Genetická kontrola

prenatálního vývoje

Vývoj jedince - ontogeneze

Individuální vývoj začíná okamžikem oplození

Předchází gametogeneze u obou pohlaví →

meióza, včetně procesu crosing over a

rekombinace a náhodné segregace

chromosomů

Vývoj jedince pak končí definitivně jeho smrtí

Gametogeneze

Tvorba pohlavních buněk z primordiálních zárodečných buněk

Jsou haploidní oproti somatickým

Spermatogeneze

V semenných kanálcích testes

od počátku pohlavní dospělosti

Spermatogonie 2n primární

spermatocyt 2n sekundární

spermatocyt 1n spermatida

1n spermie 1n

V jednom ejakulátu přibližně

200 milionů spermií

Oogeneze

Na rozdíl od spermatogeneze probíhá již v prenatální době

Oogonie 2n primární oocyt 2n sekundární oocyt 1n + 1 polární tělísko vajíčko + 1 polární tělísko

Při narození jsou primární oocyty ve stadiu profáze I (dictyoten) a tak setrvávají až do pohlavní dospělosti; primární oocyt pokračuje v meióze I a rozdělí se na sekundární oocyt (1n) s většinou cytoplazmy a organelami a na polární tělísko

Meioza II je dokončena pouze v případě oplodnění

Oogeneze

Prenatální vývoj

Gameta - haploidní sada jaderných chromosomů; proněkteré geny je důležitý původ (genomický imprinting)

Vajíčko – jaderné chromosomy, mitochondrie (2% obsahu DNA), cytoplasma se zásobními látkami

Spermie – sada jaderných chromosomů otce

Nezbytnost kombinace mateřské a otcovské sady chromosomů

Genotyp potomka je kombinace vloh rodičů

Triploidie – neslučitelná s vývojem embrya

2 spermie – nadměrný růst trofoblastu (zevní vrstva buněk rýhujícího se vajíčka v období blastocysty)

2x sada chromosomů vajíčka – porucha vývoje zárodku, malá placenta)

Neplodnost, sterilita

15 % manželství bezdětných

Sterilita : neschopnost oplodnění trvající déle než 2 roky

Infertilita: neschopnost ženy donosit a porodit životaschopné dítě

1. genetické příčiny

2. negenetické příčiny – anatomie dělohy, patologické imunitní reakce, poruchy krevního oběhu v placentě

Farmakologická léčba (např. úprava hladin hormonů)

Asistovaná reprodukce, in vitro fertilizace

Spontánní potraty (např. poruchy regulace vývoje plodu; chromosomální aberace)

Stádia prenatálního vývoje

Preembryonální stádium

do 6. dne po oplození

zygota až blastocysta

vytváří se embryoblast a trofoblast

polární organizace cytoplasmatických struktur zygoty

Embryonální stádium

od 1. týdne do konce 8. týdne

ektoderm, entoderm a mesoderm - jsou vytvořeny základy pro

tvorbu tkání a orgánů (z embryoblastu)

nastává shlukování buněk, vytvářejí se tělní osy kranio-kaudální a

dorso-ventrální, formují se tkáně a orgány

embryonální vývoj je od počátku regulován zejména skupinami HOX a PAX genů

Fetální stádium

od 8. týdne těhotenství do porodu

charakterizováno rychlým růstem a zráním plodu

Vývoj jedince

Genetika vývoje → morfologické a funkční rozdíly mezi buňkami se stejným genomem

Shodný genom → negenetické (epigenetické; genomický imprinting) odlišení → → “diferenciální exprese” genů (represe a dereprese genů)

Genová exprese musí být správně načasována a musí být specifická pro dané stádium → složité regulační kaskády,množství specifických transkripčních faktorů (bílkovin), které vazbou na DNA přímo ovlivňují expresi cílových genů

Embryonální indukce – interakce mezi různými buňkami a

tkáněmi → např. chondromezodermové tkáně obratlovců –

vliv na vývoj CNS z ektodermu, který leží nad ním

Genetická kontrola vývoje

Všechny klíčové procesy (proliferace, migrace, diferenciace a apoptóza) geneticky řízeny – spuštěny, zastaveny a modulovány

