remise, nebo alespoň MDA dle OMERACT (Outcome Measures in Rheumatology Clinical Trials).8,9 Obecně se zohledňují po-čet bolestivých a oteklých kloubů, reaktanty akutní fáze, bolest, celkové hodnocení aktivity onemocnění lékařem a pacientem a funkční dotazníky (HAQ – Health Assess-ment Questionnaire) (tabulka 2).9 Kritéria remise podle ACR jsou splněna, je-li přítomno 5 kritérií ze 6, kritéria MDA dle OMERACT jsou splněna, je-li přítomno 5 kritérií ze 7. Ukázalo se však, že u velké části kontrolního souboru (bez RA) nad 50 let nejsou splněna kritéria remise dle ACR či MDA. Tato hodnocení byla provedena u 1 400 zdravých


obrázek 3 Pacient P. K. – vývoj skóre DAS od 28. listopadu 2008 do května 2014

obrázek 4 Pacient P. K. – surfování na Novém Zélandu 2014, šestý rok na léčbě etanerceptem

obrázek 5 Pacient P. K. s dominujícím postižením kloubů nohou

kontrol a 1 705 pacientů s RA a ukázalo se, že kritéria re-mise dle ACR splnilo jen 15 % kontrol nad 50 let a jen 3 % pacientů s RA, kritéria MDA 28 % kontrol a 7 % pacientů s RA.10 Obecně se odhaduje, že MDA dle OMERACT je dosaženo u přibližně 21–22 % pacientů s RA a remise dle DAS28 okolo 15,7 % pacientů s RA.11

Dosažení remise onemocnění je důležité pro budoucí funkci a potenciální rentgenovou progresi. Pacienti v remisi mají do budoucna v tomto ohledu lepší výsledky než ti, kteří v remisi nejsou. Kromě výše uvedených kritérií remise se používají také indexy SDAI (Simplified Disease Activity Index) a CDAI (Clinical Disease Activity Index). Novým krité-riem remise je tzv. Booleanská definice remise, k jejímuž dosažení je třeba, aby počet bolestivých kloubů (TJC), po-čet oteklých kloubů (SJC), CRP (mg/dl) a skóre hodnocení pacientem na vizuální analogové škále (VAS) byly ≤ 1.12

Jak je častá remise u pacientů s RA léčených anti-TNF lékem? A jak dlouho, jakými dávkami anti-TNF léku a v ja-kých intervalech je třeba léčit pacienta po dosažení remise? Jaké je riziko znovuvzplanutí choroby po vysazení bDMARDs? Může biologický lék navodit remisi trvalou? Může trvat tzv. „remise bez biologika“? Tyto otázky si kla-deme nejen z důvodů ekonomických, které s sebou náklad-ná biologická léčba přináší, ale i z důvodů medicínských a etických.

S ohledem na kazuistiku našeho pacienta je třeba zmí-nit, že v klinickém hodnocení byl prokázán lepší účinek kombinace etanercept + MTX u pacientů s aktivní RA (tříle-tá studie TEMPO). Aktivita onemocnění byla hodnocena pomocí skóre DAS44; v prvním roce byla remise při kombi-nační terapii dosažena u 35 % pacientů, ve druhém u 41 % pacientů a ve třetím u 40,7 % nemocných.13

Prevalenci remise ACR a MDA v praxi u pacientů s RA, kteří byli léčeni 6 měsíců anti-TNF léky, sledoval nizozemský registr DREAM.14 Remise dle ACR dosáhlo jen 6 % pacien-tů, DAS 28 ≤ 2,6 dosáhlo 27 % pacientů, a MDA dokonce 34 % pacientů s RA léčených anti-TNF lékem. U části pa-cientů s MDA však byla přítomna zbytková aktivita, která se projevila nejčastěji přítomností kloubního otoku a VAS > 1.

Přerušení léčby anti-TNF léky se týkalo systematické sledování literatury publikované v letech 1999–2013 (ob-servační longitudinální studie a klinické studie).15 Podíl pa-cientů, kteří ukončili anti-TNF terapii a neměli nárůst aktivi-ty choroby, se pohyboval od 24 % do 81 %. Ve třech studiích, které hodnotily trvání LDA či remise po ukončení

anti-TNF terapie, se střední doba do relapsu pohybovala od 15 týdnů do 17 měsíců. Ukazuje se, že ukončení anti- -TNF terapie u pacientů, kteří dosáhli remise či MDA, je možné, avšak vytipovat pacienty, kteří budou i po vysazení anti-TNF léku dlouhodobě v remisi, je velmi obtížné.

Některé experimentální myší modely napovídají, že anti-TNF lék může změnit chorobný proces a navodit tzv. imunologickou remisi, která po počáteční intenzivní léč-bě zvyšuje šanci na období zcela bez léčby („remise bez biologika“).16

Sledování pacientů s JIA na anti-TNF terapii je relativně komplikované. Jsou k dispozici data z dětských registrů (např. Dutch Arthritis and Biologicals in Children), která se týkají dětských pacientů. JIA je jednotkou poměrně hetero-genní z hlediska klinických příznaků i budoucího vývoje choroby. V dospělosti jsou takoví pacienti léčení biologický-mi léky nejčastěji vedeni pod diagnózou RA.

