Choroby glomerulů

Choroby glomerulů - glomerulopatie Název označujen poškození glomerulu jakéhokoli původu Poškození může být následkem

a. zánětu b. cévních změn c. metabolických chorob d. dědičných chorob

Klasifikace glomerulopatií 1. Primární glomerulonefritidy a glomerulopatie 2. Glomerulonefritidy při systémových chorobách ( SLE,

glomerulonefritidy s depozicí IgA, celkové infekce bakteriální a parazitární)

3. glomerulopatie přivaskulárních chorobách ( vaskulitidy i nezánětlivé postižení cév – vaskulární nefroskleróza, HUS)

4. Glomerulopatie při metabolických chorobách ( diabetes, amyloidóza,dysproteinemie)

5. Hereditární glomerulopatie 6. Ostatní 7. Chronická sklerozující glomerulonefritis 8. Glomerulopatie v transplantátu

Biopsie ledviny Zavedena v roce 1951

Indikace: a. Klinicky neznámé onemocnění b. Klinicky suspektní onemocnění c. Klinicky známé onemocnění d. Výzkumné účely

Biopsie ledviny - hodnocení Vzorek ledviny musí obsahovat nejméně 10 glomerulů.

Světelná mikroskopie - glomeruly - tubuly a intersticium - cévy B. Imunofluorescence - typ pozitivity - lokalizace v glomerulu - typ Ig a komplementu C. Elektronová mikroskopie

Morfologické projevy glomerulárního poškození

Alterace ( nekróza, ruptury GBM ) Exsudace ( polynukleáry, lymfocyty, makrofágy ) Proliferace ( epitel, endotel, mesangiální buňky ) Imunitní jevy Hyalinóza Sklerotizace Fibrotizace Zesílení kapilární stěny glomerulu

Mechanismus glomerulárního poškození

A. Imunitní poškození - cirkulující imunokomplexy - in situ imunokomplexy - protilátky proti GBM - antineutrofilní protilátky - protilátky proti buňkám glomerulů B. Neimunní poškození - ischemie - hyperfiltrace - vrozené poruchy výstavby - poškození podocytů a ztráta integrity GBM

Glomerulonefritis

Imunitně podmíněný nehnisavý zánět glomerulů Mechanismus imunitního poškození: 1. Vznik imunokomplexů 2. Buněčné mediátory zánětu -polynukleáry, makrofágy, lymfocyty destičky 3. Molekulární mediátory zánětu

Primární glomerulonefritidy a glomerulopatie

Akutní difuzní proliferativní glomerulonefritis

Glomerulární postižení, při kterém většina glomerulů vykazuje zvýšenou mesangiální a endokapilární buněčnost se zúžením průsvitu kapilár. Obvykle přítomna i leukocytární infiltrace. V elektronové mikroskopii typické „humps“.

Etiopatogeneze Obvykle následkem infekce – postinfekční glomerulonefritis ( beta hemolytický streptococcus, stafylokoky,G-bakterie, viry, paraziti ) Může provázet i systémové choroby – SLE, infekční endokarditis, nekrotizující arteritis

Klinika U poststreptokokové nejčastěji děti 1 – 2 týdny po infekci Akutní nefritický syndrom: hematurie, proteinurie, hypertenze, otoky, insuficience Některé případy mohou být tak mírné, že uniknou pozornosti, některé mohou mít nefrotický syndrom a těžkou poruchu funkcí V séru zvýšení ASLO a pokles komplementu složek C3 C2,C4 Prognóza: většinou odezní bez léčby během týdnů bez následků

Světelná mikroskopie

Zvětšené glomeruly Zúžení kapilár Zvýšená buněčnost a polynukleáry

Imunofluorescence

Nejčastěji granulární depozice C 3 v kapilárních kličkách, méně v mesangiu Ve stejné distribuci i IgG, méně IgM,IgA

Elektronová mikroskopie

Membranoproliferativní glomerulonefritis

Difuzní a globální glomerulární postižení, které se projevuje zesílením bazálních membrán a proliferací mesangiálních buněk.

