Post on 03-Jan-2016
description
transcript
Kožní toxicita nových léků používaných v léčbě melanomu
Agenda
Kožní toxicity nových léků Imunoterapie: Ipilimumab Cílená léčba BRAF inhibitory MEK inhibitory
Léčba
Anti-CTLA-4 monoklonální protilátka: Ipilimumab
• Přípravek YERVOY je indikován k léčbě pokročilého (neresekovatelného nebo metastazujícího) melanomu u dospělých, kteří dostávali předcházející terapii.
• Cytotoxický T-lymfocytární antigen-4 (CTLA-4) je negativní regulátor aktivace T-buněk. Ipilimumab je T-buněčný potenciátor, který specificky blokuje inhibiční signál CTLA-4, což vyvolává aktivaci T-buněk, proliferaci a lymfocytární infiltraci do nádorů, vedoucí k usmrcení nádorových buněk. Mechanismus účinku ipilimumabu je nepřímý, prostřednictvím zvýšené T-buněčné imunitní odpovědi.
http://www.ema.europa.eu
Ipilimumab: Časté imunitně podmíněné nežádoucí účinky
Nežádoucí příhody10mg/kg
Všechny stupně(%)
Stupeň 3/4(%)
Kožní 50-70 0-4
Gastrointestinální 30-45 8-25
Hepatální 3-10 3-8
Endokrinní 5-10 1-5
Robert C, et al. N Engl J Med 2011;364:2517–26; O’Day SJ, et al. Annal Oncol 2010;21:1712–7;Weber J, et al. Clin Cancer Res 2009;15:5591–8.
Ipilimumab- časté kožní toxicity:Jen vzácně těžké
Makulopapulární rash- 10–50%
- Stupeň: 1–4%
- Není statistický rozdíl mezi dávkou 3 mg a 10 mg/kg
VitiligoVzácně hlášeny:
- Sweet syndrom
- Toxická epidermální nekrolýza
Algoritmus léčebného postupu při imunitně podmíněných než. účincích ipilimumabu
IRAE = immune-related adverse event.Chin K, et al. Immune-related Presented at ESMO 2008; Abstract 787P.
Byly publikovány směrnice pro řešení IRAE kožních, gastrointestinálních, hepatálních a neuropatických IRAE
BRAF Inhibitor Vemurafenib (Zelboraf)Nežádoucí účinek Počet (%)Artralgie Stupeň 2 Stupeň 3
60 (18)11 (3)
Rash Stupeň 2 Stupeň 3
33(10)28 (8)
Slabost Stupeň 2 Stupeň 3
38 (11)6 (2)
Kožní spinocelulární karcinom Stupeň 2
40(12)
Keratoakantom Stupeň 2 Stupeň 3
7(2)20 (6)
Nauzea Stupeň 2 Stupeň 3
25(7)4 (1)
Alopecie Stupeň 2 Stupeň 3
7 (2)20 (6)
Pruritus Stupeň 2 Stupeň 3
19(6)5 (1)
Hyperkeratóza Stupeň 2 Stupeň 3
17 (2)4 (1)
Chapman PB, et al. N Engl J Med 2011;364:2507–16.
• Kožní toxicity patří mezi nejčastěji vyskytující se než. příhody
• Ke změnám kůže dochází u všech pacientů
Vemurafenib: Kožní toxicity (1)• Folikulární rash: erytematózní, zanícené a hyperkeratotické
vlasové folikuly• Makulo-papulární rash: Podobný klasické hypersenzitivitě• Fotosenzitivita: 35-78% - může k ní dojít během prvních dnů léčby - nebyla hlášena u ostatních BRAF inhibitorů• Změny vlasů - Alopecie: difusní, reverzibilní, >50% - Změna textury vlasů: 100% • Hyperkeratóza: v místech tření a tlaku
Vemurafenib: Kožní toxicity (2)• Palmoplantární erytrodysestézie: 20-30%, vzácně
těžký průběh - někdy více zánětlivé než hyperkeratóza - bolest a vliv na funkci může být značný a nemusí korelovat s klinickým obrazem• Panniculitis: septální hypodermatitída u 5/40 (12,5%) - s horečkou a artralgií • Radiační hypersenzitivita• Folikulární cystické léze• Verukózní papilom: > 50%• Mnohočetné eruptivní kožní papilomy
Vemurafenib: Kožní toxicity (3)
• Proliferace melanocytů - Eruptivní névy - Modifikace névů - Melanom
Dalle S, et al. N Engl J Med 2011;365:1448–9.