Řídící signál:Přímo z buňky – autospecifikace (autokrinní signalizace)

Častěji z okolních buněk – indukce (proliferace, diferenciace,…) → kontakt s jinou buňkou, s extracelulární matrix, s rozpuštěnými signálními molekulami (většinou z blízkého okolí - parakrinní signály)

Nezbytná interakce signální molekuly s cílovou buňkou → specifický receptor

Na formování tkání se podílejí i fyzikální síly → mají funkci signální a stavební (hydrostatický tlak tekutiny vytváří lumen dutých útvarů...)

Genetická kontrola embryonálního vývoje

Specifická úloha vybraných genů:

HOX geny - homeotické ev. homeoboxové geny; → transkripční faktory

SRY (sex determining region of Y chromosome) – oblast určující pohlaví na chromosomu Y

SOX geny - evolučně starší autosomální homology (SRY- box obsahující geny). Např. SOX9 je nezbytný člen kaskády diferenciace varlete, spouštěný přímo SRY; nezbytný pro vytvoření chrupavčitých základů kostí z nediferencovaného mezenchymu (pod vlivem signalizace BMP). Mutace SOX9 způsobují poruchu vývoje skeletu s poruchou determinace pohlaví u mužů

BMP – kostní morfogenetické proteiny (bone morphogenetic proteins)

PAX geny - důležité pro organogenezi; → transkripční faktory

MyoD (myogenic differentiation) - nezbytný pro diferenciaci buněk svalů

TBX geny – např. TBX4 → vývoj zadní končetiny; TBX5 → končetiny přední a podílí se na vývoji srdce

HOX geny (Homeobox geny)

Komplexy regulačních genů (těsně vázané)

přesná hierarchie jejich působení – přímý lineární vztah mezi pozicí genů a jeho dočasnou prostorovou expresí

Podmiňují embryonální vývoj ve směru předozadní tělové osy, vysoce konzervativní geny (identické sekvence u různých druhů organismů), exprese během časné gastrulace

Určují specifikaci jednotlivých segmentů těla

Produkty Hox genů: transkripční faktorypodmiňují organogenezi neurální trubice, ledvin, plic, střeva, zárodečných buněkapod., působí parakrinně, mohou spouštět několik vývojových programů jiných morfogenů v sousedních buňkách

Kontrolují migraci, diferenciaci, apoptózu buněk

Migrace buněk během diferenciace

Zejména před formací zárodečných vrstev

Na počátku organogeneze dochází ke snížení migrace

V dospělosti buňky navzájem přiléhají buněčné klony

Příklady mutací HOX genů

Mutace HOXA/ 7+ mutace v dalších genech: Wolf- Hirschhornův syndrom retardace růstu, mikrocefalie, rozštěp rtu/patra, defekty srdce, mentální retardace

Mutace HOX D/13: Synpolydaktylie

- heterozygoti: srostlé články dvou prstů a navýšení prstů rukou i nohou

- homozygoti: těžce postiženi

PAX geny (Paired-box geny)

Regulační geny – zásadní význam pro morfogenezi

Kódují tkáňově specifické transkripční faktory - např.:

PAX 3 se účastní tvorby neurální lišty a dermatomyotomálních segmentů (vznik kosterních svalů a dermis z buněk odvozených od mesodermu)

PAX geny (Paired-box geny)

Mutace PAX 3: Waardenburgův syndrom – hluchota, bílý pramen vlasů, heterochromie iris (AD)

PAX 6 - reguluje tvorbu neurální tkáně, která se podílí na formaci oka

Mutace PAX 6: absence duhovky (aniridia)

Housekeeping geny

Aktivní ve všech buňkách

Zajišťují základní funkce buněčného metabolismu:

syntéza nukleových kyselin a proteosyntéza,

transport živin a jejich zpracování, biosyntéza

cytoskeletu a organel

Specializované geny

Určují jedinečné rysy různých typů buněk

Epigenetická regulace diferenciace - imprinting

→ změny struktury chromatinu

→ modifikace v sekvenci DNA (methylace)