Etiopatogeneze Předpokládáme chronickou antigenemii a vznik nefritogenních imunokomplexů. Antigeny mohou vznikat při běžných bakteriálních, virových event. parazitárních onemocněních, při autoimunních nemocech, při nádorech. U nemocných jsou často imunokomplexy přítomny v cirkulaci Hladina komplementu je snížena (hypokomplementická glomerulonefritis) Zjištěny i genetické alterace komplementu V séru nemocných protilátky proti C3 konvertáze – tzv. C3 nefritogenní faktor

Podle typu imunních depozit a následných glomerulárních změn rozlišujeme 3 typy MPGN.

Membranoproliferativní glomerulonefritis 1. typu

Vznik v jakémkoli věku Nejčastěji starší děti a mladší dospělí, více ženy Těžká proteinuria až nefrotický syndrom v 50%, nefritický syndrom Hypertenze, renální insuficience CIK, snížená hladina komplementu

Prognóza: špatná, renální insuficience do 10 let, pouze 5-10% s trvalou či dlouhodobou remisí

Světelná mikroskopie

Zvětšené glomeruly Rozšíření mesangia Zesílení GBM Dvojitá kontura GBM

Imunofluorescence

Dominantně C3 v bazálních membránách, méně mesangiálně Z imunoglobulinů hlavně IgG, méně IgM

Elektronová mikroskopie

Dense Deposit Disease ( MPGN 2.typu )

Klinika obdobná jako u MPGN 1.typu V séru často přítomen C3NeF Alterace C1q a C4 nebývá přítomna

Prognóza: špatná, u většiny pozvolná progrese do renální insuficience

Světelná mikroskopie

Morfologie může být velmi rozmanitá – krescentní, membranozní, akutní proliferativní, MCHD Proliferativní změny nejsou časté Hlavním znakem je charakter depozit v ELMI

Imunofluorescence

Intenzivní pozitivita C3 v GBM, většinou bez Ig

Elektronová mikroskopie

Původ denzních depozit je nejasný. Nezdařilo se vytvořit proti depozitům protilátky. Jde tedy o materiál, který ztratil antigenicitu. Podle některých jde o glykoprotein. Může jít i o lipidy při abnormálním metabolismu tuků – spojení s tzv. parciální lipodystrofií ( symetrická ztráta tukové tkáně z tváře, paží a horní polovony trupu. Pacienti mají sníženou hladinu komplementu a C3NeF v séru. Může být familiární.

Membranoproliferativní glomerulonefritis 3.typu

Jde o variantu MPGN 1.typu s výrazným zastoupením subepiteliálních depozit a tvorbou spikes jako u membranozní GN. Klinika a laboratoř jsou obdobné jako u MPGN 1.typu. C3NeF v séru chybí.

Často jde o projev systémových nemocí, zvláště lupus erythematodes.

Difuzní krescentní glomerulonefritis (extrakapilární , rychle progredující)

Glomerulární postižení charakterizované přítomností srpků ve více než 50% ( 70%) glomerulů. Srpky mohou být celulární, fibrocelulární nebo fibrozní Další morfologické a imunopatologické změny mohou blíže určit základní onemocnění

Etiopatogeneze

Depozice imunokomplexů (40%) – podkladem je některá z imunokomplexovýxh GN, např. akutní postinfekční, MPGN, IgA nefropatie, sekundární GN při systémových chorobách Protilátky proti GBM (20%) – Goodpastureův syndrom Antineutrofilní protilátky (40%) – u systémových vaskulitid ( Wegenerova granulomatóza, polyarteritis nodosa )

Klinika Nejčastěji dospělí mladšího a středního věku Akutní nefritický syndrom Renální insuficience během několika týdnů

Prognóza: Závisí na příčině a rozsahu poškození.

Postinfekční a pauciimunní RPGN reagují na terapii lépe než RPGN s protilátkami proti GBM.

