Patologie T lymfocytů

Jan Novák

T lymfocyty

Centrální populace imunitního systému Rozpoznávání antigenu Přímá eliminace antigenů Koordinace imunitní odpovědi Suprese imunitní odpovědi

T a B lymfocyty

Minimální morfologické rozdíly

Rozlišení na základě identifikace povrchových znaků

B lymfocyty: CD19, B220, T lymfocyty: TCR, CD3,

CD4, CD5, CD8 atd.

Fenotyp T lymfocytů

T cell receptor (TCR) Receptory pro rozpoznání antigenu a signalizaci

(CD4, CD8, CD3) Receptory a molekuly pro migraci T lymfocytů Receptory pro cytokiny Aktivační znaky (CD25, CD28, CD69)

Populace T lymfocytů

T cells T-helpers (CD4+)

Th1 Th2 Th3

Cytotoxic T cells (CD8+) NKT cells Regulatory T cells (CD4+CD25+)

T cells

CD4+ T lymfocyty – T helpers

IL-12

IL-4

TGF-

Th1

Th2

Th3

Th0 APCTh0

TGF-IL-6

Th17

Th1 lymfocyty

Prozánětlivé buňky Pomoc makrofágům

Aktivace a stimulace jejich cytotoxických funkcí

Eliminace of intracelulárních agens Pomoc T lymfocytům

Proliferace, Th1 diferenciace Sekrece cytokinů (IFN-TNF-IL-2)

Th1 lymfocytů

Eliminace intracelulárních patogenů

Reakce pozdní přecitlivělost – IV- typu

Autoimunitní choroby

Th2 lymfocyty

Pomoc B lymfocytům Vývoj Sekrece protilátek

Regulační funkce Sekrece cytokinů (IL-4,IL-5,IL-6,IL-13)

Th2 lymfocytů

Obrana proti extracelulárním agens

Participace v alergických reakcích

Th3

Th3 lymfocyty

Vývoj v prostředí bohatém na TGF-, IL-10 a IL-4 Sekrece TGF- a IL-10 Rozvoj indukován orální administrací antigenu. Hrají roli v indukci orální tolerance

Th3

Th17

Vývoj v prostředí bohatém na TGF- a IL-6, IL-21, IL-23

Sekrece IL-17, IL-21, IL-22 Prozánětlivé cytokiny Role v imunitní odpovědi proti Klebsielle a

citrobacteru Pravděpodobně se podílí na rozvoji některých

orgán-specifických autoimunitních onemocnění v experimentálním modelu

Th3

Cytotoxické CD8+ T lymfocyty

Eliminace of nebezpečných buněk vlastního organismu

Eliminace buněk napadených intracelulárními antigeny

Eliminace poškozených buněk

Cytotoxicita CD8+ T lymfocytů

Systém perforin-granzyme (degranulace, perforace, apoptotická smrt)

Fas-FasL interakce (apoptotická smrt) Na cytokinech závislá - lymphotoxin

CD8+ T lymfocyty v imunitních reakcích

Eliminace infekčních agens Onco-immunosurveillance

Regulační T lymfocyty

CD8+ T lymfocyty nejsou supresoři !!! CD4+CD25+ T lymfocyty Th3 T lymfocyty T reg lymfocyty T lymfocyty

Funkce regulačních T lymfocytů

Inhibice immunitních reakcí Udržování immunologické tolerance Regulace přehnané imunitní reakce proti

infekci Suprese protinádorové imunitní odpovědi

Funkce regulačních T lymfocytů - mechanismus Závislý na přímých mezibuněčných

kontaktech Sekrece cytokinů (IL-4, IL-10, TGF-) Zabíjení efektorových buněk

NK buňky

NK = natural killer Velké granulární lymfocyty Vznik v kostní dřeni

Funkce NK buněk

Antigen – nespecifické Rozpoznání dosud neznámých antigenů na

povrchu cílových struktur

Funkce NK buněk

Aktivace a funkce NK buněk je závislá na interakci aktivačních a inhibičních receptorů na povrchu NK buněk

Aktivace: Fc receptor CD16 ADCC – antibody-dependent cellular

cytotoxicity Inhibice – killer inhibitory receptors – KIR

(Ly49, CD94-NKG2)

