ročník 27 | číslo 1/2017

Jak je to s dostupností léků v České republice? 1

aktuálněLéky a právo

Jak je to s dostupností léků v České republice?

MVDr. Veronika ValdováArete‑Zoe, LLC

SouhrnValdová V. Jak je to s dostupností léků v České republice? Remedia 2017; 27: 1–4.

Česká republika je malý, vysoce regulovaný trh v rámci zemí Evropské unie. nedávno se začaly objevovat obavy ohledně dostupnosti některých nepostra-datelných léčiv. V České republice je registrováno celkem 58 217 variant léčivých přípravků, z nichž 8 157 (14 %) je v současné době aktivně obchodováno. Důvody neochoty zavést přípravky po registraci na trh jsou mimo jiné komplikovaná národní legislativa, netransparentní a nekonzistentní vymáhání práva, nepředvídatelnost administrativních postihů, nejednoznačná pravidla pro vyjednávání cen a posuny v postupech v závislosti na politických změnách. ačkoliv je současná situace dávána za vinu reexportům, žádná vyčerpávající studie o rozsahu a původu nedostatku léků neexistuje. analýza arete‑Zoe srovnává počty registrovaných a obchodovaných léčivých přípravků dle indikačních skupin a poskytuje vhled do dostupnosti léčiv v České republice ze se-znamu nepostradatelných léčiv Světové zdravotnické organizace (WHO). Údaje pocházejí z databáze Státního ústavu pro kontrolu léčiv. Vizualizace dat ukazují vysoké zastoupení v některých terapeutických oblastech (neurologie a psychiatrie, kardiovaskulární léky), zatímco jiné skupiny jsou zastoupeny jen stěží. Z celkového počtu 427 nepostradatelných léčiv ze seznamu WHO je jich v současné době v České republice nedostupných 135. nejhůře jsou na tom antiinfektiva, antiparazitika a dermatologika. nedostatek některých nepostradatelných léčiv, specificky injekčních přípravků a starších léčiv, jimž vypršela patentová ochrana, je globálním problémem. Příčiny jsou komplexní, mj. konsolidace průmyslu, potíže při výrobě, zadávání výroby do produkce výrobcům v Číně a Indii, administrativní postihy vůči výrobcům pro nedodržení zásad Správné výrobní praxe, nedostupnost zdrojových materiálů, obchodní bariéry, případně ukončení výroby z ryze obchodních důvodů. Zpráva Úřadu pro odpovědnost vlády (GaO) z července 2016 podrobně zkoumá příčiny nedostatku léčiv ve Spojených státech amerických a navrhuje řešení na národní úrovni. Zdravotnické systémy mají často potíže definovat, jaké jsou potřeby jejich populace. Zároveň nemocnice jsou velmi omezeny v možnostech volby a musejí nakupovat pouze s ohledem na cenu. Světová zdravotnická organizace ve své zprávě (2016) navrhuje minimální garantované ceny pro určité nepostradatelné léky, aby byla zaručena jejich dostupnost v přijatelné kvalitě.

Klíčová slova: nedostatek léčiv – nepostradatelná léčiva WHO – analýza farmaceutického trhu.

SummaryValdova V. How is the situation concerning drug availability in the Czech Republic? Remedia 2017; 27: 1–4.

Czech Republic is a small, highly regulated Eu market. Recently, concerns emerged regarding availability of certain essential medicines. there are 58,217 variants of medicinal products registered in the Czech Republic, of which 8,157 (14%) are currently actively marketed. Reasons for reluctance to launch products after approval include complex national regulations, lack of transparency and inconsistent enforcement, unpredictability of administrative actions, ambiguity in price negotiations, and policy shifts in response to political changes. although the current situation is mainly blamed on re‑exports, there is no comprehensive study of the extent and nature of the shortages. arte‑Zoe analysis compares numbers of approvals and marketed drugs by indication groups, and provides insight into the availability of World Health Organization (WHO) essential medicines in the Czech Republic. the dataset was obtained from the Czech Institute of Drug Control. Data visualizations show high representation in some therapeutic areas (neurology and psychiatry, cardiovascular drugs), whilst other groups are hardly present at all. Of the 427 WHO essential medicines, 135 are currently unavailable in the Czech Re-public. the worst affected groups are anti‑infectives, anti‑parasitics and dermatologicals. Shortage of certain essential medicines, especially injectables and old off‑patent medicines is a global problem. Its causes are complex and include consolidation of the industry, production issues, outsourcing of manufacturing to India and China, administrative actions against manufacturers for good manufacture practice (GMP) non‑compliance, unavailability of raw materials, trade barriers, as well as discontinuation of production for purely business reasons. Government accountability Office report from July 2016 scrutinizes in detail causes of shortages in the u.S. and suggests solutions at national level. Health systems have often difficulty defining their populations’ needs. at the same time, hospitals are highly restricted in their choices beyond the sole criterion of price. WHO report (2016) suggested guaranteed minimum prices for certain essential drugs to ensure their availability in appropriate quality.

Key words: drug shortages – WHO essential medicines – pharmaceutical market analysis.