Retrospektivním sledováním pacientů s diagnózou JIA léčených anti-TNF léky (adalimumabem, etanerceptem, infliximabem) v letech 1998–2009 se zabývala následující analýza. 171 pacientů s JIA bylo sledováno po dobu s me-diánem 59,7 měsíce (5,8–211,2 měsíce). Ve skupině ne-mocných, kteří ukončili anti-TNF léčbu pro nízkou aktivitu onemocnění, byla choroba u 50 % nadále neaktivní po 6 měsících od ukončení léčby a 33 % mělo klinickou remisi po 12 měsících od přerušení léčby. Riziko relapsu nesouviselo s pohlavím, věkem v době diagnózy ani pod-typem JIA.17

Remesal a spol. analyzovali vývoj JIA u pacientů po pře-rušení léčby etanerceptem pro inaktivitu onemocnění. Sledovali 26 pacientů léčených etanerceptem po dobu 19 ± 8,4 (9,6–38,5) měsíce. U 18 pacientů (69 %) došlo k relapsu za 5,8 ± 5,3 (0,6–15,9) měsíce po přerušení tera-pie, 8 pacientů (31%) mělo nadále neaktivní onemocnění v průměru 21 ± 14,7 (5–44,5) měsíce. 50 % pacientů mělo neaktivní onemocnění po 6 měsících od ukončení léčby, a 39 % pacientů dokonce po 12 měsících od přerušení terapie. Všichni pacienti, u nichž došlo k relapsu, měli dobrou odpověď na opětovné nasazení etanerceptu.18

Závěr

Prezentovali jsme kazuistiku pacienta se závažným ak-tivním zánětlivým revmatickým onemocněním, u něhož je klinická i laboratorní aktivita při léčbě anti-TNF lékem – eta-nerceptem – dokonce v monoterapii ve výrazně prodlouže-


Kritéria remise podle ACR Kritéria MDA podle OMERACT

1. Žádný oteklý kloub 1. Počet oteklých kloubů (0–20) ≤ 1

2. Žádný bolestivý kloub 2. Počet bolestivých kloubů (0–20) ≤ 1

3. Normální FW 3. FW ≤ 20

4. Ranní ztuhlost ≤ 15 minut 4. Bolest (VAS 0–10) ≤ 2

5. Žádná bolest ( VAS 0–10) ≤ 1 5. Celkové hodnocení pacientem (VAS 0–10) ≤ 2

6. Žádná únava (VAS 0–10) ≤ 1 6. Celkové hodnocení lékařem (VAS 0–10) ≤ 1,5

7. HAQ (0–3) ≤ 0,5

tabulka 2 Kritéria remise podle ACR a kritéria minimální aktivity choroby (MDA) podle OMERACT (Podle 10)

ném intervalu držena v mezích remise či MDA. Etanercept byl u tohoto pacienta podáván v monoterapii pro labora-torní nežádoucí účinky při současné léčbě MTX i přesto, že je prokázán lepší účinek léčby kombinací etanercept + MTX. Léčba etanerceptem je u tohoto nemocného dlouho-době účinná a bezpečná. Klinicky je sice přítomná částečná kloubní aktivita, která je však pro pacienta přijatelná za cenu velmi nízkých dávek léku.

Z dostupných poznatků se zdá, že remise u pacientů s JIA na biologické terapii i její trvání po vysazení léku je častější než u pacientů s RA. Je však třeba dalšího sledová-ní vývoje onemocnění zejména u dospělých pacientů s ak-tivní JIA na léčbě sDMARDs i bDMARDs.


Literatura

1 Ravelli A, Martini A. Juvenile idiopathic arthritis. Lancet 2007;369:767–78.

2 Pavelka K, Vencovský J. Doporučení České revmatologické společnosti pro léčbu revmatoidní artritidy. Čes Revmatol 2010;18:182–91.

3 Smolen JS, Aletaha D, Bijlsma JW, et al; T2T Expert Committee. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis 2010;69:631–7.

4 Alfdelning Reumatologie UMC Sint Radbound NIjmegen http//www.das-score.nl

5 Van Gestel AM, Prevoo ML, van 't Hof MA, et al. Development and validation of the European League Against Rheumatism response kriteria for rheumatoid arthritis. Comparison with the preliminary American Colege of Rheumatology and the World Health Organization/International League Against Rheumatism Criteria. Arthritis Rheum 1996;39:34–40.

6 Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis 2014;73:492–509.

7 Fransen J, Creemers MC, van Riel PL. Remission in rheumatoid arthritis: agreement of the disease activity score (DAS28) with the ARA preliminary remission criteria. Rheumatology (Oxford) 2004;43:1252–5.

8 Pinals RS, Masi AT, Larsen RA, and the Subcommittee for Criteria of Remission in Rheumatoid Arthritis of the American Rheumatism Association. Preliminary remission criteria for clinical remission in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1981;24:1308–15.

9 Prevoo ML, van Gestel AM, van t´Hof MA, et al. Remission in a prospective study of patients with rheumatoid arthritis: American Rheumatism Association preliminary remission criteria in relation to the disease activity score. Br J Rheumatol 1996;35:1101–5.

10 Sokka T, Makinen H, Hannonen P, et al. Most people over age 50 in the general population do not meet ACR remission criteria or OMERACT minimal disease activity kriteria for rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2007;46: 1020–3.

11 Wolfe F, Rasker JJ, Boers M, et al. Minimal disease activity, remission, and the long-term outcomes of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2007; 57:935–42.

12 Felson DT, Smolen JS, Wells G, et al. American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism

provisional definition of remission in rheumatoid arthritis for clinical trials. Arthritis Rheum 2011;63:573–86.

