Výsledky HDR brachyterapie u lokalizovaného karcinomu prostaty

Blažek T, Somarová S, Homola L

KOC Nový Jičí – Odděle í radioterapie a o kologie

Brachyterapie v léč ě lokalizovaného karcinomu prostaty

Blažek T, Sou arová S, Ho ola L KOC Nový Jičí – Odděle í radioterapie a o kologie

Etalo léč lokalizova ého CaP

Radikální RT - zevní radioterapie Radikální prostatektomie

Brachyterapie

Vol a opti ál í léče é odalit ?

• Preference pacienta

• Charakter nádoru – stádium, histologie

• Přidruže é faktor – komorbidity pacienta, anatomické

anomálie

• Dostupnost jednotlivých modalit

• Zv klosti pra oviště - zkuše osti a důvěra v da ou odalitu

• Spolupráce a osobní kontakty

Definice brachyterapie

• Aplika e io izují ího záře í v těs é lízkosti ádoru e o jeho lůžka s dosaže í v soké dávk v o lasti tu oru při a i ál í šetře í zdravé tká ě

Zdroj záře í Ir192 = High Dose Rate BRT Pd103, I125 = Permanentní BRT

Součas á doporuče í pro brachyterapii CaP

Guidelines intersticiální BRT • American-Brachytherapy-Society www.americanbrachytherapy.org/guidelines - prostate brachytherapy

• GEC/ESTRO recommendation (The Groupe Européen de Curiethérapie and European SocieTy for Radiotherapy & Oncology) The GEC ESTRO Handbook of Brachytherapy

• NCCN www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17455870 (Soumarová R, Homola L, Perková H – Three dimensional conofromal external beam radiotherapy versus the combination of EBRT with HDR BRT in localized prostate cancer)

EAU GUIDELINES

Techniky brachyterapie CaP

HDR-BRT vs. LDR-BRT

Brachyterapie s vysokým dávkovým příko e HDR-BRT)

Specifika HDR-BRT

• Zdroj záře í Ir192 dávkový příko > G /hod.= ozáře í v i utá h

• Zdroj v pacientovi ezůstává • Frakcionovaná terapie: dle indikace a stádia nemoci 2-4frakce

• Výkon ve spinální anestezii za hospitalizace - 3dny/1frakce

• Cíle é ozáře í = i i ál í ozáře í zdravý h tká í - v porovnání se zevní RT nezávislé a poloze a ápl i orgá ů – prostaty, rekta a oč. ě hýře • Radiač í zátěž okolí/perso álu – minimální

Technika výkonu

USG navigovaná aplikace

Cílové objemy a konturing

Apex prostaty Baze prostaty

Prostata + baze SV

• Snímání objemu od baze s ěre k ape u • Konturace v transverzálních řeze h á

Rektum

Pubic arch

Uretra

Pokrytí cílového objemu 100% dávky

Aplikace speciálních dutých jehel s použití avádě í řížk

Napoje í jehel ke zdroji a ozáře í

Indikace HDR-BRT

• Kombinace iBRT-HDR + zevní RT

• iBRT-HDR monoterapie

• Salvage iBRT-HDR radiorekurentního CaP

• Nižší to i ita léč v porov á í s EBRT sa ostat á zev í RT - v užití te h ik IGRT-IMRT k i i aliza i ozáře í zdravý h tká í

• Dosaže í dávkové eskala e – íle ě v o lasti TU

- CaP je dávkově depe de t í = io he i ká ko trola koreluje s výší aplikova é dávk

- výsledná aplikovaná dávka v su ě a , G vs. 78Gy u samostatné zevní RT

- dávka v periferních lalocích – boost tumoru až 208Gy

• Zkrá e í elkové délk léč

• HDR boost formou 2frakcí - integrovaných v . a . týd ů zev í RT

• Optimální modalit zejména pro střed í a v soké riziko rekurence (Brachman 2000)

Kombinace iBRT-HDR a zevní RT

GEC/ESTRO-EAU doporuče í pro HDR BRT prostaty + EBRT

Indikace • T1b – T3b • jakékoliv GS • PSA < 100 • N0, M0 Kontraindikace • objem prostaty > 60 ml • TURP před é ě ež ěsí i • o strukč í s pto IPSS > 15 • e ož ost litoto i ké poloh , KI a estézie • Pubic arch interference

