Léčiva ovlivňující krev a kardiovaskulární systém

Martin Votava

1. Diuretika

• Inhibitory karboanhydrázy

• thiazidy

• diuretika Henleovy kličky

• kalium šetřící diuretika

• kombinace thiazidů s kalium-šetřícími diuretiky

Fukční členění nefronu

Acetazolamid

Osmotická diuretika

Furosemid

Thiazidy

Antagonisté aldosteronu

Antagonisté ADH

Acetazolamid

• inhibitor aktivity karboanhydrázy

• ztráty bikarbonátů močí

• inhibice tvorby bikarbonátů v proxim. tubulu

• hyperchloremická metabolická acidóza -

• indikace - léčba glaukomu, inhibice karboanhydrázy corporis cilliaris

Acetazolamid - nežádoucí účinky

• Hyperchloremická metabolická acidóza

• fosfaturie a hyperkalciurie - nebezpečí nefrolithiázy

• zvýšené ztráty kalia - deplece kalia v buňkách

• alkalizace moči, snížení exkrece NH4 - kontraindikace pro jaterní encefalopatii

Diuretika Henleovy kličky

• furosemid

• kyselina ethakrynová

• muzolimin

• etozilin

Indikace diuretik Henleovy kličky

• plicní edém a ostatní edémové stavy (ascites apod.) - do tubulárního systému se dostává jak glomerulární filtrací, tak tubulární sekrecí (šokové stavy - AIM apod.)

• akutní renální selhávání - i při clearance kreatininu 10 ml/min

• akutní hyperkalcémie (provázející ovískový karcinom apod.)

• hyperkalémie

• -

Diuretika Henleovy kličky

• 1. Účinky renální (do 30 min po i.v. podání, ale krátkodobě - furosemid 2-3 hod)

• a) inhibice transportního mechanizmu pro reuptake Na+/K+/2Cl-

• b) snížení kladného potenciálu v lumen tubulu• c) snížení reabsorbce dvojmocných kationtů,

rezultující v hypokalcémii a hypomagnezémii

Diuretika Henleovy kličky

• 2. Účinky extrarenální (pomalejší nástup -14 dnů - 1 měsíc)

• vazodilatace převážně kapacitního (venózního) řečiště

• snížení preloadu a plnícího tlaku v pravé, později i v levé komoře, zejména u selhávajícího srdce

• snížení kongesce plic

Diuretika Henleovy kličky - nežádoucí účinky

• - hypokalémie - hypokalemická metabolická alkalóza

• - hypomagnezémie• - hypokalcémie• - ototoxicita• - hyperurikémie• - alergické reakce - eozinofilie

Kontraindikace kličkových diuretik

• - elektrolytový rozvrat (hyponatremie, hypokalémie, hypocholremická alkalóza, hypotenze)

• - jaterní selhání s prekomatózními stavy (nebezpečí prohloubení hypokalémie)

• - přecitlivělost na furosemid a na sulfonamidy

Thiazidy

• hydrochlothiazid

• clopamid

• chlorthalidon

• indapamid

• všechna se vylučují do tubulu aktivním transportním mechanizmem v proximálním tubulu

Thiazidová diuretika

• 1. Účinky renální

• inhibice reabsorpce NaCl v buňkách distálního tubulu do vas efferens

• zvýšená reabsorpce Ca2+

• hypokalémie (hypokalemická metabolická alkalóza)

• hyperurikémie

Thiazidová diuretika

• 2. Účinky extrarenální • snížený preload a následně i afterload, po 2-3

tý klesá i cévní rezistence• snížená glukózová tolerance• hypertriacylglycerolémie (viz. thiazidová

diuretika a perorální antidiabetika - deriváty sulfonylurey)

• alergické reakce• parestézie, únava

Kalium šetřící diuretika

• spironolakton

• trimateren

• amilorid

Kalium šetřící diuretika

• inhibice účinku aldosteronu, která se projevuje jako:

• snížená reabsorpce Na+ ve sběracím kanálku ledvin

• snížená sekrece (exkrece) K+ do lumen sběracího kanálku ledvin

Kalium šetřící diuretika - indikace

• sekundární hyperaldosteronismus - tj. nadměrné hromadění Na+ a tekutiny extravaskulárně, deplece intravaskulární tekutiny

• srdeční selhání, jaterní cirhóza, nefrotický syndrom

• kontinuální přívod Na+ do nefronu má za následek prohloubení ztrát K+

Kalium šetřící diuretika - indikace

• proto se v takových stavech přistupuje: • a) k neslané dietě a k perorání suplementaci K+ • b) k neslané dietě a podání K+ šetřících diuretik

v monoterapii, častěji však ke kombinaci K+ šetřících diuretik s thiazidy nebo kličkovými diuretiky

• nikdy se však nesmí kombinovat suplementace K+ a kalium šetřící diuretika v monoterapii - nebezpečí navození fatální hyperkalémie

Kalium šetřící diuretika - nežádoucí účinky

• hyperkalémie, zejména při současném podání léků s antialdosterovým mechanizmem působení - betablokátory, ACE inhibitory

• hyperchloremická metabolická acidóza

• gynekomastie po spironolaktonu

Diuretika zvyšující exkreci vody

• manitol 10-20% roztok

• proximální tubulus, descendentní raménko Henleovy kličky - volná prostupnost pro vodu

• osmoticky aktivní látky vedou k diuréze

• tam, kde je prvořadá exkrece vody, ne Na+, např. hemolýza a hrozící akutní renální selhání, snížení intrakraniálního tlaku, nitroočního tlaku

Manitol - nežádoucí účinky

• rychlá distribuce extravaskulárně ale a eintracelulárně - cukr

• extrakce tekutiny z intracelulárního prostoru• hyponátremie a expanze intravaskulárního a

extravaskulárního objemu• komplikace - bolesti hlavy, nauzea, zvracení, při

srdečním selhání i manifestace plicního edému• nadměrné dávky - dehydratace, ztráty vody a

hypernátremie

2. 2. PŘÍMÁ VAZODILATANCIAPŘÍMÁ VAZODILATANCIA

přímápřímá(nepřímá (blokátory Ca(nepřímá (blokátory Ca2+2+ kanálu)) kanálu))

Nitráty

• organické sloučeniny obsahující skupinu -ONO2

• Oxid dusnatý prostřednictvím cGMP vyvolává vazodilataci

• glycerol trinitrátu• isosorbid dinitrát• isosorbid mononitrat• molsidomin• nitroprussid sodný

Indikace

• terapie a profylaxe ischémie myokardu (stabilizovaná i nestabilní angina pectoris, variantní angina, němá ischémie myokardu, infarkt myokardu)

• podpůrná terapie levostranné srdeční nedostatečnosti (zejména u akutního plicního edému)

Dávkování

• Vznik tolerance – tzv. tachyfylaxe• Prevencí tolerance

asymetrické dávkování, tj. podání nitrátu v době nejčastějšího výskytu obtíží a naopak vynechání jeho aplikace na 8-10 hodin (tzv. nitrate-low interval) v době nižšího výskytu ischemických atak.

Vyžaduje-li to klinický stav nemocného, lze při výskytu večerních nebo nočních záchvatů anginy pectoris podat večer molsidomin v dávce 4-8 mg.

Látky vstupující do buněk hladkých svalů a způsobující vazodilataci - přímá vazodilatancia vedoucí k poklesu periferní cévní rezistence.

Kompenzačním mechanizmem- aktivací sympatiku, se současně zvyšuje TF a MV. Zvýšená plazmatická aktivita reninu může vést k retenci sodíku.

Přímá vazodilatancia: působení na arterie, vénydihydralazin A > >Vminoxidil A > >Vdiazoxid A > VPGE1 PGE2 A > >V

Indikace: nepatří mezi základní antihypertenziva.

Používají se do kombinací u rezistentních forem hypertenze nebo při hypertenzní krizi.