Biologie kožních nádorů indukovaných inhibitory BRAF
Biologie kožních nádorů indukovaných inhibitory BRAF
Benigní Rychlý růst 3 stádia: proliferativní, zralý, hojící se Centrální rohovatění Nemetastazuje
Vychází z keratocytů Většinou na slunci
exponované oblasti
Maligní Bez spontánní regrese Může metastazovat
KA SCC
KA= keratoacanthoma;SCC=squamous cell carcinoma
Pacienti léčeni sorafenibemSpektrum od cystických lézí ke keratoakantomu a kožnímu spinocelulárnímu karcinomu s folikulární ontogenezí
Arnault JP, et al. Clin Cancer Res 2012;18:263 –72.
Normální kůže
Arnault JP, et al. Clin Cancer Res 2012;18:263 –72.
RAF a ERK fosforylace u melanomu
BRAF V600E melanom NRAS mutovaný melanom
BRAF V600E melanom+ BRAF inhibice
NRAS mutovaný melanom+ BRAF inhibice
Heidorn SJ, et al. Cell 2010;140:209–21.Kwong LN, Chin L. Cell 2010;140:180–2.
Odlišný účinek BRAF inhibitorů na nádor a kůži
BRAF inhibitory zvyšují počet SCC u 2-stupňového modelu SCC u hlodavců
Dny
Výsledky po 90 dnechPočet nádorů podle léčby
DMBA=7,12-dimethylbenz-(a)anthracene; TPA=7,12-dimethylbenz-(a)anthracene; PLX=vemurafenib; PD=PD184352.Su F, et al. N Engl J Med 2012;366:207–15.
RAF inhibitory
MEK inhibitory
Inhibitory transkripce
Robert C, Sibaud V. A New Dermatology; Editions Privat, 2010.
MEK inhibitory
• Papulopustulární rash: na obličeji a trupu seborrhoické oblasti• Suchá kůže: difuzní xeróza bolestivá fisurace pat a konečků prstů• Paronychie
• Dermohypodermatitída:v oblastech lymfadenektomie podobná infekci
bakteriologie negativní
Kožní toxicita u MEK inhibitorů je podobná EGFR inhibitorům
Symptomy
Incidence, %(Stupně 3/4)
Nástup(týdny)
Lokalita
Folikulitida 60-100(5-20)
1-3 Obličej, trup
Xeróza 15-35 2-4 Prsty, difusně
Paronychia 10-20 4-8 > Palec nohy
Změna vlasů 100 4-8 Skalp (roztřepené vlasy, frontální alopecie, růst vlasů
a řas v obličeji
Léčba kožních toxicit
Informovat pacienta ještě před zahájením léčby !!!!!• Kožní toxicity se určitě vyskytnou• Fotoprotekce• Vyhýbat se slunečnímu záření• Vhodné oblečení• Ochranné krémy• Spolupráce s dermatologem
Léčba: rash
Přítomnost indikátorů závažnosti?• Systémové příznaky• Eozinofilie• Bulózní léze, epidermální detachment• Slizniční léze• Je souvislost s lékem?• Infekce• Ostatní užívané léky• Je nutné přerušení léčby?
Priorita: Hledání markerů závažnosti
DRESS: Lékový rash s eozinofilií a systémovými příznaky• Difusní rash• Eozinofily >1500/µl• Systémové příznaky: - horečka + lymfadenopatie - poruchy jater, ledvin, neurologické příznaky
SJS; TEN• Bulózní léze• Slizniční léze• Systémové příznaky
Rash klasifikace CTCAE v4
BSA=body surface area; ADL=activities of daily living.CTCAE 4.03. Available from http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf (last accessed April 13, 2012).