V dceřinných buňkách je udržována stabilní exprese

shodných genů

Epigenetická regulace → reverzibilní změny funkce

genů bez změny sekvence DNA (bez změny genotypu)

Epigenetické faktory ovlivňují fenotyp

Epigenetická informace je přenášena z jedné

generace do další generace na buněčné úrovni

(buněčná paměť)

EPIGENETICKÁ REGULACE

Regulace na úrovni transkripce má vliv na množství a časování výskytu funkčního produktu genu (RNA nebo proteinu)

DNA methylace - Přibližně 60 – 70% CpG je methylováno. CpG jsou seskupeny do shluků (CpG ostrůvky), které jsou přítomny v oblasti promotoru

Utlumení transkripční aktivity na úrovni modifikace histonů (neaktivní heterochromatin); NH2-skupina lysinu má basický charakter →lysiny histonů se mohou vázat s negativně nabitými fosfáty DNA → zamezí transkripci

Acetylace určitých histonů v nukleosomu eliminuje jejich positivní náboj → těsná interakce DNA-histon se poruší

Transkripční faktory mají k DNA přístup, umožní funkci RNA-polymerasy a transkripce genu může nastat

CpG methylace → modifikace cytosinu na methylcytosin v místě

sekvence 5´CG3´; probíhá obvykle na obou řetězcích

Vysoce methylovaný promotor genu je obvykle neúčinný

CpG methylace → fenomén imprintingu

Genomický imprinting

Imprinting → transkripční aktivita daného genu závisí

na tom, jestli je uložen na chromosomu mateřského

nebo otcovského původu

Imprinting obvykle vzniká methylací daného genu během

gametogeneze u jednoho pohlaví. U potomka je alela

daného genu pocházející od tohoto rodiče neaktivní

Specifikace buněk během časného vývoje

Kmenové buňky

– nediferencované buňky s vysokou proliferační aktivitou

Kmenové buňky nejsou jednoho typu, liší se tím, v jaké spektrum buněk

se mohou diferencovat

Z časných embryí lze izolovat tzv. pluripotentní embryonální kmenové

buňky (embryonal stem cells, ES cells) → jsou schopné diferenciace

ve všechny typy buněk s výjimkou trofoblastu (zevní vrstva buněk

rýhujícího se vajíčka v období blastocysty)

Nejsou schopné vytvořit embryo!!

Diferencované buňky

– krátká životnost (erytrocyty, krevní destičky)

– dlouhá životnost (neurony, endokrinní buňky)

Specifikace buněk během časného vývoje

Pluripotentní kmenové buňky

Fertilizované

vajíčko

Totipotentní

Krvinky

Nediferencované

kmenové buňky

Blastocysta

Srdeční sval

8 buněčné

embryo

Pluripotentní buňky

Neurální buňky

Vrozená vada

• je následek nebo projev abnormálních vývojových

pochodů, které mohou být vyvolány genetickými,

negenetickými nebo obojími faktory.

• Ty faktory zasahují primárně buňku a následně vedou

k poškození vývoje tkání či orgánů.

• Vrozená vada se nikdy sama neupraví. K jejímu

odstranění nebo kompenzaci jsou nutné (často ne však

možné) jednorázové, opakované až trvalé léčebné

procedury (operace, substituce, rehabilitace).

Syndromologiezabývá se vrozenými vadami a jejich kombinacemi.

Vrozenými vadami nejčastěji označujeme poruchy utváření orgánů, které vznikly v období nitroděložního života.

Do kategorie vrozených vad však náleží i poruchy funkční (mentální retardace) a také poruchy na úrovni molekulární (vady metabolismu).

Vrozené vady mohou mít primárně genetické příčiny nebo naopak mohou být výsledkem pouze nepříznivého vlivu zevního prostředí.

Většina vrozených vad je multifaktoriálních.

V genetice stanovujeme často diagnózu a prognózu na základě zjevných odchylek od normy - stigmat, aniž je známa etiologie postižení.

