TITAN design studie

transcript

Účinnost erlotinibu vs chemoterapie ve 2,linii léčby pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic

(NSCLC) s ohledem na stav biomarkerů ve studii fáze III, TITAN

Ciuleanu T,1 Stelmakh L,2 Cicenas S,3 Miliauskas S,4

Grigorescu A,5 Hillenbach C,6 Johannsdottir H,7 Klughammer B,8 Esteban Gonzalez E9

1Institute of Oncology Ion Chiricuta, Cluj-Napoca, Romania; 2Pavlov State Medical University, St Petersburg, Russia; 3Department of Thoracic Surgery and Oncology, Institute of Oncology, Vilnius University, Vilnius, Lithuania; 4Hospital of Lithuanian

University of Health Sciences Kaunas Clinics, Kaunas, Lithuania; 5Institute of Oncology, Bucharest, Romania; 6Department of Statistics, F, Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland; 7Department of Clinical Science, F, Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland; 8Department of Biomarkers, F, Hoffmann-La Roche Ltd,

Basel, Switzerland; 9Hospital General de Asturias, Oviedo, Spain

Stratifikační faktory Stádium nemoci při zahájení chemoterapie

(IIIB vs IV) ECOG PS (0 nebo 1 vs 2) Anamnéza kouření (současný vs bývalý vs

nekuřák) Region

Progrese během 1.linie

(n=424) Docetaxel nebo Pemetrexed*

Erlotinib150mg/den

Primární cíl Celkové přežití (OS)

Sekundární cíle OS podle stavu EGFR IHC Přežití do progrese (PFS) u všech pacientů a

podle stavu EGFR IHC Četnost odpovědí (ORR), čas do progrese

symptomů, bezpečnost, PK/PD Analýza biomarkerů

TITAN design studie

IHC = imunohistochemie; ORR = overall response rate; PK/PD = farmakokinetika/farmakodynamika; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; PS = výkonnostní stav

Bez progrese SATURN

Povinný odběr tkáně

Max, 4 cykly chemoterapie s

platin, dubletem v 1.linii léčby(n=2,590)

Otevřená studie

*podle rozhodnutí zkoušejícího; standardní režimy

Molekulární analýzy

EGFR exprese proteinu Počet kopií genu EGFR

Fluorescentní in-situ hybridizace (FISH)

Abbott/Vysis EGFR/CEP7 testy

KRAS a EGFR mutace

DNA extrakce, PCR a sekvenace

Požadováno 5000 nádorových buněk

Imunohistochemický (IHC)Dako pharmDx kit

Statistická rozvaha Primární cíl účinnosti, celkové přežití (OS), bylo analyzováno

oboustranným log-rank testem

– 631 úmrtí vyžadováno k detekci 25% zlepšení v mediánu OS s erlotinibem vs chemoterapií (HR=0,8)

– 80% síla při oboustranné 5%-ní úrovni signifikance

– Předpoklad 18 měsíců náboru, 18 měsíců sledování a 5% počtu vyloučení, vyžadováno 648 randomizovaných pacientů

Studie zastavena předčasně kvůli pomalému náboru

– schváleno autoritami

– Modifikovaná analýza: zařazeno 424 pacientů

• Snížena síla na ~60%

• Proběhlo 337 příhod u 424 pacientů

Vstupní charakteristiky podle podskupin biomarkerů

Charakteristika

Všichni pacienti(n=424)

EGFR IHC(n=363)

KRAS mutace(n=195)

EGFR mutace(n=160)

Pohlaví, %

Muži/ Ženy 76 / 24 75 / 25 78 / 22 74 / 26

Stádium nemoci, %

IIIB / IV 22 / 78 22 / 78 21 / 79 23 / 78

Etnicita, %

Kavkazský / Asijský / Jiný 85 / 13 / 2 85 / 13 / 2 85 / 14 / 1 86 / 12 / 2

ECOG PS, %

0 / 1 / 2 12 / 68 / 20 12 / 69 / 19 12 / 72 / 16 11 / 72 / 18

Anamnéza kouření, %

Současný / Bývalý / Nekuřák 54 / 29 / 17 53 / 29 / 18 57 / 27 / 16 59 / 24 / 17

Histologie, %

Adenokarcinom / Dlaždicový / Jiný

50 / 36 / 14 47 / 35 / 19 45 / 40 / 15 46 / 39 / 16

Souhrn analýzy biomarkerůPoměr pozitivních a negativních vzorků

a, IHC+ stav: ≥10% nádorových buněk s membránovým barvenímb, Skóre podle Varella-Garcia et al, (J Clin Pathol 2009) c, Mutace v kodonech 12, 13 a/nebo 61 versus potvrzený wild-typed, Exon 19 delece a/nebo L858R versus potvrzený wild-typePoměr byl kalkulován podle celkového počtu vzorků s výsledky