Makulopapulární rash
Stupeň 1• Lokálně steroid• Antihistaminika Stupeň 2• Lokálně steroid• Antihistaminika • Zvážit systémovou léčbu Stupeň 3• Lokálně steroid• Antihistaminika • Zvážit systémově steroidy • Zvážit redukci dávky nebo přerušení
Léčba folikulitidy
Přerušení léčby: rychlé zlepšení Spontánní zlepšení: časté Topická léčba• Klindamycin• Erytromycin• Metronidazol• Steroidy Systémová léčba• Cykliny: doxycyklin 100-200mg/den po dobu 3-6 týdnů
Rash: Intenzita
Lokalizovaný výskytMinimální příznakyNemá vliv na denní aktivityNejsou známky superinfekce
Lehká
MírnáGeneralizovaný výskytMírné příznakyMinimální vliv na denní aktivityNejsou známky superinfekce
TěžkáGeneralizaceTěžké příznaky (např. pruritus, citlivost)Významný vliv na denní aktivityPotenciální superinfekce
Topická léčba
Topická +
Systémová léčba
Topická +
Systémová léčba+
Redukce či přerušení léčby
Lynch TJ, et al. The Oncologist 2007;12:610–21
Syndrom palmo-plantární erytrodysestézie (CTCAE-4)
Stupeň
Nežádoucí příhoda
Stupeň 1 Minimální změny kůže nebo dermatitis (Např. erytém, edém, nebo hyperkeratóza) bez bolesti
Stupeň 2 Kožní změny (např. olupování, puchýře, krvácení, edém, nebo hyperkeratóza) s bolestí; limitující běžné denní aktivity*
Stupeň 3 Těžké kožní změny ( např. olupování, puchýře, krvácení, edém, nebo hyperkeratóza) s bolestí; omezující soběstačnost**
* běžné denní aktivity: příprava jídla, nákup potravin či oblečení, telefonování, placení, atd.** soběstačnost: koupání se, obléknout se, svléknout se, najíst se, používání toalety, užívání léků, není upoután na lůžko
CTCAE 4.03. Available from http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf(Last accessed April 13, 2012).
Palmo-plantární kožní reakce:Preventivní opatření
Pohodlná obuv, boty s vycpávkou Vyhýbat se tření a intenzivnímu cvičení (jogging, skákání) V případě plantární hyperkeratózy pedikúra před zahájením léčby
Palmo-plantární kožní reakce:Preventivní opatření
Střídmé používání hydratačních krémů Vložky do bot (pod paty) k úlevě od bolestivých tlakových bodů Exfoliace (ne během zánětlivé fáze) Fyzikální: pedikúra nebo pemza s následnou aplikací zvlhčovacího krému Chemické: urea nebo salicylová kyselina v krému Lokálně steroidy pod supervizí lékaře v případě zánětu Analgetika při bolesti Redukce dávky či přerušení léčby pokud těžká intenzita nebo přetrvává
Palmo-plantární kožní reakce
Necitlivost, brnění, dysestezie, parestezie,
bezbolestné otoky, erytém, dyskomfort rukou nebo nohou,
bez omezení denních aktivit
Stupeň 1
Stupeň 2
Bolestivý erytém, otékání rukou a /nebo
nohou, Omezuje denní aktivity
Stupeň 3Mokvající
deskvamace, ulcerace, puchýře, silné bolesti rukou
a /nebo nohou. Pacient neschopný
provádět denní aktivity
Lacouture, ME et al. The Oncologist 2008;13:1001–11.
Intenzita Intervence
Zachovejte dávku MKI; monitorujte případnou změnu intenzity
Vyšetření kůže celého těla, vhodná obuv, nošení silných bavlněných rukavic/ponožek, vyhýbat se horké vodě, těsné obuvi
Pokud se symptomy vyvinou do kontroly po 2 týdnech, nebo během prvního měsíce, přejděte k dalšímu kroku
Udržujte častý kontakt s lékařem s cílem zajištění časné diagnózy
Vyhýbat se horké vodě; použití zvlhčujících krémů; bavlněné ponožka a rukavice;20-40% urea
Při zhoršení symptomů při kontrole po 2 týdnech přejděte k dalšímu kroku
Zahájení léčby
Redukce dávky na 50% po 7-28 dnů ( další detaily v tab. Č.3)Léčba jako toxicita stupně 1, s přidáním: klobetasol 0,05% mast, 2%
lidokain, kodein, pregabalin na bolest. Sledujte modifikace dávky podle tab. Č.3
Při zhoršení symptomů při kontrole po 2 týdnech přejděte k dalšímu kroku
Přerušení léčby na 7 dnů a do zmírnění potíží na stupeň 0-1
Léčba jako stupeň 1 a 2, sledujte úpravu dávky podle tab.3
Epidermální nádory: léčba
Excise pokud je možná a je suspektní keratoakantom nebo spinocelulární karcinom
Likvidace pokud četné léze a nejsou suspektní • kryoterapie • lokálně 5-FU • Imiquimod?
5-FU=5-fluorouracil
Pečlivé sledování změn kůže
Všechny oblasti kůže a sliznic (ústa, genitál)
Fotodokumentace před zahájením léčby
Sledování dermatoskopem může být vhodné
Excize suspektních lézí
Poděkování