13 van der Heijde D, Klareskog L, Landewé R, et al. Disease remission and sustained halting of radiographic progression with combination etanercept and methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2007;56:3928–39.

14 dePunder YM, Fransen J, Kievit W, et al. The prevalence of clinical remission in RA patiens treated with anti-TNF: results from the Dutch Rheumatoid Arthritis Monitoring (DREAM) registry. Rheumatology (Oxford). 2012;51:1610–17.

15 Navaro-Millán I, Sattui SE, Curtis JR. Systematic review of tumor necrosis factor inhibitor discontinuation studies in rheumatoid arthritis. Clin Ther 2013;35:1850–61.

16 TanakaY. Next stage of RA treatment: is TNF inhibitor-free remission a possible treatment goal? Ann Rheum Dis 2013;72(Suppl 2):124–7.

17 Baszis K, Garbutt J, Toib D, et al. Clinical outcomes after withdrawal of anti-tumor necrosis factor alpha therapy in patiens with juvenilie idiopathic arthritis: A twelwe-year experience. Arthritis Rheum 2011;63:3163–8.

18 Remesal A, Casado R, Merino R, et al. Discontinuation of etanercept after succesful treatment in patiens with juvenile idiopathic arthritis. Clin Exp Rheumatol 2011;29:420.

Úvod

Psoriatická artritida (PsA) je definována jako artritida asociovaná s psoriázou, obvykle séronegativní. Definitivní diagnózu potvrdí splnění klasifikačních kritérií CASPAR.1

Klinický obraz lze rozdělit do 5 subtypů: periferní polyarti-kulární nebo oligoartikulární, forma postihující preferenčně distální interfalangeální klouby (DIP forma), mutilující a axiální forma, postihující axiální skelet ve formě sakroilii-tidy a/nebo spondylitidy. U části pacientů se PsA vyskytuje v kombinované formě periferní a axiální.2 Někdy se může axiální postižení podobat ankylozující spondylitidě (AS). U PsA však bývá krční páteř postižena častěji než u jiných forem spondylitid, a může být dokonce jedinou lokalizací axiální formy. Radiologicky jsou popsány dva typy postižení krční páteře, častější je tzv. „AS like“ typ, který je charakte-ristický pro axiální formu PsA. Na rentgenovém snímku se nacházejí syndesmofyty, parasyndesmofyty, kalcifikace liga-ment nebo ankylózy apofyzeálních kloubů, podobně jako u ankylozující spondylitidy. Častým důsledkem těchto zá-nětlivých procesů je ztuhnutí páteře. Druhý typ postižení krční páteře při PsA je dán synovialitidou v oblasti dentu epistrofea, která může způsobit i atlanto-axiální, resp. subaxiální subluxaci nebo erozi dentu, tak jako u revma-toidní artritidy. Nález je proto označován jako „RA like“ typ postižení. Takové postižení se u pacientů s PsA vyskytuje dle literárních údajů v 6–8 % případů.3–5

U pacienta, jehož případ zde uvádíme, se jedná o kom-binovanou (periferní a axiální) formu PsA. Současně pacient splňuje i kritéria pro ankylozující spondylitidu. Obě manifes-tace onemocnění jsou vysoce aktivní (pro periferní postiže-ní je aktivita dána počtem bolestivých a oteklých perifer-ních kloubů, pro axiální formu hodnotou indexu BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), pro obě postižení hodnotou reaktantů akutní fáze (RAF) – sedi-mentace (FW) a C-reaktivního proteinu (CRP).

Popis případu

58letý pacient byl poprvé vyšetřen v Revmatologickém ústavu v prosinci 2004. Psoriázou (typu 1) trpěl od asi roku 1975, tedy od 29 let věku. Muž byl léčen topickými příprav-ky, nebyla u něj použita léčba UV zářením ani systémová léčba. Od počátku se jednalo o těžkou formu s postižením přibližně 12 % povrchu těla.

Pacient trpěl kloubními obtížemi od roku 1980. Začátek byl pozvolný, nejprve se obtíže projevily na obou zápěstích

a metakarpofalangeálních (MCP) kloubech palců, postupně došlo k výraznému omezení pohybu v obou radiokarpál-ních (RC) kloubech. Později se podobné obtíže objevily v oblasti obou hlezen. V roce 1996 byla provedena synov-ektomie pravého zápěstí, v roce 2002 došlo ke spontánní ruptuře Achillovy šlachy na levé dolní končetině.

V tutéž dobu (tj. od 29 let věku) se u pacienta projevo-vala zánětlivá bolest zad s pozvolným začátkem nejprve v oblasti dolní části bederní páteře. V době prvního vyšet-ření se největší obtíže projevovaly v oblasti krční páteře.

V osobní anamnéze byly zaznamenány atopický ekzém, hyperlipoproteinemie léčená statiny a hypertenze léčená farmakoterapií. Pacient v minulosti užíval krátkodobě me-thotrexát, sulfasalazin a cyklosporin A. V letech 2001–2003 byl léčen kortikosteroidy – triamcinolonem.

Při prvním vyšetření v ordinaci Revmatologického ústa-vu muž udával bolesti pravého hlezna, obou zápěstí, bolest v oblasti krční páteře zánětlivého charakteru a bolest hlavy. V té době byl léčen meloxicamem (Movalis) 15 mg denně; chorobu modifikující léky (DMARDs) poslední tři roky ne-užíval. Souběžně užíval další léky – perindopril (Prestarium) 1/2 tbl. denně, betaxolol (Lokren) a simvastatin (Zocor) 1 tbl. denně.