EGFRIHCa

EGFRFISHb

EGFRmutaced

KRASmutacec

Pozitivní

Negativní/wild type

TITAN primární cíl:OS erlotinib versus chemoterapie

00 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51

Doba (měsíce)

S Erlotinib (n=203)

Chemoterapie (n=221)

5,3 5,5

HR=0,96 (0,78–1,19)Log-rank p=0,7299

OS podle stavu biomarkerů

0,2 0,4 1 2

Podskupina

Pozitivní

Negativní

Pozitivní

Negativní

Pozitivní

Wild type

Pozitivní

Wild type

0,6 3 4 56 10

HR (95% CI) n

0,94 (0,72–1,21)292

0,95 (0,55–1,62) 71

0,73 (0,48–1,11)121

1,17 (0,80–1,72)132

1,19 (0,12–11,49) 11

0,85 (0,59–1,22)149

2,20 (0,96–5,06) 35

0,69 (0,49–0,99)160

Kategorie

EGFR IHC stav

EGFR FISH stav

EGFR stav mutace

KRAS stav mutace

V prospěch erlotinibu V prospěch chemoterapie

OS podle stavu mutace EGFR

0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51

Doba (měsíce)

4,4 6,6

Erlotinib (n=75)

Chemoterapie (n=74)

HR=0,85 (0,59–1,22)

0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51

Doba (měsíce)

Erlotinib (n=7)

Chemoterapie (n=4)

HR=1,19 (0,12–11,49)

EGFR WT EGFR Mut+

Erlotinib Chemo

Events 3 1

PFS podle stavu biomarkerů

0,2 0,4 1 20,6 3 4

HR (95% CI) n

1,26 (0,98–1,61)292

1,02 (0,61–1,69) 71

0,93 (0,63–1,38)121

1,46 (1,00–2,11)132

0,71 (0,13–3,97) 11

1,25 (0,88–1,78)149

1,90 (0,89–4,05) 35

1,00 (0,71–1,41)160

Kategorie

EGFR IHC stav

EGFR FISH stav

EGFR stav mutace

KRAS stav mutace

Podskupina

Pozitivní

Negativní

Pozitivní

Negativní

Pozitivní

Wild type

Pozitivní

Wild type

V prospěch erlotinibu V prospěch chemoterapie

TITAN souhrn analýzy bezpečnosti

n (% pacientů)

Erlotinib (n=196)

Chemoterapie (n=213)

Pacienti s ≥1 nežádoucí příhodou 144 (73,5) 150 (70,4)

Zemřelo* 153 (78,1) 175 (82,2)

Závažné než. příhody 20 (10,2) 31 (14,6)

S léčbou související závažné než. příhody 2 (1,0) 14 (6,6)

Než. příhody vyžadující modifikaci dávky/ přerušení léčby 24 (12,2) 7 (3,3)

Než. příhody vyžadující předčasné ukončení léčby 4 (2,0) 10 (4,7)

Fatální nežádoucí příhody 3 (1,5) 11 (5,2)

S léčbou související než. příhody 114 (58,2) 87 (40,8)

S léčbou související než. příhody vyžadující předčasné ukončení léčby 2 (1,0) 8 (3,8)

Těžké než. příhody (stupeň 3 a vyšší) 50 (25,5) 66 (31,0)

Než. příhody u ≥10% pacientů Rash Průjem

108 (55,1)37 (18,9)

11 (5,2)12 (5,6)

*Včetně příhod během léčby i během sledování

Souhrn závažných nežádoucích příhod (bez ohledu na příčinu u >1 pacienta)

Erlotinib, n (%) Chemoterapie, n (%)

Celkem pacientů s 1 závažnou než. příhodou

20 (10,2) 31 (14,6)

Plicní embolie 4 (2,0) –

Hemoptýza 1 (0,5) 2 (0,9)

Zácpa – 2 (0,9)

Bolest břicha – 2 (0,9)

Anémie – 4 (1,9)

Febrilní neutropenie – 2 (0,9)

Neutropenie – 2 (0,9)

Pneumonie 1 (0,5) 3 (1,4)

Závěr

TITAN byla head-to-head studií fáze III hodnotící erlotinib versus

systémovou léčbu u rychle progredující, refraktorní NSCLC – OS bylo v léčebných ramenech srovnatelné – Bez nových bezpečnostních signálů, profil toxicity byl v obou

ramenech podle očekávání – OS byl podobný napříč většinou podskupin podle biomarkerů

a v celkové populaci – Včetně pacientů s potvrzeným EGFR wild-type

Erlotinib má ve 2-linii léčby refraktorní NSCLC srovnatelnou

účinnost s chemoterapií

TITAN design studie

Documents