Konzultační společnost Arete‑Zoe, LLC, poskytuje celé spektrum služeb v  oblasti řízení rizika a optimalizace procesů v obo‑ru zdravotnictví a  farmaceutického prů‑myslu. Tato činnost zahrnuje analýzu pro‑cesů, sběr a zpracování informací, produkci zpráv k podpoře rozhodování s cílem snížit riziko a  optimalizovat vnitřní fungování organizací. Publikace, kurzy a prezentace na stránkách společnosti poskytují předsta‑vu o rozsahu a kvalitě projektů, na nichž jsme se měli možnost podílet.

V  České republice je aktuálně registro‑váno 58 217 variant léčivých přípravků, tj.  včetně všech lékových forem, sil a  ve‑likostí balení. Z těchto více než 58 000 lé‑

kových variant jich bylo v  posledním čtvrtletí roku 2016 aktivně obchodová‑no pouze 8 157 (14 %). O registrace léčiv na českém trhu je dle vyjádření Státního ústavu pro kontrolu léčiv (SÚKL) značný zájem, avšak rozhodnutí o tom, zda bude registrovaný léčivý přípravek pacientům skutečně dostupný, je na držiteli rozhod‑nutí o registraci.

Počet registrovaných léčiv v České re‑publice, která ovšem nejsou na trhu, nyní dosahuje 50 000. Vzhledem k  tomu, že v  případě nutnosti je možno převzít re‑gistraci z  jiné země EU [4], není prosté neuvedení na  trh po registraci a násled‑ná nedostupnost ještě důvodem k panice. Otázkou ovšem je, zda takový postup pro

případ krize je tím nejlepším a nejekono‑mičtějším řešením.

Česká republika je malý trh, navíc s  komplikovanými pravidly, často od‑lišnými od  zemí Evropské unie (EU). Pravidla pro vymáhání předpisů nejsou vždy vnímána jako transparentní. Jedním z  nejdůležitějších vodítek pro manažery rizika v oboru je historie vymáhání prá‑va, konzistence administrativních postihů vůči různým subjektům, předvídatelnost chování státní správy a pravděpodobnost ovlivnění státní administrativy politickými změnami a náladami v zemi. Zářným pří‑kladem je matoucí používání standardní terminologie „qualified person“ (kvalifiko‑vaná osoba) a „responsible person“ (odpo‑

ročník 27 | číslo 1/2017

Jak je to s dostupností léků v České republice?2

aktuálněLéky a právo

vědná osoba) a definice jejich kompetencí, rolí v oblasti distribuce léčivých přípravků a postavení v organizační struktuře spo‑lečnosti [5].

Dalším příkladem je inspekce ve skla‑du léčiv v Rudné v lednu 2017, jejíž výsle‑dek je k dispozici k nahlédnutí v databázi EudraGMDP. Tento nález pouze odkazuje na článek 84 směrnice 2001/83/EC, který pouze přikazuje implementaci Pokynu pro správnou distribuční praxi. Dokument je navíc na internetu označen stále jako dů‑věrný [6].

Transparentnost v  oblasti postihů je jednou ze  základních podmínek fungo‑vání státní správy. Například americký Úřad pro potraviny a léky (Food and Drug Administration, FDA) na svých stránkách publikuje dopisy kontrolovaným subjek‑tům [7]. Odborná veřejnost má možnost si všechny tyto dopisy stáhnout a podrob‑ně je prozkoumat. Pro farmaceutický prů‑mysl, ale i pro investory je důležité vědět, jakým způsobem úřady řeší standardní si‑tuace, zda měří všem stejně a zdali a jakým způsobem je možno se bránit nekalým ob‑chodním praktikám, včetně korupce [8]. Právně‑administrativní nejistota, nejasná forma tvorby cen a netransparentní pro‑středí může řadu farmaceutických společ‑ností od uvedení léčiv na český trh odradit.

Problematice dostupnosti léčiv věnují česká média pozornost již velmi dlouho [9]. Současná situace je kladena za  vinu zpětnému vývozu, ale i nastavení cen léči‑vých přípravků v ČR ve srovnání se zbyt‑kem Evropy. Studii o aktuální situaci, ana‑lýzu příčin současného stavu, srovnání se situací ve světě a návrhy řešení jsem ovšem nenašla. Podrobná studie by měla sloužit

GRAF 1 Počet účinných látek považovaných WHO za nepostradatelné. Zelený sloupec značí nepostradatelná léčiva, modré sloup-ce znázorňují léčiva registrovaná a obchodovaná, červený sloupec označuje léčiva, která v České republice nejsou k dispozici.WHO – World Health Organization, Světová zdravotnická organizace

34 30

25 21 19

11

119

45

6

37 36

10 13 21

9 7

3 12

7 1

39

6 1 4

30

1 4 11

Nepostradatelná léčivaDostupnost − registrovaná léčivaDostupnost – obchodovaná léčivaNedostupná léčiva