Při objektivním vyšetření byly pozorovány rozsáhlé pso-riatické eflorescence na kůži horních končetin, dolních končetin a trupu, místy splývající, s převahou erytému a mírného olupování. Bylo postiženo přibližně 22 % plochy kůže i nehty a kštice.

Na horních končetinách měl pacient 2 bolestivé a 2 oteklé klouby (obě zápěstí), na pravém RC kloubu byla praktická ankylóza, pohyb levého RC kloubu byl výrazně omezený, byly zjevné nodózní deformity a omezení hyb-nosti MCP kloubů palců obou rukou. Na dolních končeti-nách byl 1 bolestivý a 1 oteklý kloub (gr. 3 s vyklenutím). Otok zasahoval až na distální třetinu bérce a na hřbet nohy. Muž měl úplnou oboustrannou ankylózu proximálních in-terfalangeálních (PIP) a distálních interfalangeálních (DIP) kloubů prstů I–IV. Vlevo byla zjištěna nebolestivá rezistence nad úponem Achillovy šlachy do patní kosti s viditelnou jizvou po sutuře.

Na krční páteři byla patrná prakticky totální ankylóza, expanze hrudníku 4,0, Schober 4,0, Thom. 17,0 cm. Klinic-ké hodnocení aktivity axiálního syndromu dle BASDAI bylo 71,5 (0–100).

Při rentgenovém vyšetření byla na rukou viditelná ankylóza zápěstí, destrukce a periostální novotvorba


MUDr. Jiří Štolfa ❙ Revmatologický ústav, Praha

Dlouhodobá léčba psoriatické artritidy infliximabem

ve všech etážích kloubů palců a v některých DIP kloubech. Na nohou byly rozsáhlé destrukce, subluxace a ankylózy v MTP, PIP i DIP kloubech, na hleznech drobné destrukce na tibii vpravo, na sakroiliakálních kloubech oboustranná ankylóza. Plotny na krční páteři byly přemostěny syndesmo-fyty. Byla zde patrná ankylóza oblouku, vzdálenost spony a dentu byla 7 mm.

Závěr: Těžké postižení rukou a nohou při psoriatické atritidě (PsA), „AS-like“ postižení krční páteře, ventrální posun v oblasti krční páteře – stabilní („RA-like“), ankylóza sakroiliakálního (SI) skloubení.

Laboratorní obraz ukazoval vysokou elevaci reaktantů akutní fáze (RAF): sedimentace 76/1 h, CRP 49,1 mg/l (normální hodnoty do 5,0 mg/l). V krevním obraze byla patrná mírná hypochromie erytrocytů a hraniční elevace trombocytů. Hodnoty biochemického vyšetření i močový nález byly v normě.

Stav byl uzavřen jako psoriatická artritida (od 24 let věku), kombinovaná forma: periferní – oligoartikulární s mnohočetnými deformitami, s ankylózami drobných nožních kloubů, rentgenově destruktivní, s vysokou klinic-kou i humorální aktivitou, a axiální – s oboustrannou sakroi-liitidou gr. IV, a postižením krční páteře (klinicky ankylóza), rentgenově se syndesmofyty a s ventrálním posunem C1, klinicky (BASDAI) i humorálně (FW, CRP) vysoce aktivní.

U pacienta byla zahájena léčba methotrexátem od dáv-ky 10 mg týdně až do maximální dávky 25 mg týdně spolu

s kyselinou listovou a nesteroidním antirevmatikem (NSA) podle potřeby.

Po 12 měsících se podařilo zmírnit humorální aktivitu (pokles FW 16/1 h, CRP na 13 mg/l), nepodařilo se ale pří-znivě ovlivnit klinickou aktivitu onemocnění (5 oteklých a 7 bolestivých kloubů).

Vzhledem k přetrvávající zánětlivé bolesti v oblasti krční páteře, bolestem hlavy, rtg nálezu ventrálního posunu C1 a bolesti bylo doplněno vyšetření krční páteře magnetickou rezonancí (MR), evokovanými potenciály a neurologickým vyšetřením.

MR krční páteře: Mezi dentem epistrofea a obloukem atlasu jsou depozita granulační tkáně s mírným zúžením páteřního kanálu v segmentu C1/C2. Motorické evokované potenciály (MEP) byly v normě, senzorické evokované po-tenciály (SEP) ukazovaly prodloužení latence na horních i dolních končetinách, více z pravé strany. Neurologické konsilium: bez jednoznačných známek cervikální myelopatie.

Za těchto okolností bylo rozhodnuto o zahájení biolo-gické léčby infliximabem (Remicade). Léčba byla zahájena v březnu 2005 v obvyklé dávce 5 mg/kg po 6 týdnech s úvodními infuzemi v 0., 2. a 6. týdnu. Methotrexát byl ponechán a dávka postupně detrahována až na udržovací 7,5 mg týdně. Průběh základních parametrů je znázorněn v tabulce 1.