György Kovács, Richard Pötter, Tillmann Loch, Josef Hammer, Inger-Karine Kolkman-Deurloo, Jean J.M.C.H. de la

Rosette, Hagen Bertermann. GEC/ESTRO-EAU recommendations on temporary brachytherapy using stepping sources

for localised prostate cancer. Radiotherapy and Oncology 2005 (Vol. 74, Issue 2, Pages 137-148)

Evidence based – výsledky a publikovaná data

Výsledky kombinace HDR a EBRT

Studie Počet pa ie tů

Skupina rizika

Biochemická kontrola (%)

Cancer specific survival (%)

Medián follow up

ěsí e

Hoskin 107 All risk 66 81 85

Borghese 209 All risk 90 97 90

Kovács 144 All risk 72,9 82,6 96

Martinéz 207 Intermed.- High risk

74 98 54

Galalae RM, Martinéz

611 All risk 77 99 60

Dlouhodobé výsledky

Rizikové skupiny (bRFS)

Nízké riziko Střed í riziko Vysoké/velmi vysoké riziko

96-100% 85-100% 67-97% 5 let

93-98% 82-92% 62-71% 10 let

Pisansky a kol.

Výsledky kombinace iBRT-HDR + EBRT v KOC NJ

Sou or pa ie tů

• Hodnoceno pa ie tů s lokalizovaným Ca prostaty • Pa ie ti léče í v o do í 10/2004 – 10/2010 • Stratifikace dle NCCN/D´Amico skupin rizika rekurence - low risk (29,5%) - intermed (38,5%) - high risk (32%) • Analýza 5-ti a 8-letých výsledků léč - medián follow up - resp. ěsí ů

29,5%

38,5%

32%

Zastoupení rizikových skupin

Low risk

Intermed. risk

High risk

5-ti leté výsledky celého souboru

• Hodnoceno pa ie tů

• Medián follow up 70 ěs. (32-126 ěs.)

• Biochemická kontrola - 92,3%

• CSS (cancer specific survival) – 99,15%

• OS (overall survival) – 93,73%

8-leté výsledky celého souboru

• Hodnoceno pa ie tů

• Medián follow up 96 ěs. (48- ěs.

• Biochemická kontrola - 81,95%

• CSS (cancer specific survival) – 96,85%

• OS (overall survival) – 86,72%

Srov á í s ji ý i pra ovišti

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

5 let bRFS 8 let bRFS

KOC NJ

Martinéz

Galalae RM

KOC NJ.

Hoskin

Kovács

Borghese

To i ita léč

Akutní toxicita dle RTOG Počet pa ie tů N=226 Technika IMRT vs.

3D-CRT %

Genito-urinární Gr. 0 Gr. 1 Gr. 2 Gr. 3 Gr. 4

108 (47,7%) 91 (40,2%) 24 (10,6%) 3 (1,32%)

0%

0%

14,6 vs. 26,1% 3,1 vs. 7,5% 0,4 vs. 0,9%

0%

Gastrointestinální Gr. 0 Gr. 1 Gr. 2 Gr. 3 Gr. 4

192 (84,9%) 31 (13,7%) 3 (1,32%)

0% 0%

0%

3,1 vs. 10,6% 0 vs. 1,3%

0% 0%

• V šší výsk t akut í to i it u skupi pa ie tů s technikou 3D-CRT

• GU to i ita Gr. ve for ě LUTS, frekventní mikce ev. uroinfekt - terapii ATB a alfa-lytiky s dostateč ý efekte

• GU toxicita Gr.3 i i ál í, v i dikova ý h případe h jed orázová či krátkodo á katetriza e • GIT toxicita minimální – spont. regrese a podpůr é terapii ez ut osti i terve e

Chronická toxicita dle RTOG Počet pa ie tů N=226 Technika IMRT vs.

3D-CRT % Medián doby do

manifestace toxicity ěsí e

Genito-urinární Gr. 0 Gr. 1 Gr. 2 Gr. 3 Gr. 4

134 (59,3%) 74 (32,7%) 23 (10,1%)

5 (2,2%) 0%

0%

11 vs. 21,6% 4,4 vs. 5,8% 0 vs. 2,2%

0%

0

12(10-18m.) 21(19-24m.)