140

120

100

80

60

40

20

0

A –

Trá

vicí

sys

tém

a 

met

abol

ické

cho

roby

B –

Krev

a k

rvet

vorn

é or

gány

C –

Kard

iova

skul

ární

sy

stém

D –

Der

mat

olog

ika

G –

Gen

ito‑u

rinár

ní

syst

ém a

 poh

lavn

í ho

rmon

y

H –

Hor

mon

y s 

výjim

kou

pohl

avní

ch

a in

zulin

u

J – A

ntiin

fekt

iva

L –

Ant

ineo

plas

tika

a im

unom

odul

ační

lá

tky

M –

Poh

ybov

á so

usta

va

N –

Ner

vový

sys

tém

P –

Ant

ipar

aziti

ka

R –

Resp

iračn

í sys

tém

S –

Smys

lová

sou

stav

a

V –

Různ

é

GRAF 2 Podíl registrovaných léčiv na českém trhu dle atC skupin.atC – Anatomicko‑terapeuticko‑chemická klasifikace léčiv

14 956

12 401

6 0604 007

3 962

3 664

3 178

3 121

2 943

2 255

21400

569680

n Nervový systémn Kardiovaskulární systémn Trávicí systém a metabolické chorobyn Antineoplastické a imunomodulační

látkyn Různén Krev a krvetvorné orgányn Antiinfektiva

n Genito‑urinární systém a pohlavní hormony

n Respirační systémn Pohybová soustavan Dermatologikan Hormony s výjimkou pohlavních a inzulinun Smyslová soustavan Antiparazitika

ročník 27 | číslo 1/2017

Jak je to s dostupností léků v České republice? 3

aktuálněLéky a právo

jako jeden z podkladů pro přípravu novely zákona o léčivech.

Prvním krokem k  usměrnění debaty na dané téma je upřesnění toho, která lé‑čiva na českém trhu jsou a která chybějí a z jakého důvodu tomu tak je.

Analýza dat provedená naší společnos‑tí [10] porovnává celkový počet registrací a počet obchodovaných registrací na čes‑kém trhu, a rovněž dostupnost léčiv na čes‑kém trhu se seznamem nezbytných léčiv Světové zdravotnické organizace (World Health Organization, WHO), tab.  1, graf 1−3 [11]. Z vizualizací je zřejmé, že některým léčivým látkám se dostává ne‑bývalé pozornosti: vítězem s  nejvyšším počtem 1 190 registrací (48 obchodova‑ných) se stal pregabalin, lék určený k léč‑bě úzkostných stavů, neuropatické bolesti a záchvatů. O tento lék je taktéž značný zájem na  černém trhu. Nejpočetněji za‑stoupenými lékovými skupinami jsou pří‑pravky pro nervový systém a  dále pak

léky pro onemocnění srdce a cév (graf 2). V  jiných oborech je výběr a  dostupnost léčiv nepoměrně chudší. Příkladem jsou dermatologika, antimikrobiální léčiva  – obzvláště pro léčbu mykobakterií, anti‑virové přípravky, séra, imunoglobuliny a vakcíny, některé skupiny onkologických léčiv, imunosupresiva, anestetika a další. Nejméně jsou na českém trhu zastoupena antiparazitika: z celkem 21 registrací pro celou indikační skupinu jich v posledním čtvrtletí loňského roku bylo obchodova‑ných jen sedm.

Seznam všech 427 nepostradatelných léčiv je možno nalézt v příloze 3 technické zprávy WHO [12]. Z těchto nenahraditel‑ných léčiv jich v současné chvíli v České republice chybí 135 (tj. 32 %). Nejhůře jsou dotčena antiinfektiva (ze 119 nepostrada‑telných jich chybí 39), dermatologika (z cel‑kem 21 nepostradatelných chybí 12) a již zmíněná antiparazitika (z 36 nepostradatel‑ných chybí 30). Podrobný rozbor dle orgá‑

nových systémů je k dispozici k nahlédnutí a ke stažení na stránkách Arete‑Zoe.

Nedostatek základních léčiv, a přede‑vším infuzních a  injekčních látek, není problémem pouze v České republice. Far‑maceutický průmysl se od osmdesátých let dvacátého století podstatně změnil: farma‑ceutické společnosti se v důsledku vzájem‑ného slučování rozrůstají [13] a řada funkcí je zadávána subdodavatelům v levnějších regionech převážně v Asii [14]. Globaliza‑ce s sebou přináší řadu změn, od možnosti získat levné zboží z druhého konce světa po nutnost toto zboží z druhého konce světa dovézt a taktéž dohlédnout na jeho přijatel‑nou kvalitu [15]. V tomto směru je nejvíce aktivní FDA, který aktivně kontroluje in‑dické a čínské výrobce léčiv, než se jejich produkty dostanou na americký trh [16]; FDA také vede databázi léčiv, která na trhu chybějí [17], a každoročně připravuje zprávu pro Kongres [18]. V červenci 2016 pak Úřad pro zodpovědnou vládu (GAO) vydal roz‑sáhlou zprávu o příčinách nedostatku léčiv a způsobech dosažení nápravy [19].