Za 18 měsíců (tj. po jednom roce od zahájení biologické léčby) bylo provedeno kontrolní vyšetření krční páteře mag-


Týden Rok

0 6 52 2 5 9

FW/1 h 16 8 4 8 –

CRP mg/l 13,0 0,6 0,7 1,0 0,45 0,64

POK 5 0 1 (gonOA) 1 (gonOA) 0 0

PBK 7 0 1 (gonOA) 0 6 0

ENT 0 2 2 2 0 0

BASDAI 70 31,3 – 6,2 1,6 0,18

HAQ 0,45 – – – –1,12 1,12

GHP VAS 100 mm 50,0 15 – – 0

Bolest (VAS 100 mm) 40,0 5 – – – 0

DIST b-st. 6,0 7,5 6,0 6,0 8,0 8,0

DIST fleche 5,0 5,0 5,0 5,0 8,0 8,0

DIST tr-w. 13,0 – 13,0 13,0 – –

DIST exp. hr. 4,0 4,5 4,0 4,0 4,0 4,0

DIST Schob. 4,0 4,5 4,0 4,0 2,5 3,0

DIST latero. 15,0 13,0 16,0 16,0 15,0 15,0

DIST Thom. 17,0 17,0 15,0 15,0 8,0 10,0

Pso kůže 4-1-1/20 1-1-1/1 0 0 1-1-1/1 0

Pso nehtů Ano Ano Ne Ne Ne Ne

MDA – Ne Ne Ano Ne Ano

Vysvětlivky FW – sedimentace erytrocytů; CRP – C-reaktivní protein; POK – počet oteklých kloubů; PBK – počet bolestivých kloubů; ENT – entezitidy (počet míst); BASDAI – Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index na VAS 100 mm; HAQ – Health Assessment Questionnaire; DIST – distance; b-st – brada-sternum; tr-w – vzdálenost tragus-stěna; exp-hr. – exspirace hrudníku; latero – lateroflexe v bederní oblasti; Thom. – Thomayerova distance; Pso – psoriáza; MDA – Minimal Disease Activity; gonOA – gonartróza

tabulka 1 Vývoj sledovaných parametrů onemocnění během léčby

netickou rezonancí s negativním nálezem. V souhlase s tím vymizela i symptomatologie z oblasti krční páteře a cefalea.

Normalizovaly se reaktanty akutní fáze (RAF), klinická aktivita byla minimální, resp. žádná (do 2. roku sledování na biologické léčbě přetrvávala pravostranná gonitida, která ale klinicky odpovídala spíše iritované gonartróze). Sporadicky se objevovaly entezitidy (velký trochanter femu-ru, dolní pól pately, resp. spina ilica dorsalis cranialis). V 9. roce léčby infliximabem je pacient bez klinické aktivity jak periferního, tak axiálního syndromu i bez humorální aktivity (tabulka 1).

Diskuse

V této kazuistice byl prezentován pacient s komplikova-ným postižením pohybového aparátu při těžké psoriáze na dlouhodobé léčbě infliximabem (9 roků). Tradiční léčba DMARD (methotrexátem) vedla jen k částečné odpovědi (snížení – nikoliv normalizaci) reaktantů akutní fáze (FW, CRP).

Po převedení na biologickou léčbu infliximabem došlo nejen k úplné normalizaci reaktantů akutní fáze (RAF), ale i k vymizení periferního kloubního syndromu a kožního postižení. Postižení nehtů, které je zejména pro společen-sky angažované pacienty velmi stresující, vymizelo po 6. týdnu léčby. Přínosem biologické léčby je však i výrazné ovlivnění axiální symptomatologie – v tomto případě bylo dosaženo úplné remise, a zejména vymizel rovněž nález na MR v oblasti prvního a druhého krčního obratle. Norma-lizace v MR obraze byla doprovázena i úplným vymizením klinické symptomatologie. Přes vymizení klinické i humorál-ní aktivity axiálního postižení progredovalo zkrácení distan-cí na krční a bederní páteři, což nepřekvapuje vzhledem ke známé absenci ovlivnění kostní novotvorby inhibitory TNF-α.

Na této kazuistice lze demonstrovat i přínos a limitaci komplexního ukazatele odpovědi na léčbu u PsA – „mini-mální aktivita onemocnění“ (MDA)6 (tabulka 2). Tento ukazatel hodnotí onemocnění komplexně a zahrnuje kro-mě kloubní složky (POK, PBK), funkčního postižení (HAQ), RAF a hodnocení aktivity a bolesti pacientem na VAS 100 mm (obdobně jako ACR 20, 50 a 70) i hodnocení en-tezí a kožního postižení. Pacient dosáhl MDA již v 6. týdnu léčby infliximabem a tento stav se udržoval až do poslední-ho hodnoceného vyšetření v 9. roce léčby. U tohoto ne-mocného je současně přítomno axiální postižení, které splňuje i diagnostická kritéria ankylozující spondylitidy (AS) st. V, která byla v době zahájení léčby klinicky a humorálně aktivní. I aktivita této složky onemocnění poklesla význam-ně od 6. týdne léčby a udržuje se až do 9. roku. Zkrácení distancí v oblasti krční a bederní páteře v průběhu sledová-ní odpovídá známé skutečnosti, že biologická léčba není při

AS schopna ovlivnit progresi osteoneogeneze, zejména pokud byla zahájena v pozdní fázi onemocnění – v tomto případě po 18 letech trvání onemocnění. V souhlase s tím je i zhoršení hodnocení funkce dle HAQ v položkách, které souvisí s hybností páteře (oblékání, obouvání, pohyb ve vaně a používání toalety). Představuje tedy poškození, nikoliv aktivitu.

I když je známo, že dlouhodobá léčba infliximabem je spojena s vyšším rizikem vzniku infekcí, tento pacient prodělal za 9 let léčby jen 3 méně závažné infekční kom-plikace, které si vyžádaly pouze ambulantní perorální léčbu antibiotikem – akutní bronchitida 2005, přeléčen azithro-mycinem (Summamed); nasofaryngitida 2006, přeléčen clarithromycinem (Klacid). V roce 2006 prodělal divertikuli-tidu, pro kterou byl přeléčen ampicilinem (Ampicilin) a me-tronidazolem (Entizol). K této nízké frekvenci nezávažných infekcí jistě přispěla i skutečnost, že pacient byl pouze krátkodobě (2001–2003) léčen glukokortikoidy.

