Mnohočetný myelom-Mnohočetný myelom-studie CEMGS 1studie CEMGS 1

MUDr. Marek WróbelMUDr. Marek Wróbel

Onkologické centrum J.G.MendelaOnkologické centrum J.G.Mendela

Nový JičínNový Jičín

Úvod a cíl studieÚvod a cíl studie

Mezinárodní multicentrická studieMezinárodní multicentrická studie Určena pro dosud neléčené pacienty nevhodné k Určena pro dosud neléčené pacienty nevhodné k

zařazení do transplantačního programu v indukční zařazení do transplantačního programu v indukční a udržovací fázia udržovací fázi

Hlavní zadavatel prof. LudwigHlavní zadavatel prof. Ludwig University Hospital WienUniversity Hospital Wien Aktivace studie od 1.7.2004Aktivace studie od 1.7.2004 Primární cíl:Primární cíl: čas do progrese onem., odpověď na čas do progrese onem., odpověď na

léčbuléčbu Sekundární cíl:Sekundární cíl: přežívání, toxicita léčby, kvalita přežívání, toxicita léčby, kvalita

života pacientů, délka trvání léčebné odpovědiživota pacientů, délka trvání léčebné odpovědi

Léčebné schéma protokolu studieLéčebné schéma protokolu studie

Nová dg. mnohočetného myelomu

Intron A 3MIU s.c.1x měsíčně Zometa

Thalidomide 200mg p.o.Intron A 3MIU s.c.

1x měsíčně Zometa

Zhodnocení léčebné odpovědirandomizace

Melphalan 0.25mg/kg p.o.Prednison 2mg/kg p.o.1.- 4. den cyklu1x měsíčně Zometa

Thalidomide 200/300/400mg p.o.(užití večer inic. 200mg co 14 dní se zvyšuje o 100mg do max. dávky 400mgDexametason 40mg p.o.1.- 4., 15.-18. den liché cykly1.- 4. den sudé cykly

Vstupní kritéria IVstupní kritéria I

Pac. s mnohočetným myelomem IgG, IgA, IgD, IgE, IgM (kromě M. Waldenoström),

B-J forma se sekrecí kappa nebo lambda lehkých řetězců nebo nesekreční forma onemocnění

Pac. musí splňovat dvě ze tří Ossermanových kritérií

1. Přítomnost M komponenty2. Infiltrace KD plasmatickými buňkami > 10% 3. Osteolytická kostní ložiska

Vstupní kritéria IIVstupní kritéria II

WHO perfomance status 0,1,2 nebo 3 Žádná předcházející léčba MM Stadium II nebo III dle Durieho- Salmona Očekávaná doba přežití alespoň 3 měsíce Horní věková hranice není určena Minimálně 2 týdny po velkém chirurgické výkonu před

vstupem do studie Ženy sterilizovány hysterektomií, nebo bilat. ligací

tubae uterinae nebo alespoň rok po menopause

Vstupní kritéria IIIVstupní kritéria III

Leukocyty > 3.0 x 109/l Trombocyty > 100 x 109/l, event. nižší jestliže

jsou sníženy kvůli myelomové infiltraci Bilirubin < 34 μmol/ml AST, ALT, ALP < než trojnásobek normy

Pacient musí mít podepsán informovaný souhlas

Kritéria pro nezařazení pacientů IKritéria pro nezařazení pacientů I

Extramedulární plasmocytom nebo solitární plasmocytom, MGUS, MM IgM bez osteolytických ložisek, doutnající myelom,

Perfomance status – WHO 4 (kromě paraplegie) Předcházející léčba MM- chemoterapie,

kortikoidy, imunomodulační léky, antiangiogenní nebo jiné výzkumné léky

Kritéria pro nezařazení pacientů IIKritéria pro nezařazení pacientů II Preexistující těžká periferní neuropatie Městnavé srdeční selhání NYHA III, IV Mentální nebo psychiatrická nezpůsobilost,

nespolupráce Akutní infekce vyžadující systémové podávání

ATB Další primární malignita , pokud není v remisi v

posledních 3 letech Špatně léčitelné další onem. (DM, glaukom) Ženy, které mohou otěhotnět