Funkce NK buněk

Cytotoxicita – závislá na systému perforin-granzyme

NKT buňky

Natural Killer T cells Fenotyp a funkce obou - NK buněk a T

lymfocytů Restrikčním elementem NKT buněk je

molekula CD1d prezentující glykolipidy a lipidy

Fenotype NKT buněk

Exprese TCR, CD3, CD4 Exprese povrchových znaků typických pro NK

buňky Omezený TCR repertoár Rozpoznání konzervovaných struktur na bázi

lipidů a glykolipidů

Funkce NKT buněk

Sekrece Th1 i Th2 cytokinů Role v Th1/Th2 diferenciaci naivních T lymfocytů Activace B lymfocytů Activace NK buněk Activace dendritických a dalších antigen

prezentujících buněk Cytotoxické funkce Regulační funkce

T lymfocyty v patologiích

Obrana proti infekci - immunodeficity Alergické reakce Autoimmunita Onkologická onemocnění

Immunodeficience

Primární (SCID, RAG, common chain) Sekundární (HIV, tumory, metabolické

poruchy, malnutrice, sepse)

Immunodeficience - klinické charakteristiky

Od život ohrožujících po asymptomatické infekce (viry, houby, intracelulární bakterie)

Human immunodeficiency virus

Retrovirus, RNA virus Selektivní deplece

CD4+ T lymfocytů, macrofágů a dendritických buněk

HIV infekce

1. 3-12 týdny po infikování: Flu-like syndrom

2. Asymptomatické období, produkce protilátek anti-HIV, pokles CD4+ T lymfocytů

HIV infekce

3. AIDS related complex: generalizovaná lymfadenopatie, průjem, candidiasa, horečka

HIV infekce

4. AIDS: infekce oportunními patogeny pneumocysty, kryptokoky, toxoplazmoza, CMV retinitis, enteritidis, pneumonitis, encefalitis, maligní nádory - Kaposhi sarkom, primární lymfom mozku - NHL B, HIV encefalopatie

Alergická onemocnění a hypersenzitivní reakce Reakce časné přecitlivělosti Patologická produkce IgE protilátek 1.: vazba IgE na žírné buňky a bazofily, degranulace

sekrece histaminu a bradykininu odém 2.: eozinofily, Th2 T lymfocyty – sekrece leukotrienů

a prostaglandinů constrikce hladkých svalů. Participace Th2 a NKT buněk, produkce IL-4, IL-13.

Alergické a hypersensitivní reakce

Evolučně – reakce proti červům a parazitům

Alergické reakce – červy, paraziti, prach, potrava…

Autoimmunita

Reakce imunitního systému proti vlastním tkáním

Způsobené ztrátou schopnosti imunitního systému eliminovat autoreaktivní buňky

Autoimmunita

Th1 reakce Prevence Th2 deviací Tkáňová destrukce - Th1 a CD8+ T lymfocyty

Autoimmunita

Snížené množství a porucha funkce regulačních buněk

Onkoimunologie

Buňky imunitního systému jsou schopny detekovat a zničit nádorové buňky

Exp. zvířata knock-out pro T lymfocyty – zvýšená incidence nádorů

Zvýšená incidence nádorů u immunosuprimovaných pacientů

Proč není imunitní systém schopen zničit všechny nádorové buňky?

Stejný HLA fenotyp Zhoršená prezentace antigenu nádorovými

buňkami Selekce méně imunogenních buněk uvnitř

jednoho tumoru Sekrece imunosupresivních faktorů

nádorovými buňkami

Je možné léčit onkologické pacienty manipulací imunitního systému?

Detekce nádorově specifických nebo asociovaných Ag CEA, -fetoprotein, MAGE

Je možné léčit onkologické pacienty manipulací imunitního systému?

Imunostimulace Vakcíny založené na

zvýšení schopnosti prezentovat antigeny

In vitro expanze T lymphocytů specifických pro nádorové antigeny

Rituximab (anti CD20)

Účinek Rituximabu in vivo – deplece B lymfocytů až na 1 %

Standartně používán v léčbě B lymfomů a B-lymfocytárních leukemií

Registrována pro klinické použití od r. 1997 Úplné vyléčení, prodloužení celkového

přežívání, prodloužení kompletní remise

Transplantace kostní dřeně

Náhrada imunitního systému transplantovaným štěpem – kostní dření

Graft versus leukemia reakce Graft versus host disease Pomalý rozvoj plné

imunokompetence u transplantovaných pacientů

Literatura

Immunobiology – The immune system in health and disease: Charles A. Janeway Jr., Garland Publishing, 2001

The autoimmune diseases: Noel A. Rose, Academic Press – Third edition, 1998

Medical Immunology: Tristam G. Parslow, Lange – Tenth edition, 2001

Nature Reviews Immunology