Závěr

Je prezentován případ 58letého muže s komplikovanou formou psoriatické artritidy s „RA like“ formou postižení krční páteře, současně splňujícího kritéria pro ankylozující spondylitidu, který je 9. rok úspěšně léčen infliximabem s minimem nežádoucích vedlejších účinků.

Literatura

1 Taylor W, Gladman D, Helliwell P, et al. Classification criteria for psoriatic arthritis: development of new criteria from a large international study. Arthritis Rheum 2006;54:2665–73.

2 Moll JM, Wright V. Psoriatic arthritis. Semin Arthritis Rheum 1973;3:55–78.3 Jenkinson T, Armas J, Evison G, et al. The cervical spine in psoriatic arthritis: A clinical

and radiological study. Br J Revmatol 1994;33:255–9.4 Laiho K, Kauppi M. The cervical spine in patients with psoriatic arthritis. Ann Rheum

Dis 2002;61:650–2.5 Salvarani C, Macchioni P, Cremonesi T, et al. The cervical spine in patients with psoriatic

arthritis: a clinical, radiological and immunogenetic study. Ann Rheum Dis 1992;51:73–7.6 Coates LC, Helliwell PS. Validation of minimal disease acticvita Criteria for psoriatic

arthritis using international trial data. Arthritis Care Res 2010;62:965–9.


1 Počet bolestivých kloubů ≤ 1

2 Počet oteklých kloubů ≤ 1

3 Počet míst s entezitidou ≤ 1

4 Povrch kůže postižený lupénkou v % (BSA – body surface area) ≤ 3

5 Globální hodnocení aktivity onemocnění pacientem (VAS 100 mm) ≤ 20

6 Bolest hodnocená pacientem na VAS ≤ 15

7 HAQ ≤ 0,5

tabulka 2 Minimální aktivita onemocnění (MDA): splnění 5 z následujících 7 kritérií

Účinná léčba osteoartrózy kolen u vašich pacientů• Jednorázová aplikace • Snížení bolesti až 1 rok (52 týdnů)