H y d r a l a z i n y hydralazin, dihydralazin krátký T1/2, acetylace (pomalí acetylátoři-lupus erythem.) podání parenterální i per os aktivace sympatiku-tachykardie endralazin podobný účinek, nepodléhá acetylaci NU: tachykardie, palpitace, anginózní záchvaty bolesti hlavy lupus ery (u 5-10% nemocných) kind: alergie, ICHS

Minoxidilsilné vasodilatans per osNU: hirsutismus, retence tekutin, tachykardie

Nitroprussid sodnýi.v. nejúčinnější vasodilatans, účinek rychle nastupuje a mizí. Podává se inf.pumpou za stálé kontroly TK. Používán pouze ke zvládnutí akutních stavů

Diazoxid i.v., aplikace rychlá pro silnou vazbu na plazmatické bílkoviny

3. Látky ovlivňující proces srážení krve

Hemostáza

• 1.vazokonstrikce cév

• 2.adheze a agregace krevních destiček (primární trombus)

• 3.aktivace kaskády koagulačních faktorů (sekundární trombus)

• 4.aktivace enzymů rozpouštějících fibrin (fibrinolýza)

Procesy Poškození endotelu Subendotel- kolagen, mikrofibrily CÉVNÍ STĚNA TROMBOCYTY PLAZMATICKÉ FAKTORY

vazokonstrikce aktivace trombocytů aktivace koagulace primární adheze vnitřní systém či zevní systém sekundární změna tvaru + uvolňovací trombin reakce

agregace destičkový trombus nerozpustný fibrin

retrakce DEFINITIVNÍ TROMBUS aktivace fibrinolýzy ROZPUŠTĚNÍ TROMBU vazodilatace PGI2 TFPI, AT III, protein C a S antiplazminy,PAI

aktivace přirozených inhibitorů

Schéma vzniku trombu

PORUCHY SRÁŽENÍ KRVE

• Antikoagulancia - srážlivost krve

• Fibrinolytika - rozpouští trombus

• Antiagregancia - proti destičkové agregaci

• Hemostatika - lokální vazokonstrikce

• Antifibrinolytika - tlumí zvýš. fibrinolýzu.

Monitorování koagulace

• In vitro testy.

• 1. Vnitřní koagulační cesta - komponenty obsažené v plazmě - aPTT

• 2. Zevní koagulační cesta - účast tkáňových komponent - Protrombinový čas (Quickův test), INR

1. ANTIKOAGULANCIA

• 1. přímá - Heparin X Protamin sulfát, Antitrombin III., Nízkomolekulární heparin. , Heparinoidy - lokální aplikace

• 2. nepřímá - Warfarin X Vit K, Pelentan

• Indikace:

• terapie a prevence hlubokých žilních tromboz a komplikací, prevence embolií.

HeparinKinetika:není absorbován z GIT, i.v. (účinek nastupuje okamžitě) nebo s.c.

(úč. za 1-2 h), max. 3 h, úč. přetrvává 12-18 hod. t1/2 = 40-90 min eliminace vazbou na makrofágy a endotel + ledvinami, neprostupuje placentou, ani do mléka Monitoring: APTT 2-4krát prodloužen

NÚ:krvácení = protamin sulfát i.v. (s heparinem tvoří inaktivní

komplex), dávka: na 100 IU heparinu v těle /1 mg PS i.v.trombocytopenie - přechodná i závažná (tvorba protilátek IgM ,

IgG proti komplexu heparin+ dest.f 4), Protilátky se váží na receptory destiček agregace, paradoxní tromboembolismus mortalita 30%.

osteoporóza (terapie > 6 měsíců)

Heparin Antikoagulancia in vivo i in vitro heparin

nefrakcionovaný (UF) MW 5 000- 40 000 d

nízkomolekulární (LMWH) MW- < 5 000 d

heparin - v granulech mastocytů, extahován z hovězích plic a střevní sliznice vepřů, standardizován biologicky, udáván v IU.