Syndrom

• Termín užívaný pro popis symptomů a

anomálií vyskytujících se společně,přičemž

společný výskyt není náhodný, ale má

souvislost s příslušnou etiologií procesu.

• Projevy nejsou následkem iniciálního

poškození (na rozdíl od sekvence).

• Často vzniká jako důsledek působení

jediného etiologického agens, například

specifické chromozomální aberace či virové

infekce.

• Příkladem je Downův syndrom.

Malformace

• Morfologické defekty orgánů nebo jejich částí

vznikající v důsledku anomálního vývoje, který

probíhal patologicky již od začátku.

• Postižení vzniklá prenatálně do konce 3.měsíce

těhotenství

• Mohou vzniknout na podkladě genetických či zevních

příčin.

• Příkladem jsou defekty neurální trubice, kdy došlo

k chybě při jejím uzavírání, a obvykle utvářená trubice

se nikdy normálně nevytvořila.

NTD

Prenatálně se projevují zvýšením

koncentrace alfa-fetoproteinu v krvi matky,

resp. v amniové tekutině (stejně jako

Downův syndrom)

Defekty nervové trubice

(neural tube defects – NTD)

meningomyelokéla

Defekty nervové trubice

(neural tube defects – NTD)

Anencefalie Exencefalie

Disrupce

• Sekundární chyba ve vývoji orgánu či jeho části,které

se zpočátku vyvíjely normálním způsobem.

• Etiologicky se převážně uplatňují vnější či vnitřní

faktory, které však nemusí být genetické povahy.

Spolupůsobení genetických faktorů však nelze

vyloučit.

• Příklady:

Izolovaný rozštěp rtu

Syndrom amniálních pruhů -v důsledku ruptury amnia během

vývoje plodu dochází k uvolnění částí amnia, které ve formě

pruhů obtáčejí části těla plodu a vedou k jejich zaškrcení či

amputacím.

Rozštěp rtu

Syndrom amniových pruhů

(amniotic band syndrome)

Deformace (deformita)

• Vzniká pozdějších fázích intrauterinního vývoje

v důsledku působení mechanických příčin (tlaku) a

projeví se abnormálním tvarem či polohou části těla.

• Vývoj plodu není v zásadě porušen, ale je odchýlen

od původního směru.

• Etiologicky se uplatňuje řada faktorů, například malá

děloha, malformace dělohy, oligohydramnion,

anomální polohy plodu či vícečetná gravidita.

• V některých případech může jít o multifaktoriální

postižení.

• Příkladem mohou být dislokace končetin či pes

equinovarus.

Pes equinovarus congenitus

Sekvence

• Termín popisující proces vzniku sekundárních

kongenitálních anomálií, které vznikají

následně kaskádovitě v důsledku primární

malformace.

• Patologický stav vznikající v důsledku

nedostatku plodové vody z různých příčin

(chronický odtok plodové vody, ageneze

ledvin), vedoucí ke kaskádě či sekvenci

sekundárních anomálií plodu: oploštělý

obličej, deformity končetin, hypoplázie plic.

Pierre-Robinova sekvence

Asociace

• Pojem odpovídající pozorovaným stavům, kdy

se určité znaky či abnormality vyskytují

společně častěji, než by odpovídalo prosté

náhodě, ale přesto se však dosud nepodařilo

nalézt kauzální souvislost mezi nimi.

• Příklad: asociace CATCH

Asociace CATCH

Cleft palate

Cardiac

defect

Abnormal face

Thymic aplasia

hypocalcemia

Ca2+

Ageneze (agenesis)

kompletní absence orgánu i jeho základu

(primordia)

Aplázie (aplasia)

absence orgánu vznikající v důsledku

poškození jeho základu

Hypoplázie (hypoplasia)

mírnější stupeň aplázie

orgán není dokonale vyvinut, počet buněk

podílející se na stavbě tohoto orgánu je

snížen.