Světelná mikroskopie

Imunofluorescence IF odráží rozdílnou etiopatogenezi.

lineární negativní granulární

Elektronová mikroskopie Různé obrazy dle základního typu

glomerulonefritidy: imunokomplexová pauciimunní protilátky proti GBM nejsou v elmi viditelné

Mesangiálně proliferativní glomerulonefritis

Glomerulární postižení charakterizované zmnožením mesangiálních buněk (více než 4 buňky na mesangi-ální pole). Současně se zmnožuje i mesangiální matrix. Bazální membrány jsou jemné. Jako mesangiálně proliferativní glomerulonefritis bychom měli označovat pouze ty případy s prokázanou depozicí imunokomplexů

Etiopatogeneze Zmnožení mesangia může být následkem zánětu s depozicí imunokomplexů Může provázet toxické poškození, ischemické, hereditární nefropatie, metabolické choroby

Klinika Klinické projevy závisí na základním

onemocnění

Žádné klinické příznaky Mikroskopická hematurie Nefritický syndrom Nefrotický syndrom

Imunofluorescence

Podle depozice Ig rozlišujeme základní 2 typy:

- IgA mesangioproliferativní GN - non – IgA

mesangioproliferativní GN

Membranozní glomerulopatie / glomerulonefritis

Glomerulární postižení charakterizované difuzním zesílením stěny kapilárních kliček glomerulů. Zesílení kliček je následkem depozice subepiteliálních imunokomplexů. Bazální membrána glomerulů reaguje na depozici tvorbou výběžků, tzv. spikes. Při déletrvajícím onemocnění dochází k převrstvení depozit materiálem bazální membrány a imunokomplexy se nacházejí uvnitř zesílené GBM.

Etiopatogeneze membranozní glomerulopatie

Předpokládá se tvorba in situ imunokomplexů mezi podocyty a bazální membránou (depozice antigenu závislá na elektrickém náboji-kationty). Antigen je u primární MGN neznámý, ale patrně specifický pro určitý glomerulární epitop, na který se váže (např. polysacharidy GBM). Modelovou situaci představuje Heymannova pasivní nefritis. Tvorbou imunokomplexů se aktivuje komplement a jeho lytická složka C5b-C9 poškozuje epiteliální buňky. Poškození podocytů mohou způsobit i antiadhezní látky (antiintegriny). Primární MGNtvoří asi 70% Nejčastější příčiny sekundární MGN jsou léky, maligní nádory, systémová onemocnění.

Klinika membranozní glomerulopatie

Nejčastěji dospělí mezi 40 - 60 lety, děti vzácně Proteinurie až nefrotický syndrom Otoky renálního typu Mikroskopická hematurie může být přítomna Hypertenze a poruchy renálních funkcí málo časté

Průběh onemocnění a prognóza: Indolentní průběh se spontálními remisemi (až 20% pacientů).

U neléčených pacientů 10-25% renální insuficience do 10 let. MGN je obvykle kortikorezistentní, léčba imunosupresivy závisí na klinickém zvážení negativních prognostických faktorů.

Světelná mikroskopie

Imunofluorescence

Granulární imunní depozita nad GBM Nejčastěji IgG a C3

Elektronová mikroskopie

Minimální změny glomerulů ( dříve: lipoidní nefróza )

Glomerulární postižení, při kterém ve světelné mikroskopii nacházíme normálně utvářené glomeruly nebo velmi mírné morfologické změny, např. zvýšení mesangiální buněčnosti ( ne více než 3 buňky na mesangiální pole ) nebo mírné rozšíření mesangiální matrix.

Etiopatogeneze U postižených dětí je častá asociace s potravinovými a lergiemi, atopií – astma nefronu. Pravděpodobný je imunitní podklad, ale imunokomplexy nebyly nikdy prokázány. Experimentálně zjištěny změny ve složení GBM (snížení nebo ztráta polyanionů GBM), možné je i poškození adhezních molekul podocytů (integriny). Předpokládá se působení nefritogenního lymfokinu T-lymfocytů (spojení s T-cell leukemií, mycosis fungoides, Hodgkinovým lymfomem).

Klinika Vznik v každém věku Nejčastěji děti mezi 1.-5. rokem ( 75% případů nefrotického syndromu v tomto věku ) Většinou náhlý vznik, může předcházet infekční onemocnění Selektivní proteinurie ( výhradně albumin ) Většinou bez poruchy renálních funkcí Může být mikroskopická hematurie a mírně zvýšený TK Důležitá je reakce na steroidy: při špatné odezvě nutno zvážit možnost FSGS !

Prognóza: Příznivá, více než 90% dětí reaguje na léčbu steroidy

remisí do 2 měsíců. Relapsy nejsou vzácné.

Světelná mikroskopie

Imunofluorescence

Obvykle negativní. Segmentálně může být pozitivita C3. Při vyšší pozitivitě IgM v rozšířeném mesangiu nutno zvážit dg. IgM nefropatie.