64(46,5-82m.) 0

Gastrointestinální Gr. 0 Gr. 1 Gr. 2 Gr. 3 Gr. 4

195 (86,2%) 26 (11,5%) 3 (1,32%)

0% 0%

0%

3 vs. 8,4% 0 vs. 1,3%

0% 0%

0

17,5(12-23m.) 21(18-24m.)

0 0

• Nižší výsk t pozd í to i it u skupi pa ie tů s technikou IMRT • GU toxicita 2.st. ve for ě striktur, sklerosy hrdla ě hýře – terapie dilatace, OUTI,

terapie LUTS –afla-lytiky

• GU toxicita 3.st. – terapie deso trukč í TURP, per a e t í očový katetr • GIT toxicita minimální – u malého procenta pac. (1,32%)

iBRT-HDR monoterapie

iBRT-HDR monoterapie

• I dika e u pa ie tů s ově diag ostikova ý CaP 1/ Low risk = T1b-T2b a GS < 6 a PSA <10ng/ml

2/ Low tier intermed.risk = T2a, GS 3+4, PSA <10 nebo

GS < a hra ič í PSA těs ě ad - absence terciálního

Gleason gr. + součas ě < % pozitiv í h vzorků z biopsie

DÁVKA A FRAKCIONACE: fr. á G ěhe týd ů tz . ezi . a . frak í d ů pauza

• I dika e u pa ie tů s dupli it í CaP po před hozí RT a o last pávne (Neo/adjuvantní RT pro Ca recta, oč. ě hýře, RT pro seminom)

DÁVKA A FRAKCIONACE: fr. á , G ěhe týd ů tz . ezi . a . frak í d ů pauza

Výhody iBRT-HDR monoterapie

• Nízká to i ita léč – a se e podílu dávk zev í RT a přes é dodá í dávk íle ě do prostat a tu oru

• Mini-invazivní výkon bez nutnosti celkové anestezie

• Biochemická kontrola v lete h podlože á dat ze studií v prů ěru 90% apříč rizikový i skupi a i

• Nízká or idita a pooperač í ko plika e u pa ie tů s duplicitním CaP - po před hozí RT a o last pá ve

Publikované práce

Autor Počet pa ie tů

Gy/frakce Počet frak í Celková dávka

Medián follow

up

Biochemická kontrola (riziková skupina)

Hoskins et al, 2012

197 8,5-9 10,5 13

4(1implant) 3(1implant) 2(1implant)

34-36Gy 31,5Gy 26Gy

4,5-5 3

0,5

95% intermed.risk –

4roky

87% high-risk 4 roky

Mark et al, 2010

301 7,5 6(2implanty) 45Gy 8 % vše h rizikové skupiny

Martinez et al 2010

248 7 9,5

6(2implanty) 4(1implant)

42Gy 38Gy

4,8 91% low and intermed. risk

5let

Rogers et al, 2012

284 6 6(2implanty) 36Gy 3 94% intermed.risk 5

let

Zkuše osti s iBRT-HDR monoterapií v KOC NJ

• Preferova ý reži u pa ie tů s duplicitním CaP (po před hozí RT a o last pá ve

• Doposud léče o pa ie tů

• Medián follow up ěs. - ěs.

• U pa ie tů došlo k io he i ké u relapsu a ěs. od uko če í léč high risk dissease)

Salvage iBRT-HDR

Indikace k siBRT-HDR

Doporuče í RTOG,URONCOR - Urological Tumor Working Group of the Spanis Society of Radiation Oncology

• Biopticky verifikovaný lokální relaps!!