1

Příbalová informace Synvisc / Synvisc One:POPIS: Hylan G-F 20 se dodává jako • Synvisc®, obsah 2 ml • Synvisc-One®, obsah 6 ml Hylan G-F 20 je sterilní apyrogenní elastoviskózní tekutina obsahující hylany. Hylany jsou deriváty hyaluronanu (sodná sůl kyseliny hyaluronové) a obsahují opakující se disacharidové jednotky N-acetyl-glukosaminu a glukuronanu sodného. Hylan A má průměrnou molekulární hmotnost přibližně 6 000 000 daltonů a hylan B je hydratovaný gel. Hylan G-F 20 obsahuje hylan A a hylan B (0,8 mg ± 2,0 mg/ml) v pufrovaném fyziologickém roztoku chloridu sodného (pH 7,2 ± 0,3). CHARAKTERISTIKA:Hylan G-F 20 je biologicky podobný hyaluronanu. Hyaluronan je součástí synoviální tekutiny, která zaručuje jeho elastoviskozitu. Mechanické (elastoviskózní) vlastnosti přípravku hylan G-F 20 jsou ale lepší než u synoviální tekutiny nebo u hyaluronanových roztoků srovnatelné koncentrace. Hylan G-F 20 má elasticitu (paměťový modul G’) 111 ± 13 pascalů (Pa) při 2,5 Hz a viskozitu (ztrátový modul G”) 25 ± 2 Pa. Elasticita a viskozita synoviální tekutiny v kolenu osob ve věku 18 až 27 let měřená srovnatelnou metodou při 2,5 Hz je G’ = 117 ± 13 Pa a G” = 45 ± 8 Pa. Hylany se v těle rozkládají stejnou cestou jako hyaluronany a vzniklé produkty rozpadu nejsou toxické. INDIKACE A POUŽITÍ: Hylan G-F 20 • Představuje dočasnou náhradu a doplnění synoviální tekutiny. • Přináší nemocným blahodárné účinky ve všech fázích chorobných změn kloubů. • Je nejúčinnější u nemocných, kteří postižený kloub aktivně a pravidelně používají. • Dosahuje svého léčebného účinku viskosuplementací, procesem, při kterém se obnovuje fyziologický a rheologický stav tkání artrotického kloubu. Viskosuplementace pomocí hylanu G-F 20 představuje léčbu vedoucí ke snížení bolesti a obtíží a umožňující větší hybnost kloubu. Studie in vitro prokázaly, že hylan G-F 20 chrání buňky chrupavky před určitým fyzikálním a chemických poškozením. Synvisc je určen pouze k nitrokloubnímu podání lékařem při léčbě bolesti související s osteoartrózou kolena, kyčle, kotníku a ramena. Synvisc-One je určen pouze k nitrokloubnímu podání lékařem při léčbě bolesti související s osteoartrózou kolena. KONTRAINDIKACE: • Hylan G-F 20 nemá být injikován do kloubu, pokud v dané končetině pacienta dojde k žilnímu nebo míznímu městnání. • Hylan G-F 20 nelze injikovat do infi kovaných nebo silně zanícených kloubů nebo nemocným, kteří trpí kožním onemocněním nebo infekcí v místě vstřiku. VÝSTRAHY: • Neinjikujte intravaskulárně. • Neinjikujte mimokloubně nebo do tkáně kloubní výstelky a pouzdra. Po mimokloubní injekci přípravku Synvisc byly pozorovány nežádoucí reakce, obvykle v místě vpichu. • K přípravě kůže nepoužívejte současně dezinfekční prostředky obsahující kvarterní amoniové soli, protože hyaluronan se v jejich přítomnosti může srážet. UPOZORNĚNÍ: • Hylan G-F 20 nepoužívejte, jestliže je před injekcí přítomen velký nitrokloubní výpotek. • Stejně jako u všech invazivních výkonů na kloubech se má pacient vyvarovat po nitrokloubní injekci jakékoli namáhavé činnosti a vrátit se k plné aktivitě až po několika dnech. • Hylan G-F 20 nebyl klinicky testován na těhotných ženách ani na dětech mladších 18 let. • Hylan G-F 20 obsahuje malé množství ptačí bílkoviny a nemá se používat u pacientů, kteří jsou na ni přecitlivělí. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY: • Nežádoucí účinky týkající se ošetřovaného kloubu: po nitrokloubních injekcích hylanu G-F 20 se v ošetřovaném kloubu může objevit krátkodobá bolest a/nebo otok a/nebo výpotek. Zkušenosti s přípravkem Synvics po udělení registrace prokázaly, že v některých případech může být výpotek velký a může působit silnou bolest. V takovém případě je důležité výpotek odstranit a provést rozbor tekutiny, aby se vyloučila infekce nebo krystalická artropatie. Tyto reakce většinou poleví během několika dní. Příznivý účinek léčby může být zřejmý i po těchto reakcích. Nitrokloubní infekce nebyly zjištěny při žádných klinických studiích přípravku Synvisc/Synvisc-One a byly hlášeny pouze vzácně při klinickém používání přípravku Synvisc. • Zkušenosti s podáváním přípravku Synvisc po udělení registrace odhalily vzácný výskyt následujících systémových nežádoucích účinků: vyrážka, kopřivka, svědění, horečka, nauzea, bolest hlavy, závratě, zimnice, svalové křeče, parestézie, periferní edém, nevolnost, dýchací potíže, návaly a otok obličeje. • V kontrolovaných klinických studiích pro přípravek Synvisc nebyly zjištěny statisticky významné rozdíly v počtech ani v typech systémových nežádoucích příhod mezi skupinou pacientů, která byla léčena přípravkem Synvisc a kontrolní skupinou. V kontrolovaných klinických studiích přípravku Synvisc-One byla četnost a typy nežádoucích příhod u skupiny pacientů, která byla léčena přípravkem Synvisc-One, podobné jako u skupiny, která dostávala placebo. DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ: • Nepoužívejte, je-li obal hylanu G-F 20 otevřen nebo poškozen. • Obsah stříkačky spotřebujte okamžitě po otevření balení. • Před injekcí hylanu G-F 20 odstraňte synoviální tekutinu nebo výpotek. • Podávejte injekci při pokojové teplotě. • Při vyjímání stříkačky z blistru (nebo podložky) ji uchopte za hlavní část a nedotýkejte se pístu. • Při podávání přísně dodržujte aseptické postupy, zejména při odstraňování krytky injekční stříkačky. • Šedou krytkou před odstraněním otočte, abyste omezili únik přípravku na minimum. • Použijte vhodnou velikost jehly: • Synvisc – velikost 18 až 22, Použijte vhodnou délku jehly odpovídající léčenému kloubu. • Synvisc-One – velikost 18 až 20. • Při použití zajistěte utěsnění jehly a současně pevně držte hrdlo stříkačky Luer, abyste zabezpečili těsné