Elektronová mikroskopie

Fokálně segmentální glomeruloskleróza a hyalinóza

Glomerulární postižení, u něhož dochází k segmentální sklerotizaci některých glomerulů. Jako FSGS označujeme takové postižení, které je primární, bez známek zánětu a je obvykle provázeno nefrotickým syndromem a poruchou renálních funkcí. Odezva na kortikoterapii je špatná.

Etiopatogeneze

Předpokládáme působení blíže neurčeného plazmatického faktoru ( plazmaferéza má za následek alespoň částečné snížení tíže klinických příznaků)

Klinika Těžká proteinurie až nefrotický syndrom Mikroskopická hematurie Hypertenze Poruchy renálních funkcí Špatná odezva na kortikoterapii

Prognóza: špatná, renální insuficience do 5 let Maligní varianta FSGS – kolabující glomerulopatie

Světelná mikroskopie

Imunofluorescence

Často negativní. Může být hrubě granulární pozitivita Ig ve sklerotických oblastech V mesangiu může být IgM a C3

Elektronová mikroskopie

Glomerulonefritidy při systémových chorobách

Systémový lupus erythematodes GN s depozicí IgA GN při systémových infekcích GN při infekční endokarditidě GN při parazitárních onemocněních

Glomerulonefritida při SLE Autoimunitní onemocnění s tvorbou protilátek proti různým složkám vlastních buněk Ledviny postiženy až v 90% případů Morfologický obraz všech známých typů glomerulonefritidy Závažný morfologický obraz se může projevovat klinicky nevýrazným nálezem Postižení ledvin může systémové projevy nemoci předcházet

Klasifikace glomerulárního postižení u SLE

Světelná mikroskopie

I II

IV V

III

Imunofluorescence

Elektronová mikroskopie

organizovaná depozita tubulovezikulární formace

Lze morfologicky rozpoznat glomerulonefritidu při SLE?

1. karyorhektický rozpad jader v nekróze 2. hematoxylinová tělíska (analogie LE buněk) 3. drátěné kličky (subendoteliální depozita Ig) 4. organizovaný ráz depozit v elmi 5. tubulovezikulární formace v endotelu 6. full-house imunoflourescence, pozitivita C1q

Glomerulonefritidy s depozicí IgA Skupina glomerulonefritid, které jsou definovány imunopatologicky – přítomností IgA v glomerulu. Morfologický projev může být různorodý Rozlišujeme dvě základní skupiny:

- primární IgA nefropatii a H-S purpuru - sekundární IgA nefropatie

IgA nefropatie ( Bergerova choroba)

Primární glomerulonefritida s různými morfologickými a klinickými projevy charakterizovaná dominantní depozicí IgA v glomerulech.

Klinika Nejčastější glomerulonefritis, v Evropě asi 30% všech glomerulonefritid Nejčastější příčina renální insuficience Nejvíce děti a dospělí do 40 let Nejčastějším projevem je mikrohematurie a ataky makroskopické hematurie po infekcích HCD Proteinurie až nefrotický syndrom

Prognóza: 10-25% do 10 let renální insuficience.

Spontánní remise asi 10% pacientů

Světelná mikroskopie Morfologický projev je

velmi variabilní. Mohou se vyskytnout všechny typy glomerulonefritidy včetně krescentní GN. Nejčastějším morfologickým typem je mesangioproliferativní GN

Imunofluorescence

Dominuje IgA v mesangiu, méně často C3,IgM,IgG. Depozice v kličkách je méně častá.

Elektronová mikroskopie

Henoch-Schoenleinova purpura Multiorgánová vaskulitida dětského věku s pestrými orgánovými projevy – artralgie,akutní abdominální bolesti, purpura. Postižení ledvin představuje hlavní prognostický faktor onemocnění a postihuje asi 40% pacientů. Morfologickým projevem bývá fokálně segmentální nekrotizující glomerulonefritis s dominantní depozicí IgA

Jiné sekundární GN Glomerulonefritis při systémových infekcích – imunokomplexové GN různého typu, Fahrova fokální nefritida Glomerulonefritis při infekční endokarditidě –fokální nekrotizující glomerulonefritis Loehleinova Shunt nefritis