V případě těžké renální insuficience (clearence kreatininu < 30ml/min, krea ≥350μmol/l) léčba Zometou odložena do úpravy renálních funkcí

Vyřazení pacientů během studieVyřazení pacientů během studie

Progrese onem. po minimálně 2 cyklech Vážné alergické reakce na léky používané ve

studii ( anafylaktický šok, angioedém) Další léčba jinou chemoterapií Těhotenství Vážné nežádoucí účinky léčby Nespolupráce, ukončení léčby pacientem Opakovaná a trvalá toxicita gr. III/IV dle WHO ( kromě alopecie a asymtomatické

hematologické toxicity)

Vyšetření během indukční fázeVyšetření během indukční fázevstupvstup 15.den15.den 1.Den1.Den

dalšího cykludalšího cyklu

Konec posledního Konec posledního cyklucyklu

Anamnesa, váha, vitální funkce X

Stadium onemocnění X X

Fyzikální vyšetření X X X X

Těhotenský test u žen X

Perfomance status X X X X

Test kvality života X X X

Nežádoucí účinky léčby X X X

Další medikace X X X X

Hematologické testy X X X X

Biochemická vyšetření (+3ml ) X X X

Vyšetření moče ( +3ml pro další výzkum) X X X

Elfo moče X X X

Elfo séra X X X

Kvantifikace M komponenty X X X

Imunoelektroforesa séra X

Imunoelektroforoesa moče X

Vyšetření kostní dřeně X X

RTG skeletu X X

5ml KD a 20ml PK pro další výzkum X X

Vyšetření během udržovací fáze

vstupvstup Každých 8 týdnůKaždých 8 týdnů Ukončení studieUkončení studie

Stadium onemocnění X

Fyzikální vyšetření X X X

Perfomance status X X X

Test kvality života X X X

Nežádoucí účinky léčby X X X

Další medikace X X X

Hematologické testy X X X

Biochemická vyšetření (+3ml navíc) X X X

Vyšetření moče (+3ml pro další výzkum) X X X

Elfo moče X X X

Elfo séra X X X

Kvantifikace M komponenty X X X

Vyšetření kostní dřeně X

RTG skeletu X

5ml KD a 20 PK pro další výzkum X

Přežívání ( survival) X

Soubor vyšetření

Anamnéza a fyzikální vyšetření Zařazení do KS dle Durieho-Salmona Perfomance status dle WHO Test kvality života EKG RTG skeletu (lebka, C, Th, LS páteř, ramena,

pánev, humery, femury)

Laboratorní vyšetření I

Hematologický panel: hgb, trombocyty, leukocyty, diferenciální rozpočet

20ml PK pro další testy ( při vstupu a ukončení studie)

Biochemie: Ca, kreatinin, AST, ALT, ALP, LDH, GMT, celková bílkovina, albumin, kyselina močová, glu, CRP, B2mikroglobulin

Elfo séra (nephelometricky pro kvantifikaci M komp.)

Imunoelektroforesa séra

Ig v séru kvantitativně

(+3ml séra pro další výzkum- odběr na počátku cyklu)

Laboratorní vyšetření II

Vyšetření moče:

Elektroforesa (kvantifikace lehkých řetězců)

Imunoelektroforesa moče, glu

( 3 ml pro další výzkum- odběr na počátku cyklu)

Kostní dřeň:

množství plasmatických buněk - %

celularita - %

(5ml KD pro další výzkum- na počátku a

při ukončení studie-odběr do heparinu)

Randomizace studie

Randomizace - centrálně v Central European Myeloma Study Group Randomization Center