spojení a zabránili úniku přípravku při podávání. • Při nasazování jehly nebo odstraňování krytu jehly spoje příliš neutahujte ani nepoužívejte nadměrnou sílu, protože byste mohli ulomit špičku injekční stříkačky. • Injekci vstříkněte pouze do synoviálního prostoru. Je-li třeba, zvláště při podání do kyčelního nebo ramenního kloubu, použijte vhodné pomocné metody jako např. fl uorospkopii. • Každá injekční stříkačka představuje jednotlivou dávku. Doporučené pokyny pro dávkování: vstříkněte celý objem (2 ml přípravku Synvisc a 6 ml přípravku Synvisc- One) stříkačky. Veškerý nepoužitý přípravek Synvisc/Synvisc-One zlikvidujte. • Nepoužívejte stříkačku ani jehlu opakovaně. Opakované použití stříkaček, jehel a nebo výrobku z použité stříkačky může způsobit ztrátu sterility, kontaminaci výrobku a nebo narušení léčby. • Při použití skiaskopického navádění lze použít iontové nebo neiontové kontrastní látky. Na 2 ml přípravku hylan G-F 20 se nesmí použít více než 1 ml kontrastní látky. • Neprovádějte opakovanou sterilizaci hylanu G-F 20. POKYNY K DÁVKOVÁNÍ: Dávkovací režim je závislý na kloubu, k jehož léčbě je hylan G-F 20 podán. Osteoartróza kolena: Synvisc Doporučené léčebné schéma jsou tři 2ml injekce do kolena vždy v týdenním intervalu. K dosažení maximálního účinku je nutné podat všechny tři injekce. Maximální doporučená dávka je šest injekcí v průběhu šesti měsíců, s minimálně čtyřmi týdny odstupu mezi léčebnými kúrami. Synvisc-One Doporučené léčebné schéma je jedna 6ml injekce do kolena. Injekci lze zopakovat po 6 měsících od první injekce, pokud to vyžadují symptomy pacienta. Osteoartróza kyčle / kotníku / ramena: Synvisc K počáteční léčbě se doporučuje jedna 2ml injekce. Pokud se po této injekci nedosáhne odpovídajícího zmírnění příznaků, doporučuje se podání druhé 2ml injekce. Z klinických údajů vyplývá, že druhá injekce má u nemocných příznivé účinky, pokud je podána v rozmezí 1 až 3 měsíců po první injekci. TRVÁNÍ ÚČINKU: Léčba přípravkem hylan G-F 20 má vliv pouze na kloub, do něhož byl přípravek aplikován, nevyvolává obecný systémový účinek. Synvisc Doba trvání účinku u pacientů, kteří příznivě reagovali na léčbu, se obvykle uvádí až dvacet šest týdnů, i když byla pozorována i kratší nebo delší období. Nicméně další klinické údaje u nemocných s osteoartrózou kolena prokazují příznivý účinek léčby až 52 týdnů po jednom cyklu tří injekcí přípravku Synvisc. Synvisc-One Údaje z prospektivních klinických hodnocení pro pacienty s osteoartrózou kolene ukázaly zmírnění bolesti po období až 52 týdnů po jedné injekci přípravku Synvisc-One, stejně jako zlepšení týkající se ztuhlosti a funkce. Klinické údaje z randomizované dvojitě zaslepené klinické studie u pacientů s osteoartrózou kolene prokázaly statisticky signifi kantní a klinicky významné zmírnění bolesti ve srovnání s placebem. Léčbu podstoupilo celkem 253 pacientů (124 pacientů dostávalo Synvisc-One a 129 pacientů dostávalo placebo). Po 26 týdnech byla u pacientů, kteří dostali Synvisc-One, vykázána 36% průměrná změna bolesti oproti výchozímu stavu proti 29% ve skupině s placebem. Dodatečné prospektivní klinické údaje ze dvou multicentrických nezaslepených klinických hodnocení u pacientů s osteoartrózou kolene ukázaly statisticky signifi kantní zlepšení úlevy od bolesti po dobu až 52 týdnů ve srovnání s výchozím stavem po podání jedné dávky přípravku Synvisc-One. V prvním klinickém hodnocení byla u 394 pacientů, kteří dostali Synvisc-One, prokázána statisticky signifi kantní změna dle skóre WOMAC A1 - bolest při chůzi [28±19,89 mm na 100mm vizuální škále (VAS)] v týdnu 26 oproti výchozímu stavu. Kromě toho byly pozorovány statisticky signifi kantní změny od výchozího stavu ve skóre WOMAC A1 a WOMAC A, B a C během všech šesti pozorovacích období mezi týdnem 1 a týdnem 52; tyto změny ukázaly zlepšení týkající se bolesti při chůzi a bolesti (WOMAC A1 -32,7±19,95 mm; WOMAC A -25,77±22,047 mm), ztuhlosti (WOMAC B -25,77±22,047 mm), a funkce (WOMAC C -25,72±19,449 mm) po 52 týdnech. Ve druhé klinické studii bylo u 571 pacientů, kteří dostali Synvisc-One, prokázáno statisticky signifi kantní zlepšení bolesti v období po 26 týdnech při měření pomocí Dotazníku pro verbální hodnocení bolesti (VPQ). Střední hodnota při hodnocení bolesti se zlepšila ze 3,20 při výchozí návštěvě na 2,24 při návštěvě v týdnu 26, přičemž u 64,6 % pacientů bylo dosaženo zmírnění bolesti. Sekundární cílové parametry prokázaly statisticky signifi kantní zlepšení ve skóre VPQ ve všech pozorovacích časových obdobích od týdne 1 do týdne 52 s poklesem středních hodnot skóre VPQ ze 3,20 při výchozí návštěvě na 2,26 při návštěvě v týdnu 52, přičemž u 61,5 % pacientů bylo dosaženo zmírnění bolesti. OBSAH V ml (hylan G-F 20) 1 ml obsahuje: 8,0 mg hylanu, 8,5 mg chloridu sodného, 0,16 mg hydrogenfosforečnanu sodného, 0,04 mg monohydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného, vodu na injekci. STAV PŘI DODÁNÍ Obsah každé stříkačky je sterilní a apyrogenní. Skladujte při teplotě +2 °C až +30 °C. Nezmrazujte. Synvisc se dodává ve skleněné injekční stříkačce o objemu 2,25 ml obsahující 2 ml přípravku hylan G-F 20. Synvisc-One se dodává ve skleněné injekční stříkačce o objemu 10 ml obsahující 6 ml přípravku hylan G-F 20.

Reference: 1. Synvisc / Synvisc-One Příbalová informace.Určeno pro odbornou veřejnost.Synvisc-One / Synvisc je zdravotnický prostředek.

www.synviscone.cz

DÍKY SYNVISC-ONEZŮSTÁVÁM VE HŘE

CZ.SY

C.14.0

2.02

Tomáš DvořákTrojnásobný mistr světa v desetiboji

Date post:	30-Mar-2019
Category:	Documents
Upload:	truonghuong
View:	218 times
Download:	0 times

v praxi 5/2014 ortopedie, revmatologie · Souhrn Frei R. Viskosuplementace v léčbě...

Documents