V lednu 2016 vydala WHO zprávu [20], jakým způsobem je možno řešit nedostatek některých léků, a to jak ve vyspělých, tak v rozvojových zemích. Nedostatek posti‑huje především léčiva starší, s  prošlými patenty, ovšem s náročným výrobním po‑stupem. Příčiny jsou různé: zejména potíže se získáním chemických materiálů pro vý‑robu a problémy ve výrobě, omezený počet výrobců některých zdrojových chemikálií, administrativní opatření proti výrobci, a to především ze strany FDA proti výrobcům v Indii a Číně, a obchodní překážky bránící přístupu na trh. Řada starších léčiv je vý‑robci opuštěna z ryze obchodních důvodů. Novější léčiva ve stejné indikační skupině jsou výnosnější, byť ne vždy opodstatně‑ná pro všechny skupiny pacientů. Studie z různých zemí jmenují nové technologie jako jednu z důležitých příčin nedostatku některých léčiv [21].

Bohužel, zdravotnické systémy ve vy‑spělých zemích, a  tím spíše ne v zemích chudších, mají potíže definovat, jaká léčiva a v jakém množství jejich populace potře‑bují. V mnoha zemích nemocnice nakupu‑jí na základě nejnižší možné nabídky, bez možnosti výběru zdroje, distributora, ces‑ty a způsobu dodání, kvality zabezpečení dodavatelského řetězce a bez přihlédnutí k dalším kritériím. Relativně nízký objem dodávek objednávaných na poslední chvíli v relativně malých množstvích v kombinaci s neustálým tlakem na cenu činí z některých nepostradatelných léčiv ztrátové produkty. Kromě notifikačních systémů a globální da‑tabáze léčiv ohrožených nedostatkem dopo‑ručuje WHO taktéž dohodu minimálních cen pro určité produkty, aby byla zajištěna jejich dostupnost v přiměřené kvalitě.

GRAF 3 Podíl obchodovaných léčiv na českém trhu dle atC skupin.atC – anatomicko‑terapeuticko‑chemická klasifikace léčiv

1 615

1 276

712

778621

484

675

535

370

251

7177

115

589

n Nervový systémn Kardiovaskulární systémn Trávicí systém a metabolické chorobyn Antineoplastické a imunomodulační

látkyn Různén Krev a krvetvorné orgányn Antiinfektiva

n Genito‑urinární systém a pohlavní hormony

n Respirační systémn Pohybová soustavan Dermatologikan Hormony s výjimkou pohlavních a inzulinun Smyslová soustavan Antiparazitika

ročník 27 | číslo 1/2017

Jak je to s dostupností léků v České republice?4

aktuálněLéky a právo

Orgánový systém/skupina léčiv Seznam WHO*

Počet registrací

Počet obchodovaných registrací

Nedostupná léčiva**

Nedostupná léčiva (%)

A – Trávicí systém a metabolické choroby 34 25 25 9 26

B – Krev a krvetvorné orgány 30 23 23 7 23

C – Kardiovaskulární systém 25 22 22 3 12

D – Dermatologika 21 10 9 12 57

G – Genito‑urinární systém a pohlavní hormony 19 12 12 7 37

H – Hormony s výjimkou pohlavních a inzulinu 11 10 10 1 9

J – Antiinfektiva 119 90 80 39 33

L – Antineoplastika a imunomodulační látky 45 40 39 6 13

M – Pohybová soustava 6 5 5 1 17

N – Nervový systém 37 35 33 4 11

P – Antiparazitika 36 9 6 30 83

R – Respirační systém 10 9 9 1 10

S – Smyslová soustava 13 9 9 4 31

V – Různé 21 12 10 11 52

Celkem 427 311 292 135 32

*Počet léčiv na seznamu nepostradatelných léčiv WHO

**Celková nedostupnost značí současnou nedostupnost, tj. včetně léčiv sice registrovaných, ale neobchodovaných v posledním čtvrtletí

WHO – World Health Organization, Světová zdravotnická organizace

TAB. 1 aktuální dostupnost léčiv v České republice

Literatura[1] Zákon 378/2007 Sb., o léčivech, § 3a, odst. 10.[2] Zákon 378/2007 Sb., o léčivech, § 33.[3] Zákon 378/2007 Sb,. o léčivech, § 34a.[4] Zákon 378/2007 Sb., o léčivech, § 44.[5] MacDonald G. Three drug wholesalers have

failed GDP checks according to Czech regula‑tor. In‑Pharma Technologist, 22‑Jun‑2016, h t t p : // w w w . i n ‑ p h a r m a t e c h n o l o g i s t . c o m /R e g u l a t o r y ‑ S a f e t y / T h r e e ‑ d r u g ‑ w h o l e s a ‑l e r s ‑ h a v e ‑ f a i l e d ‑ G D P ‑ c h e c k s ‑ a c ‑cording‑to‑Czech‑regulator (navštíveno 24.  ledna 2017)

[6] EudraGMDP database: Good Distribution Practice – non‑compliance reports http://eudragmdp.ema.europa.eu/inspections/view/gdp/viewGDPCertifi‑cate.xhtml (navštíveno 24. ledna 2017)

[7] Food and Drug Administration: Inspections, Com‑pliance, Enforcement, and Criminal Investigations. Warning letters http://www.fda.gov/ICECI/Enforce‑mentActions/WarningLetters/ucm2005393.htm