Registrace a souhlas s léčbou budou odeslány faxem

Vstupní vyšetření a požadované odběry musí být provedeny během 14 dní před zahájením studie,

Udržovací fáze:pokud je dosaženo CR, NCR,VGPR, PR, MR nebo SD

Celková délka studie 24 měsíců, Thalidomid a Zometa v rámci studie zdarma

Terapie - indukční fáze

Melphalan 0.25mg/kg p.o.Prednison 2mg/kg p.o.1.- 4. den cykluZometa 1x měsíčně

Až 9 cyklů

Thalidomide 200/300/400mg p.o.(užití večer inic. 200mg co 14 dní

se zvyšuje o 100mg do max. dávky 400mg)

Dexametason 40mg p.o.1.- 4., 15.-18. den liché cykly1.- 4. den sudé cyklyZometa 1x měsíčně

Až 9 cyklůAž 9 cyklů

Terapie - udržovací fáze

Intron A 3 mil.IU

3x týdně s.c.

Zometa 1x měsíčně

Thalidomide

200mg p.o.

Intron A 3mil.IU

3xtýdně s.c.

Zometa 1x měsíčně

Hodnocení léčebné odpovědi Indukční fáze- cyklus / 28 dní, (max. 9 cyklů) Hodnocení indukční fáze nejdříve po 2 cyklech, pak

na konci každého dalšího cyklu Kritéria odpovědi musí být ověřena ve 2 následných

vizitách s odstupem min. 4 týdnů (minimálně 2 cykly, max.9 cyklů)

CR, NCR, VGPR po posledních 2 cyklech, pak podat ještě 3 další cykly

PR, MR- celkem 9 cyklů SD min. 4 max. 9 cyklů PD po posledních 2 cyklech, přerušení léčby Udržovací fáze - pokud je dosaženo: CR, NCR,

VGPR, PR, MR nebo SD Udržovací fáze přerušena při relapsu a progresi

Definice léčebné odpovědi používaná ve studii

CR - kompletní remise

NCR - remise blízká kompletní remisi

VGPR - velmi dobrá parciální remise

PR - parciální remise

MR - minimální odpověď

SD - stabilní onemocnění

PD - progrese onemocnění nebo relaps

Kompletní remise- CR

vymizení M komponenty v séru vymizení M komponenty v moči při sběru za 24

hod. normalizace kostní dřeně normokalcémie

Remise blízká kompletní remisi- NCR

pokles M komp v séru na 10% a méně původní hodnoty

pokles M komp. v moči na 10% a méně původní hodnoty ( při sběru za 24 hod.)

celkové množství paraproteinu v moči je pod 200mg/24hod

počet plasmocytů v kostní dřeně musí klesnout na 10% a méně původní hodnoty (definováno při histologickém vyšetření KD- u nesekrečního typu myelomu)

normokalcémie

Velmi dobrá parciální remise - VGPR

hodnota M komp. v séru je nižší než 25% původní hodnoty ale vyšší než 10% původní hodnoty

hodnota M komp. v moči ( při B-J typu myelomu) je nižší než 25% původní hodnoty ale vyšší než 10% původní hodnoty, celková hodnota M komp. v moči je pod 200mg/24 hod.

infiltrace KD plasmocyty je nižší než 25% původní hodnoty ale vyšší než 10% původní hodnoty

normokalcémie není progrese lytických kostních lézí

Parciální remise - PR

hodnota M komp. v séru je nižší než 50% původní hodnoty, ale vyšší nebo rovna 25% původní hodnoty ( na 4 týdny nebo déle)

hodnota M komp v moči > 25%, ale < 50% původní hodnoty ( při B-J formě myelomu)

počet plasmocytů v kostní dřeni > 25%,

ale < 50% původních hodnot hodnota hgb > 100 g/l ( bez substituce ery masami) normokalcémie velikost ani počet lytických lézí se nesmí zvyšovat