• Pacienti < let, resp. očekáva á délka přežití >10let

• rT1c – rT2c

• PSA doubling time >10 – ěs. • Biochemický relaps > rok od pri ár í léč

• PSA <10ng/ml v do ě i dika e salvage iBRT

• NEGATIVNÍ RESTAGINGOVÁ VYŠETŘENÍ – N0, M0

DÁVKA A FRAKCIONACE: fr. á , G ěhe týd ů tz . ezi . a . frak í d ů pauza

Publikované výsledky – dlouhodobá data

Autor Rok Modalita N Follow up ěsí e

Výsledky Toxicita Grade 3/4

Vaidya 2000 RP 6 27 83% 3year FFP 0%

Bianco 2005 RP 100 60 55% 5year FFP 33%

Grado 1999 LDR 49 64 34% 3year BRFS 28%

Beyer 1999 LDR 17 62 53% 5year FFP 24%

Nguyen 2007 LDR 25 47 70% 4year BRFS 40%

Lopéz 2007 LDR/HDR 42 48 80,6% 4year BRFS 21%

Dabkowski 2008 HDR 106 64 48% 5year BRFS 6%

Yang 2013 HDR 22 45 75% 4year BRFS 18%

Burri 2010 HDR 37 86 54% 10year BRFS 11%

Chien 2013 HDR 52 60 51% 5year BRFS 4%

Hendriquez 2014 LDR/HDR 56 48 77% 5year BRFS 27%

Yamada 2014 HDR 42 38 70% 3year BRFS 10%

Baumann 2015 LDR/HDR 39 60 76% 5year BRFS 67% 7year BRFS

20%

Význam salvage iBRT-HDR

Biochemický relaps po radikální RT • Nezapo í at a ož ost lokálního relapsu

• Hormonální terapie NENÍ jedinou léče ou ož ostí • Určitá skupi a pa ie tů profituje s lokální salvage terapie • Cave TOXICITA salvage modalit !!!

Optimální pacient: • S velmi pozvolnou, „plíživou“ progresí el. PSA (PSADT >10- ěs. • PSA <10ng/ml • Bez známek generalizace • Bez toxicity primární radikální RT gr. >2 • Motivova ý, pouče ý a ak eptují í rizika to i it

Zkuše osti se salvage iBRT-HDR v KOC NJ

• Doposud léče o pa ie tů od r.

• Medián follow up ěs. - ěs.

• Biochemická kontrola 100% – dosaže a u vše h pa ie tů

• CSS (cancer specific survival) – 100%

• OS (overall survival) – 100%

Brachyterapie s nízkým dávkovým příko e LDR-BRT = permanentní BRT

Specifika LDR-BRT

• Zdroj záře í Pd103, I125 dávkový příko >0,4-2,0Gy/hod.) - ve for ě „radioaktiv í h zr “ • Léč a v frak i ěhe de í hospitaliza e

• Výkon v celkové anestezii v délce 3,5-4hod.

• Zdroj zůstává v těle pa ie ta po elou do u života - e po e iál í pokles aktivit v čase - po 2 letech od operace nulová aktivita zdroje • Radiač í zátěž okolí – malá - restrik e s ohlede a těhot é že a děti, které e ěl ýt v těs é blízkosti oblasti hráze a pánve a ěsí e po i pla ta i

Technika výkonu LDR-BRT

• Obdobná jako u HDR-BRT

- transrektální USG navigoaná aplikace

- litotomická poloha pacienta

- konturing ílový h o je ů, rekontrukce 3D modelu prostaty a

on-line plánování dávkové distribuce

• Rozdíl vůči HDR

- fixace prostaty pomocí speciálních fi ač í h jehel - příprava zdrojů – zrna v kazetách

- loading jehel + dozimetrická kontrola

Fi ač í jehla

Příprava zdrojů - zrn

Loading jehel

Aplikace za kontroly USG

I dikač í kritéria dle ABS a EAU (American Brachytherapy Society, European Association of Urology)

• LDR-BRT monoterapie: 1/ Low risk = T1b-T2b a GS < 6 a PSA <10ng/ml 2/ Low tier intermed.risk = T2a, GS 3+4, PSA <10 nebo GS < a hra ič í PSA těs ě ad - absence terciálního Gleason gr. + součas ě <50% pozitivních vzorků z biopsie

V ČR hraze a pouze i dika e pro low risk CaP • Do roku ut á spoluúčast pa ie ta – cena zdroje I125 – 4tis. EU

• Od roku 2015 pl ě hraze výko i zdroj záře í pro pojiště e VZP pts./rok

• Pro pojiště e ostatních ZP ut é žádat o úhradu = ve větši ě případů klad é

v hově í žádosti

LDR-BRT LDR-BRT

EBRT

EBRT

LOW RISK INTERMEDIATE RISK

Data o úči osti LDR-BRT z PROCARS databáze multicentrických studií

Výhody LDR-BRT

• Rychlost

- aplikace v celkové anestezii 3,5-4hod.