Hypoplázie nehtů

Hypoplázie pravé dolní končetiny

(plod v 18. týdnu těhotenství)

Unilaterální hypoplázie prsu

Atrézie (atresia)

absence otvoru trubicovitého (luminizovaného)orgánu

Esofageální atrézie

Anální atrézie

Stenóza

Zúžení průsvitu dutého orgánu (střeva,

jícnu, cévy)

Valvulární stenóza aorty

Koarktace aorty

Hyperplázie (hyperplasia)

zvětšení orgánu na podkladě zvýšení počtu

buněk, z nichž se skládá.

Hyperplastické polypy v trávicí

trubici

Dysplázie (dysplasia)

v kontextu malformací definována jako

abnormální organizace buněk.

Dysplázie ušních boltců

Multicystická renální dysplázie u

jedenáctiměsíčního dítěte

(polycystická ledvina)

Normální a polycystické ledviny

Degenerativní stigmata

Drobné odchylky od normy, které se

izolovaně vyskytují v normální populaci i u

zcela zdravých jedinců

Pro genetika jsou znakem, kterému je třeba

věnovat pozornost a všímat si především:

jejich mnohočetného výskytu u jednotlivce

jejich kombinace s dalšími zdravotními

problémy.

Degenerativní stigmata

Hypertelorismus, hypotelorismus

Atypické postavení očních štěrbin

Hypertrichóza, hypotrichóza

Vpáčený kořen nosu

Nízko posazené, dysplastické ušní boltce

Opičí rýha

Sandálový palec (sandálová mezera)

Hexadaktylie

Syndaktylie

Poruchy vývoje organismu

Malformace - poruchy vývoje orgánů → změny genetické informace (monogenní, multifaktoriální); vrozené vady postihující jednotlivé orgány → např. srdeční vady, rozštěpy páteře, rozštěpy rtu nebo patra, polydaktylie

Disrupce - poruchy vývoje orgánů vyvolané vnějšími vlivy; malformace končetin vyvolané ovinutím amniovými pruhy (zaškrcení)

Deformace - defekty vyvolané působením neobvyklých sil na normálně založený orgán; např. pes equinovarus → chybné postavení nohy plodu při nedostatku plodové vody

Dysplázie - abnormální organizace buněk ve tkáních → porucha indukce, diferenciace nebo apoptózy; např. dysplázie ledvin

Sekvence - mnohočetné vady, které vznikají jako kaskáda následných dějů; např. při agenezi ledvin nedostatek plodové vody vede k mechanické deformaci obličeje tlakem stěn dělohy a k hypoplázii plic

Syndromy - zpravidla mnohačetné vady se známou příčinou (např. Downův syndrom); různá genetická etiologie (monogenně dědičné, chromosomální, vyvolané teratogeny)

Asociace - kombinace více vad, které nejsou sekvencí ani syndromem; např. VATER asociace (vertebral- annal-tracheal-esophageal and renal abnormalities). VATER asociace je vyvolána působením teratogenů na vývoj více orgánů současně

Teratogeny

Fyzikální vlivy – záření, vysoká teplota, saunování,

nadměrné slunění

Chemické látky; pozor – testování léků na

teratogenní účinky (warfarin, antiepileptika,

cytostatika, thalidomid …); alkohol, drogy …

Infekce (zarděnky, herpetické viry, HIV,

toxoplasmóza)

Nemoci matky – cukrovka, fenylketonurie …

Působení teratogenu závisí na době a intenzitě

působení, na genotypu plodu i matky

Nevyvolá dědičnou vadu

Vlivy prostředí

Existuje celá řada vnějších faktorů které způsobují

vznik vývojové vady nebo mohou (za specifických

podmínek) vzniku určité vady napomoct.

Tyto faktory jsou obecně známé jako teratogeny.

Nicméně i působení teratogenů je ovlivněno

genetikou.

Teratogenní efekt je modifikován genotypem

konkrétního jedince.

Existují tři hlavní skupiny teratogenů:

1. Fyzikální

2. Chemické

3. Biologické

Fyzikální teratogeny

• RTG záření (běžné diagnostické dávky nejsou

nebezpečné)

• Ionizující záření (gama záření apod.)