Minimální odpověď na léčbu ( MR)

hodnota M komp. v séru > 50%, ale < 75% původní hodnoty ( na 4 týdny a déle )

hodnota M komp. v moči > 50%, ale < 75% původní hodnoty

pokles počtu plasmocytů v kostní dřeni > 50%, ale < 75% původní hodnoty

hodnota hgb > 100 g/l ( bez substituce) normokalcémie velikost ani počet lytických lézí se nesmí zvyšovat

Stabilní choroba (SD)

hodnota M komp. v séru osciluje mezi –25% a

+ 25% původní hodnoty množství lehkých řetězců v moči osciluje mezi

–25% a + 25% původní hodnoty velikost ani počet lytických lézí se nesmí

zvyšovat

Progrese onemocnění nebo relaps je definována při splnění alespoň 1 kritéria při 2

kontrolách v průběhu posledních 4 týdnů (při indukční terapii)

vzestup hodnoty M komp. v séru nad 25% původní hodnoty (M komp kvantitativně se musí zvýšit alespoň o 5 g/l)

vzestup hodnoty M komp. v moči nad 25% původní hodnoty( M komp kvantitativně se musí zvýšit alespoň o 200mg/24 hod)

nárůst lytických ložisek o 50% oproti původní velikosti, nález nových lytických lézí

u nesekrečního myelomu: hyperkalcémie, vzestup B2M o více než 50%, nárůst lytických ložisek o 50%, nárůst plasmocytů v kostní dřeni o více než 50% původní hodnoty

Zometa- dávkování a nežádoucí účinky kyselina zolendronová, bifosfonát 4mg + FR 100ml – aplikace v 15 min. trvající infúsi podávání 1x za 28 dní během indukční a udržovací

terapie (celkem 24 měsíců) v případě těžké renální insuficience (clearence

kreatininu < 30ml/min, krea ≥350μmol/l) - léčba Zometou odložena do úpravy renálních funkcí

před každou aplikací vyšetření kreatininu v séru podat pokud krea < 124 μmol/ml (při vzestupu o

44μmol/ml další podání odložit dokud kreat. nepoklesne na hodnoty max. vyšší o 10% původní hodnoty)

kreat > 124μmol/ml pak při vzestupu o 88μmol/ml opět dávkování odložit

Melphalan- dávkování podávání 0.25mg/kg p.o. 1.- 4. den terapie kontrola KO také mezi 19.-22. dnem každého cyklu u pac. starších 65 let redukce dávky v 1. cyklu na

75% vypočtené dávky Hematologická toxicita: redukce dávky: (na 75% při WHO 2.st.,na 50% při

WHO 3.st a při toxicitě dle WHO 4.st. přerušení terapie)

interval mezi cykly může být prodloužen až na 6 týdnů

Renální toxicita: clearance kreat. < 60ml/min redukce dávky o 40% clearence kreat. < 25ml/min redukce dávky o 70%

Thalidomid- dávkování a nežádoucí účinky

antiangiogenní, imunomodulační efekt efekt léčby většinou po 3 měsících terapie iniciální fáze: 200mg p.o. večer, zvyšovat co 14

dní do max. dávky 400mg (není-li toxicita) udržovací fáze: 200mg p.o. denně, minimální dávka při nežádoucích účincích 50mg NÚ: tlumivý efekt-ospalost, vyčerpanost (podávání

večer)

periferní neuropatie (brnění, necitlivost),

rash (makulopapulosní exantém),

zácpa, závratě, leukopenie

První výsledky studiePrvní výsledky studie

Léčebná odpověď

Thalidomid+

dexametason

Melphalan+ prednison

CRCR 18% 4%

NCRNCR 12% 11%

VGPRVGPR 15% 11%

PRPR 28% 18%

MRMR 21% 18%

Dosud 116 pacientů, věk 72 let ( medián)Dosud 116 pacientů, věk 72 let ( medián)

KS I 5%, KS II 47%, KS III 59% KS I 5%, KS II 47%, KS III 59%