- celková doba hospitalizace 3dny

• Mini-invazivita

- transperineální USG navigovaná aplikace

s i i ál í perioperač í a pooperač í or iditou

• Šetr ost

- příz ivý resp. nízký profil toxicity léč - zejména pozdní

- šetr ost ve vztahu k erektilním funkcím

Rychlý návrat do aktiv ího života

Bezpeč ost LDR-BRT

• Sexuální funkce – částeč á ED u a % pa ie tů Robinson JW, Mortiz S, Fung T. Meta-analysis of rates of erectile function after treatment of localized prostate carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 54(4): 1063-1068.

• I duk e seku dár í h ovotvarů – NE! Velmi nízká a prakticky srovnatelné riziko rozvoje sekundární malignity s pa ie t po radikál í prostatekto ii , u očového

ě hýře a , pro kar i o rekta . Nieder AM, Porter MP, Soloway MS - Radiation therapy for prostate cancer increases subsequent risk of bladder and rectal cancer: a population based cohort study. J Urol 2008; 180(5): 2005-2009; discussion 2009-2010.

Toxicita LDR-BRT

• Převáž ě akut í GU to i ita - akutní retence 2-30% • Rizikové faktory: o je prostat , počet aplikova ý h zr , počet jehel >20, medikace finasterid

• Manifestace akutní toxicity ejví e ěhe . ěsí e od léč –

trvat ůže až ěs. • Prospektivní studie (Roeloffzen) – ávrat kvalit života k původ í

hodnotám po jednom roce po PBRT a i po lete h se eliší od vstupního hodnocení

• Pozdní GU i GIT toxicita velmi nízká - zanedbatelná

Vývoj IPSS po LDR a HDR BRT

0

2

4

6

8

10

12

14

16

0 2 4 12 6 12 18 24 30 36

I-125

HDR

Weeks Weeks Weeks Months Months Months Months Months Months

IPSS

György Kovács,

Peter Hoskin

Interstitial Prostate

BRT 2013

Zkuše osti s LDR-BRT v KOC NJ

(79,5%)

(1,5%)

(16,1%) (2,90%)

Dissease free

Biochemický relaps

PSA bounce fenomén

Úmrtí naeo kologi kou příči u

Léče é výsledk KOC NJ

Medián follow up 38 ěs. od ěs. do ěs.

pa ie tů

- 1 biochemický relaps - 11 PSA bounce fe o é ů - 2 úmrtí z neonkologických příči

Toxicita – LDR-BRT v souboru KOC NJ

Akut í radiač í to i ita RTOG/EORTC

Počet pa ie tů N=68

Genito-urinární toxicita Gr.0 Gr.1 Gr.2 Gr.3

6 (8,8%)

37 (54,4%) 24 (35,3%)

1 (1,5%)

Gastro-intestinální toxicita Gr.0 Gr.1

63 (92,6%)

5 (7,4%)

• Rizikové faktory GU toxicity - objem prostaty - počet jehel/vpi hů ví e jak + počet aplikova ý h zr - vstupní IPSS a anamnéza pacienta – dlouhodobá medikace Finasterid

• Terapie akutní toxicity: a)medikamentózní - alfa-lytika, antibiotiky, paralytika b) intervence – katetrizace u 1 pacienta

Chro i ká radiač í to i ita dle RTOG/EORTC

Počet pa ie tů N=68

Genito-urinární toxicita Gr.0 Gr.1 Gr.2 Gr.3

22 (32,4%) 38 (55,8%) 8 (11,8%)

0 (0%)

Gastro-intestinální toxicita Nemanifestována

• GU toxicita: - u vše h pa ie tů a ifesta e ve for ě LUTS – o strukč í ik e, zhorše í IPSS skóre • Terapie GU toxicity U vše h pa ie tů edika e tóz ě: alfa-lytika, kombinace alfa-lytika + paralytika - doposud ez ut osti i vaziv í terapie TURP, katetriza e… • Dávka a hrdle očového ě hýře D < % sig ifika t í s íže í rizika

chronické toxicity

Spolupráce Osobní kontakty

Dostup á péče = SPOKOJENÝ A VYLÉČENÝ PACIENT

"Neříkej vžd to, o víš, ale vžd se s až vědět, o říkáš."