(navštíveno 24. ledna 2017)[8] Securities and Exchange Commission: SEC En‑

forcement Actions: Foreign Corrupt Practices Act (FCPA) Cases https://www.sec.gov/spotlight/fcpa/fcpa‑cases.shtml (navštíveno 24. ledna 2017)

[9] Česká televize: Máte slovo s  Michaelou Jíl ko‑vou na  téma: Co vás trápí ohledně léků? 27.  říj‑na  2016.  http://www.ceskatelevize.cz/po ra dy/ /10175 5 4 0 6 6 0 ‑ m a t e ‑ s l o v o ‑ s ‑ m ‑ j i l ko v o u / /216411030520024/ (navštíveno 24. ledna 2017)

[10] Arete‑Zoe, LLC: http://www.aretezoe.com/czech[11] World Health Organization: ATC/DDD Index 2017:

https://www.whocc.no/atc_ddd_index/ (navštíveno 24. ledna 2017)

[12] Report of the WHO Expert Committee: The Selection and Use of Essential Medicines 2015. (WHO, 2015). http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/189763 /1/9789241209946_eng.pdf ?ua=1 (navštíveno 24. ledna 2017)

[13] Vij R. Pharma Industry Mergers and Acquisitions Analysis 1995 to 2015. Revenues and Profits, 17.  února 2017.  http://revenuesandprofits.com/pharma‑industry‑merger‑and‑acquisition‑analy‑sis‑1995‑2015/ (navštíveno 24. ledna 2017)

[14] Walker N. Nice Insight Outsourcing Trends in 2016 http://www.americanpharmaceuticalreview.com/Featured‑Articles/184362‑Nice‑Insight‑Outsourc‑ing‑Trends‑in‑2016/ (navštíveno 24. ledna 2017)

[15] Arete‑Zoe. Pharmaceutical Supply Chain Integrity and Security, květen 2016.  http://www.aretezoe.com/supply‑chain‑integrity‑security (navštíveno 24. ledna 2017)

[16] Government Accountability Office: FDA Has Im‑proved Its Foreign Drug Inspection Program, but Needs to Assess the Effectiveness and Staffing of Its Foreign Offices GAO‑17‑143: Publikováno 16. pros‑ince 2016, zveřejněno 17. ledna 2017. http://gao.gov/products/GAO‑17‑143 (navštíveno 24. ledna 2017)

[17] Food and Drug Administration: Drug shortages. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/DrugShort‑ages/ (navštíveno 24. ledna 2017)

[18] Food and Drug Administration: Third Annual Report on Drug Shortages for Calendar Year 2015 Required by Section 1002 of the Food and Drug Administra‑tion Safety and Innovation Act. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/DrugShortages/UCM488353.pdf (navštíveno 24. ledna 2017)

[19] Government Accountability Office: Certain Fac‑tors Are Strongly Associated with This Persis‑tent Public Health Challenge GAO‑16‑595:  Pub‑likováno 7. července 2016, zveřejněno 7. července 2016. http://www.gao.gov/products/GAO‑16‑595 (navštíveno 24. ledna 2017)

[20] WHO: Medicines shortages Global approaches to addressing shortages of essential medicines in health systems WHO Drug Information Vol. 30, No. 2, 2016 http://www.who.int/medicines/publica‑tions/druginformation/WHO_DI_30‑2_Medicines.pdf (navštíveno 24. ledna 2017)

Doručeno do redakce: 25. 1. 2017Přijato k publikaci: 2. 2. 2017

MVDr. Veronika ValdováArete‑Zoe, LLC1334 E Chandler Blvd 5A‑19, Phoenix, 85048 Arizona, USAe‑mail: veronikav@arete‑zoe.com

How is the Situation Concerning Drug Availability in the Czech Republic?

MVDr. Veronika Valdová Arete‑Zoe, LLC

Translated by: Piret Pedas, MD

Souhrn Valdová V. Jak je to s dostupností léků v České republice? Remedia 2017; 27: 1–4.