FD: váže se na AT III a potencuje jeho inhibiční účinky na

trombin (f.IIa) a f.Xa

• inhibuje agregaci destiček

HeparinPodání i.v. inj. intermitentně nebo kontinuální infúzí.

Dávkování:

iniciální dávka, dávky udržovací dle APTT.

na př. nemocnému s proximální hlubokou žilní

trombózou se podá 5000 IU i.v. (dávka nárazová).

Pokračuje se kontinuální infúzí rychlostí 20-25 IU/kg/hod.

Nízkomolekulární heparinFD: blokáda f Xa, ( z endotelií vyplavují inhibitor tkáňového faktoru -TFPI- a tkáňový inhibitor plazminogenu - tPA).

FK: s.c. podání, delší t1/2 (podání 1-2krát/den)

účinek predikován dávkou /kg hmotnosti - není třeba

monitorovat (ev. stanovení f Xa, není běžně dostupné)

NÚ:

krvácení (protamin sulfát 6 mg/0.6 ml nadroparinu)

•trombocytopenie menší nebezpečí

Nízkomolekulární heparinGenerický název: antiXa/IIa t 1/2 (hod)

Dalteparin 2 : 1 119-139 sodium

Nadroparin 3,2 : 1 132-162calcium

Enoxaparin 2,7 : 1 129-180sodium

Tinzaparin 1,9 : 1 111sodium

Nízkomolekulární heparin• Indikace:

profylaxe a terapie tromboembolické nemoci, terapie hluboké žilní trombózy (včetně gravidních žen) náhrada kyčelního kloubu, nestabilní angina pectoris.

•Výhody:

•1-2 dávky denně (t1/2), vyšší biol. dostupnost (nižší vazba na bílk)

• dávkování /kg hmotnosti (účinek snáze predikován)

bez monitorace (kromě dětí s renální nedostatečností, (hodnota anti Xa se má pohybovat mezi 0,5-1,1 U/ml).

je účinný a selektivní inhibitor trombinu, přirozeně se vyskytující v přírodě- - Hirudo medicinalis

dostupný v rekombinantní formě – lepirudin (Refludan) HMR

účinek není závislý na ATIII monitorování APTT, antidotum není

dostupné

Hirudin

ANTIKOAGULANCIA

O

R

CH3

O

O

CHCH2COCH2

O

ONa C6H5

Vitamin K Warfarin(vit.K antagonist)

Chemická struktura: vit. K and warfarinu

B. Nepřímá - Warfarin (antidotum Vit K), Pelentan

Nepřímá antikoagulancia

• Perorálně, antagonisté Vitamin K (epoxid-reduktáza) - f. VII, IX, X, II

• dikumarol - Etylbiskumacetát (Pelentan)

• monokumarin - Warfarin , 1xd

Nepřímá antikoagulancia- warfarinFD : začátek účinku závisí na: absorpci na dostupnosti f. závislých na vit K : t 1/2 f VII- 6 h f IX, X, II ...24, 40 a 60 hFK : podání per os, dobrá absorpce, silná vazba na plasm. Bk. Cmax za 1 h max účinek za 48 h, trvá 4-5 dní) biodegradace: CYP 450 prochází placentární bariérou - první trimestr těhotenství! riziko před porodem a během porodu, neprochází do mléka

Interakce p.o. antikoagulancií protrombinový čas - INR, 2-3

Faktory ovlivňující účinek warfarinu: • snížením tvorby koagul f. - jaterní onemocnění• inhibice biodegradace: blokádou CYP P450:

(amiodaron. kotrimoxazol)• kompetice o vazbu na plasm. bílkoviny: NSAID• snížením tvorby vit K: širokospektrá ATB • protidest. látky (aspirin)

• příjem vit K (včetně potravy-brokolice), • induktory CYP450 (karbamazepin)

2. Trombolytika –

FIBRINOLYTIKA

Trombolytika - FIBRINOLYTIKA

• Degradace fibrinu, aktivace plazminogenu na plazmin

• Indikace - Aku IM, Hluboká žilní tromboza, masivní plicní embolie, arteriální trombozy, KPR.