• Vysoká teplota (sauna, horečky)

• Mechanické faktory (amniové pruhy, oligohydramnion)

Vyšetření plodu ultrazvukem a magnetickou rezonancí

nemá prokázané škodlivé účinky.

Po bombardování japonských měst na konci 2. světové

války byla

prokázána zvýšená incidence jediné VVV – mikrocefalie

(Plummer, 1952; Yamazaki et al., 1954; Sutow a West, 1955)

Ionizační záření

Po havárii v Černobylu byl pozorován nárůst incidence karcinomu

thyroidey, spojitost s nárůstem incidence určitých VVV však

nebyla

prozatím definitivně prokázána.

(Kotz, 1995; Castronovo, 1999; Hoffmann 2001; Kalter, 2003)

Ionizační záření

1986 (duben)

Absolutní počet novorozených

chlapců a dívek v letech 1980 a 1990

v ČSFR. Šipka ukazuje listopad 1986

(Peterka et al., Reprod. Toxicol. 18, 75-

79, 2004)

Teplota

• Fetální

hyperpyretický

syndrom

• Mikrocephalie,

mikroopthalmie

• Mentální retardace,

křečové stavy,

poruchy svalového

tonu

Chemické teratogeny

• Vybrané chemikálie užívané v průmyslu či zemědělství

(organická rozpouštědla, barviva, PCB, těžké kovy)

• alkohol (Fetální alkoholový syndrom)

• Kouření tabákových výrobků (prokázán byl i teratogenní

účinek kouření marihuany)

• Jiné drogy (kokain), doping (steroidy)

• cytostatika a další skupiny léků

(antiepileptika, antibiotika, warfarin,

ACE-inhibitory)

tetracyklin

Thalidomid

73

Malformace končetin (až amelie)

Neprůchodnost jícnu

Ageneze ledvin

….atd.

Teratogenní účinek thalidomidu

73

Warfarinový syndrom

Hypoplastický nos, plochý obličej, nízko posazenésedlo nosní, porucha kalcifikace (vpravo)

Fetální alkoholový syndrom

SHR

SHR.Lx

13.den 14.den 15.den kontrola

Kyselina

retinová

Biologické teratogeny

• Infekční agens

TORCH (akronym)

• Toxoplasma

• Ostatní

• Rubivirus

• Cytomegalovirus

• Herpesvirus

• Nemoci matky

• Diabetes mellitus (DM)

• Fenylketonurie (PKU)

79

a) Postižení různých systémů člověka je dáno stadiem embryonálního

vývoje, v němž látka působí. Souvisí s kritickým obdobím citlivosti

cílových tkání na daný teratogen.

b) Rozdíly v postižení dětí lze vysvětlit interakcí s genetickými faktory.

Postižení jedinci mohou být geneticky predisponováni např. přítomností

„zcitlivujících“ alel genů malého účinku.

c) Teratogeny mohou vykazovat druhovou specifitu účinku, na

Thalidomid jsou citliví především primáti.

d) Experiment prokazuje interakci genetických faktorů (alela Lx) s

Thalidomidem. Vzhledem k mezidruhovym rozdílům, (např. v

metabolismu teratogenu) je nutné provést testování teratogenicity na

několika zvířecích modelech. Model s mutantní alelou jako součást

testovacího systému může odhalit teratogenní účinek v důsledku

zvýšené citlivosti.79

Teratogenní účinek thalidomidu

Malformace končetin

Neprůchodnost jícnu

Ageneze ledvin

….atd.

a) Postižení různých systémů člověka je dáno stadiem embryonálního

vývoje, v němž látka působí. Souvisí s kritickým obdobím citlivosti

cílových tkání na daný teratogen.

b) Rozdíly v postižení dětí lze vysvětlit interakcí Thalidomidu s

genetickými faktory. Postižení jedinci mohou být geneticky

predisponováni např. přítomností „zcitlivujících“ alel genů malého

účinku.

c) Teratogeny mohou vykazovat druhovou specifitu účinku, na

Thalidomid jsou citliví především primáti.

d) Interakce genetických faktorů s Thalidomidem. Vzhledem k

mezidruhovým rozdílům, (např. v metabolismu teratogenu) je nutné

provést testování teratogenicity na několika zvířecích modelech.