Česká republika je malý, vysoce regulovaný trh v rámci zemí Evropské unie. Nedávno se začaly objevovat obavy ohledně dostupnosti některých nepostra- datelných léčiv. V České republice je registrováno celkem 58 217 variant léčivých přípravků, z nichž 8 157 (14 %) je v současné době aktivně obchodováno. Důvody neochoty zavést přípravky po registraci na trh jsou mimo jiné komplikovaná národní legislativa, netransparentní a nekonzistentní vymáhání práva, nepředvídatelnost administrativních postihů, nejednoznačná pravidla pro vyjednávání cen a posuny v postupech v závislosti na politických změnách. Ačkoliv je současná situace dávána za vinu reexportům, žádná vyčerpávající studie o rozsahu a původu nedostatku léků neexistuje. Analýza Arete‑Zoe srovnává počty registrovaných a obchodovaných léčivých přípravků dle indikačních skupin a poskytuje vhled do dostupnosti léčiv v České republice ze seznamu nepostradatelných léčiv Světové zdravotnické organizace (WHO). Údaje pocházejí z databáze Státního ústavu pro kontrolu léčiv. Vizualizace dat ukazují vysoké zastoupení v některých terapeutických oblastech (neurologie a psychiatrie, kardiovaskulární léky), zatímco jiné skupiny jsou zastoupeny jen stěží. Z celkového počtu 427 nepostradatelných léčiv ze seznamu WHO je jich v současné době v České republice nedostupných 135. Nejhůře jsou na tom antiinfektiva, antiparazitika a dermatologika. nedostatek některých nepostradatelných léčiv, specificky injekčních přípravků a starších léčiv, jimž vypršela patentová ochrana, je globálním problémem. Příčiny jsou komplexní, mj. konsolidace průmyslu, potíže při výrobě, zadávání výroby do produkce výrobcům v Číně a Indii, administrativní postihy vůči výrobcům pro nedodržení zásad Správné výrobní praxe, nedostupnost zdrojových materiálů, obchodní bariéry, případně ukončení výroby z ryze obchodních důvodů. Zpráva Úřadu pro odpovědnost vlády (GaO) z července 2016 podrobně zkoumá příčiny nedostatku léčiv ve Spojených státech amerických a navrhuje řešení na národní úrovni. Zdravotnické systémy mají často potíže definovat, jaké jsou potřeby jejich populace. Zároveň nemocnice jsou velmi omezeny v možnostech volby a musejí nakupovat pouze s ohledem na cenu. Světová zdravotnická organizace ve své zprávě (2016) navrhuje minimální garantované ceny pro určité nepostradatelné léky, aby byla zaručena jejich dostupnost v přijatelné kvalitě.

Klíčová slova: nedostatek léčiv – nepostradatelná léčiva WHO – analýza farmaceutického trhu.

Summary Valdova V. How is the situation concerning drug availability in the Czech Republic? Remedia 2017; 27: 1–4.

Czech Republic is a small, highly regulated EU market. Recently, concerns emerged regarding availability of certain essential medicines. There are 58 217 variants of medicinal products registered in the Czech Republic, of which 8 157 (14%) are currently actively marketed. Reasons for reluctance to launch products after approval include complex national regulations, lack of transparency and inconsistent enforcement, unpredictability of administrative actions, ambiguity in price negotiations, and policy shifts in response to political changes. Although the current situation is mainly blamed on re‑exports, there is no comprehensive study of the extent and nature of the shortages. Arete‑Zoe analysis compares numbers of approvals and marketed drugs by indication groups, and provides insight into the availability of World Health Organization (WHO) essential medicines in the Czech Republic. The dataset was obtained from the Czech Institute of Drug Control. Data visualizations show high representation in some therapeutic areas (neurology and psychiatry, cardiovascular drugs), whilst other groups are hardly present at all. Of the 427 WHO essential medicines, 135 are currently unavailable in the Czech Republic. The worst affected groups are anti‑infectives, anti‑parasitics and dermatologicals. Shortage of certain essential medicines, especially injectables and old off‑patent medicines is a global problem. Its causes are complex and include consolidation of the industry, production issues, outsourcing of manufacturing to India and China, administrative actions against manufacturers for good manufacture practice (GMP) non‑compliance, unavailability of raw materials, trade barriers, as well as discontinuation of production for purely business reasons. Government Accountability Office report from July 2016 scrutinizes in

detail causes of shortages in the US and suggests solutions at national level. Health systems have often difficulty defining their populations’ needs. At the same time, hospitals are highly restricted in their choices beyond the sole criterion of price. WHO report (2016) suggested guaranteed minimum prices for certain essential drugs to ensure their availability in appropriate quality.

Key words: drug shortages – WHO essential medicines – pharmaceutical market analysis.

Arete-Zoe, LLC, provides a full range of risk management and process optimization services in the

healthcare and pharmaceutical industries. This includes process analysis, information collection, and processing, production of reports to support decision making to reduce risk and optimize the internal functioning of organizations. Publications, courses, and presentations on the company's website provide a glimpse into the scope and quality of the projects in which we had the opportunity to participate.

In the Czech Republic, there are currently 58 217 variants of medicinal products, i.e., including all

pharmaceutical forms, strengths and package sizes. Of these more than 58 000 drug options, only 8 157 (14%) were actively traded in the last quarter of 2016. According to the State Institute for Drug Control (SIDC, Státní ústav pro kontrolu léčiv, SÚKL), there is considerable interest in registering medicinal products on the Czech market. However, it is up to the marketing authorization holder to decide whether the authorized medicinal product will be available to patients. The number of authorized, yet not marketed medicines in the Czech Republic now reaches to 50 000. Given the fact that if necessary, drugs authorized for marketing in another EU country can be used [4] the fact that the absence of marketing authorization and consequent unavailability is not a reason for panic. The question is, however, whether such an emergency procedure is the best and most economical solution.

The Czech Republic is a small market with complicated rules, often different from those of the European Union

(EU). Rules for the enforcement of regulations are not always seen as transparent. For risk managers in the industry, the most critical clues include the history of enforcement of regulations, consistency of imposing administrative sanctions against various entities, the predictability of government actions, and the likelihood of the state administration being influenced by political changes and moods in the country. A glaring example is the confusing use of the standard terminology 'qualified person' and 'responsible person' and the definition of their competencies, roles in the distribution of medicinal products, and their position in the organizational structure of the company [ 5].