• vždy navazuje antikoagulační léčba - heparinem.

• NÚ - krvácení, alergie, anafylaxe• KI - po operacích, krvácení, poruchy jater a

ledvin, HT, koagulopatie, DM-retinopatie

Plasminogen

Plasmin

Degradačníprodukty

Fibrinogen FibrinFibrin degradačníprodukty

Aktivace Inhibice

Různé stimuly+

+Krevní

proaktivatoryKrevní

aktivátory

+

+Aktivátor

-

-

+ +

Thrombin

Antiaktivátory

Fibrinolýza

t-PA

Fibrinolytika

• ideální účinek: působení místní, bez aktivace plazminogenu na plazmin v systémové cirkulaci.

trombolytika 1. generace : streptokináza, urokináza,

nejsou selektivní, dochází k systémové fibrinolýze

trombolytika 2. generace: tkáňový aktivátor plazminogenu – tPA,

rt-PA (jeho rekombinantní formy) a Altepláza, Antistrepláza (ASPAC)

acetylovaný komplex - působí selektivně

• včasné podání během několika hod po vzniku

Fibrinolytika

Monitorování: trombinový čas (1,5-4násobek)•není spolehlivě predikujícím bioindikátorem!

Vzhledem k riziku krvácení a limitované možnosti monitorování je nutno ji správně indikovat, pouze nemocní, kteří budou mít z terapie

jednoznačný prospěch při minimálním riziku

Nežádoucí účinky:• krvácení (hlavně v místě vpichu), riziko intrakr. krvácení (1%)

• alergie (strepto trombolytika 1. generace kináza)

Fibrinolytika•Kontraindikace: stejné jako u antikoagulancií• aktivní krvácení z traumatu, • při vaskulárních poruchách• při nádoru• závažná hypertenze a jiná rizika krvácení

•Indikace:

obnovení tkáňové perfúze při emboliích a trombozách• při plicní embolii, trombóze hlubokých žil a arteriální okluzi.• při akutním IM

3. Hemostatika

Hemostatika (staví krvácení)

1. cévní vazokonstrikční látky: vazopresin, alfamimetika

2. Usnadnění destičkové agregace a tvorby destičkového trombu: etamsylat

3. koagulace • m í s t n ě : želatina, želatinová houba, kolagen

(působí mechanicky a poskytují matrici pro lepší koagulaci)• c e l k o v ě : • plazma, koagulační faktory• konjugované estrogeny (inhibice ATIII)

• vit K a protamin sulfát (antidota), • desmopressin (f VIII uvolněním z endoteliálních buněk)

Hemostatika

Indikace: • předávkování fibrinolytiky• operace na orgánech s rizikem AKTIVACE endogenních aktivátorů fibrinolýzy (transplantace jater, resekce plicní tkáně)

4. fibrinolýza- ANTIFIBRINOLYTIKA• snižují aktivaci plasminogenu kyselina epsilonaminokapronová (EACA) kyselina para-aminometylbenzoová (PAMBA)• inhibují aktivovaný plazmin (inhibitory proteáz) aprotinin

Protidestičkové látky

• Antiagregancia• Funkce destiček:• aktivace destičkových receptorů• adheze destiček• sekrece destičkových faktorů • agregace destiček

Nejčastěji užívané protidestičkové látky

• ASA• Ticlopidin, Klopidogrel• Dipyridamol• Indobufen• Sulfinpyrazon• Abciximab - parenterální• Fibany - orální

Protidestičkové látky

• dipyridamol snižuje adhezivitu destiček k poškozenému endotelu, podporuje účinek PGI2. • ticlopidin a klopidogrel - inhibují agregaci destiček (ADP) • abciximab - Fab fragment monoklonální protilátky proti GPIIb/IIIa destičkovému receptoru, vede k blokádě receptoru ind: u nemocných v riziku při angioplastice a j.