Model s mutantní alelou jako součást testovacího systému může

odhalit teratogenní účinek v důsledku zvýšené citlivosti.

81

Teratogenní účinek thalidomidu

Pohlavní dimorfismus

4 různé pohledy na biologické pohlaví

chromosomy (XX, XY)

pohlavní orgány (ovaria, testes)

fenotyp

psychika

Do 5.- 6. týdne embryonálního vývoje – Wolfovy a Müllerovy vývody

Y chromosom

SRY gen – pohlaví určující gen

blízko pseudoautosomální oblasti,

jeho produktem je transkripční

faktor, který následně ovlivní tvorbu

testes a zánik Müllerových vývodů

TDF gen - testes determining

factor – semenné tubuly a

Leydigovy buňky – stimulace z

placenty choriogonadotropním

hormonem

Pseudoautosomální oblast Y

Pseudoautosomální oblasti X a Y

SRY

Pseudoautosomální oblast X

X chromosom

U žen inaktivace jednoho chromosomu – v mikroskopu patrný jako tzv.

Baarovo tělísko

lokalizace u jaderné membrány ve stadiu cca 100 buněk

inaktivace = lyonizace

Inaktivované geny mají methylovaný cytosin v oblasti promotoru,

inaktivace též provázena modifikací histonů

10-15% genů uniká inaktivaci – XIST (X-inactive specific transcript)

X-inaktivační centrum – tvoří se nekódující RNA, zapojuje se do

komplexu, který tvoří sex-chromatin

Ovaria se tvoří 12. týden za nepřítomnosti genů Y chromosomu

Mozaicismus 46, XX

Porucha ontogeneze pohlaví

Testikulární feminizace – TF

- dědičnost GR, při karyotypu 46, XY se

vyvíjí ženský fenotyp,

- jedinec nemá ovaria, dělohu ani

vejcovody, nesestouplá testes produkují

testosteron

- tkáně postižených nejsou citlivé na

testosteron

- u jejich matek přibližně 50% buněk

nemá příslušné androgenní receptory

Jaký je genotyp matek?

Jaké riziko postižení dětí TF?

XTFX – přenašečky mutované alely

1/2 dětí s karyotypem 46,XY postižených TF

Jedinec 46,XY; chybí receptory

pro androgenní hormon

87

Proč se vyvíjejí varlata při necitlivosti na testosteron?

Diferenciace gonád je závislá na SRY genu, umístěném na chr. Y.Testosteron zodpovídá za sestup varlat,vývoj zevního genitálu

a pohlavní zrání

Chromozóm Y

Gen SRY

Sertoliho b.

Zárodečné buňky

spermatogonie

MIFuterus

vejcovody

Leydigovy b. testosteron

INSL3

androgen.receptor

puberta

Testikulární feminizace

YX+

X+

X+X+

X+Y

Xeda

XedaX+

XedaY

Anhidrotická ektodermální dysplázie (GR)

Projevy u mužů: poruchy dentice (hypodoncie) absence potních žláz -> hypertermie závažný průběh (jinak banálních) infekcí

Projevy u heterozygotních žen:absence potních žláz v ohraničených úsecích kůže - neshodují se ani u monozygotních dvojčat

Anhidrotická ektodermální dysplázie je způsobena mutací genu EDA –

protein ektodysplasin je signální molekula v morfogenezi epithelu

Adrenogenitální syndrom (AR)

AR porucha tvorby enzymu 21-hydroxylasy (deficience)

Mutace genu aktivního v nadledvinkách - porucha biosyntézy kortisolu (adrenální steroidní hormon) v nadledvinkách

Hyperplázie kůry nadledvinek

Zvýšení hladiny adrenokortikotropního hormonu (ACTH)

Klinické dopady:

virilizace děvčat – externí genitálie mužské (po akumulaci ACTH)

u chlapců – silné ochlupení brady a hrudi, nádory varlat