A good example is an inspection at the pharmaceutical warehouse in Rudná in January 2017, the result of

which is available to view in the EudraGMDP database. This finding merely refers to Article 84 of Directive 2001/83/EC, which only orders the implementation of the Guidance on Good Distribution Practice. Moreover, the document published online, is still marked as confidential [6]. Transparency in the area of sanctions is one of the basic prerequisites for the function of the state administration. For example, the US Food and Drug Administration (FDA) publishes letters to controlled entities [7]. The professional public can download all these letters and examine them in detail.

For the pharmaceutical industry as well as for investors, it is crucial to know how the authorities deal with

standard situations, whether they apply the law consistently, and whether and how it is possible to defend against unfair trading practices, including corruption [8]. Legal-administrative uncertainty, unclear rules for pricing, and environment lacking transparency can discourage many pharmaceutical companies from launching medicines on the Czech market. Czech media has been paying attention to the issue of drug availability for a very long time [9]. The current situation is often blamed on re-export, but also on the pricing level of medicinal products in the Czech Republic as compared with the rest of Europe. However, I have not found a study of the current situation, root cause analysis, a comparison with other countries around the world, or suggested solutions. A detailed study should serve as the basis for the preparation of the amendment to the Act on Pharmaceuticals. The first step in moderating the debate on such topic is to specify which medicines are available on Czech market, which are missing, and for what reason.

The data analysis performed by our company [10] compares the total number of marketing

authorizations on the Czech market and the number of marketed products, as well as medicines available on the Czech market with the World Health Organization (WHO) list of essential medicines,

see Table 1, Charts 1-3 [11]. The visualization shows that some drugs are receiving unprecedented attention: e.g., pregabalin, a drug used to treat anxiety, neuropathic pain, and seizures, was the winner with the highest number of 1 190 registrations (48 marketed).

This drug is also remarkably popular on the black market. The most numerously represented drug

classes are products for the treatment of the nervous system, as well as medications for the treatment of cardiovascular diseases (Chart 2). In other groups, the choice of drugs and their availability are disproportionately poor. Examples include dermatologicals, antimicrobial drugs - especially against mycobacteria, anti-viral agents, sera, immunoglobulins, and vaccines, in addition to certain oncologicals, immunosuppressants, anesthetics and other drugs. Antiparasitics are the least represented drugs on the Czech market: out of a total of 21 registrations for the entire indication group, only seven were marketed in the last quarter of last year.

A list of all 427 indispensable medicines can be found in Annex 3 of the WHO Technical Report

[12]. Of these irreplaceable drugs, 135 (i.e., 32%) are currently unavailable in the Czech Republic. Anti-infectives are the worst affected (out of 119 indispensable, 39 are not available), dermatologicals (out of 21 essential, 12 are missing), and previously mentioned antiparasitics (out of 36 essential, 30 are missing). A detailed analysis by organ system is available for inspection and download on the Arete-Zoe website.

Shortages of essential medicines, in particular of infusions and injectables, are not a problem unique

to the Czech Republic. The pharmaceutical industry has changed significantly since the 1980s: pharmaceutical companies have expanded as a result of mergers [13], and numerous functions are now outsourced to cheaper regions, mostly in Asia [14]. Globalization brings a multitude of changes, from the opportunity to obtain cheap goods from the other side of the world and the need to import these goods all over the Globe, to the need for oversight to ensure the acceptable quality [15].

The FDA is the most active in this respect, actively inspecting Indian and Chinese pharmaceutical

manufacturers before their products reach the US market [16]; the FDA also maintains a database of drug shortages [17] and prepares an annual report to Congress [18]. In July 2016, the Responsible Government Office (GAO) issued a detailed report on the causes of drug shortages and possible solutions [19].

In January 2016, the WHO published a report [20] on how to address the unavailability of certain

medicines in developed and developing countries alike. The shortages mainly affect older, off-patent drugs that require a demanding manufacturing process. There are multiple causes: in particular difficulties in obtaining chemical materials for production, followed by manufacturing problems, a limited number of producers of certain source chemicals, administrative measures against manufacturers, in particular by the FDA against producers in India and China, and trade barriers to the access to the market. Many older medicines are abandoned by manufacturers for purely business reasons. Newer drugs in the same indication group are more profitable, although not always justified for all patient groups. Studies from different countries have identified new technologies as one of the critical causes of the unavailability of certain medicines [21].

Unfortunately, health systems in developed countries, and even more so in developing countries, have

difficulty in defining what medicines and in what amounts their populations need. In many countries, hospitals buy on the lowest possible bid, without the choice of source, distributor, supply route and delivery method, quality of supply chain security, and without the option to take into account other criteria. The relatively low volume of last-minute deliveries in relatively small quantities combined with constant price pressure makes some essential medicines not profitable. In addition to notification systems and a global database of vulnerable drugs, the WHO also recommends minimum price agreements for certain products to ensure their availability as well as adequate quality.

CHART 1. The number of active substances the WHO considers essential. The green bar indicates essential medicines, the blue bar indicates medicines registered and marketed, the red bar indicates medicines not available in the Czech Republic. WHO - World Health Organization

CHART 2. The Share of Drugs Registered on the Czech Market by ATC Groups ATC – Anatomical Therapeutic Chemical classification of drugs

CHART 3. The Share of Pharmaceuticals Authorized and Marketed on the Czech Market by ATC

Groups. ATC - Anatomical Therapeutic Chemical classification of drugs

Literature [1] Zákon 378/2007 Sb., o léčivech, § 3a, odst. 10. [2] Zákon 378/2007 Sb., o léčivech, § 33. [3] Zákon 378/2007 Sb,. o léčivech, § 34a. [4] Zákon 378/2007 Sb., o léčivech, § 44. [5] MacDonald G. Three drug wholesalers have failed GDP checks according to Czech regula‑ tor. In‑Pharma Technologist,

22‑ Jun‑2016, http: // w w w. i n‑ phar matechnologi s t . com / Regul ator y‑ S a fet y/ T hree ‑ dr ug‑ w hole s a‑ l e r s ‑h a v e ‑f a i l e d ‑ G D P ‑ c he c k s ‑ ac ‑ cording‑to‑Czech‑regulator (visited January 24, 2017)

[6] EudraGMDP database: Good Distribution Practice – non‑compliance reports http://eudragmdp.ema. europa.eu/inspections/view/gdp/viewGDPCertifi‑ cate.xhtml (visited January 24, 2017)

[7] Food and Drug Administration: Inspections, Com‑ pliance, Enforcement, and Criminal Investigations. Warning letters http://www.fda.gov/ICECI/Enforce‑ mentActions/WarningLetters/ucm2005393.htm (n visited January 24, 2017)

[8] Securities and Exchange Commission: SEC En‑ forcement Actions: Foreign Corrupt Practices Act (FCPA) Cases https://www.sec.gov/spotlight/fcpa/ fcpa‑cases.shtml (visited January 24, 2017)

[9] Česká televize: Máte slovo s Michaelou Jílko‑ vou na téma: Co vás trápí ohledně léků? 27. říj‑ na 2016. http://www.ceskatelevize.cz/porady/ /1017554 0660 ‑mate‑ s lovo‑ s‑m‑ j ilkovou/ /216411030520024/ (visited January 24, 2017)

[10] Arete‑Zoe, LLC: http://www.aretezoe.com/czech [11] World Health Organization: ATC/DDD Index 2017: https://www.whocc.no/atc_ddd_index/ (visited January 24, 2017) [12] Report of the WHO Expert Committee: The Selection and Use of Essential Medicines 2015. (WHO, 2015).

http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/189763 /1/9789241209946_eng.pdf?ua=1 (visited January 24, 2017)

[13] Vij R. Pharma Industry Mergers and Acquisitions Analysis 1995 to 2015. Revenues and Profits, 17. února 2017. http://revenuesandprofits.com/ pharma‑industry‑merger‑and‑acquisition‑analy‑ sis‑1995‑2015/ (navštíveno 24. ledna 2017)

[14] Walker N. Nice Insight Outsourcing Trends in 2016 http://www.americanpharmaceuticalreview.com/ Featured‑Articles/184362‑Nice‑Insight‑Outsourc‑ ing‑Trends‑in‑2016/ (visited January 24, 2017)

[15] Arete‑Zoe. Pharmaceutical Supply Chain Integrity and Security, květen 2016. http://www.aretezoe. com/supply‑chain‑integrity‑security (visited January 24, 2017)

[16] Government Accountability Office: FDA Has Im‑ proved Its Foreign Drug Inspection Program, but Needs to Assess the Effectiveness and Staffing of Its Foreign Offices GAO‑17‑143: Publikováno 16. pros‑ ince 2016, zveřejněno 17. ledna 2017. http://gao.gov/ products/GAO‑17‑143 (visited January 24, 2017)

[17] Food and Drug Administration: Drug shortages. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/DrugShort‑ ages/ (visited January 24, 2017)

[18] Food and Drug Administration: Third Annual Report on Drug Shortages for Calendar Year 2015 Required by Section 1002 of the Food and Drug Administra‑ tion Safety and Innovation Act. http://www.fda.gov/ downloads/Drugs/DrugSafety/DrugShortages/ UCM488353.pdf (visited January 24, 2017)

[19] Government Accountability Office: Certain Fac‑ tors Are Strongly Associated with This Persis‑ tent Public Health Challenge GAO‑16‑595: Published July 7, 2016. http://www.gao.gov/products/GAO‑16‑595 (visited January 24, 2017)

[20] WHO: Medicines shortages Global approaches to addressing shortages of essential medicines in health systems WHO Drug Information Vol. 30, No. 2, 2016 http://www.who.int/medicines/publica‑ tions/druginformation/WHO_DI_30‑2_Medicines. pdf (visited January 24, 2017)

Received for review: January 25, 2017 Accepted for publication: February 2, 2017

MVDr. Veronika Valdová Arete‑Zoe, LLC 1334 E Chandler Blvd 5A‑19, Phoenix, 85048 Arizona, USA e‑mail: veronikav@arete‑zoe.com